CN108079309B - 一种促进透皮吸收组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种促进透皮吸收组合物以及应用，还提供了一种Gp4g（四磷酸二鸟苷）的应用，另外还提供了含有透皮给药组合物的药物，以及一种含有透皮给药组合物的皮肤外用制剂。本发明通过外源加入Gp4g对透皮增强肽(TD1)介导的透皮药物输运能力有显著的促进效果。

Description

一种促进透皮吸收组合物及其应用
技术领域
本发明属于药物输运领域，具体地说，是关于一种促进透皮吸收组合物及其应用。
背景技术
中国科学技术大学利用噬菌体展示技术筛选的一个由11个氨基酸组成的能高效增强蛋白质类药物经皮吸收的短肽TD-1，能够协助达到治疗水平的胰岛素透过糖尿病大鼠皮肤，进入血液循环，实现良好的降糖效果，同时，也能协助人生长激素(Human GrowthHormone)透皮吸收。这些工作同时在2006年4月期的《自然---生物技术》杂志上发表，得到了国际同行的瞩目。能高效增强蛋白质类药物透皮吸收显然成为透皮增强肽TD-1的优势，如何能够提高TD-1携带蛋白质药物透皮效率也随之成为了一个重要且具有包括临床治疗价值在内的重要的研究课题。
在透皮增强肽介导的皮肤外用药物经皮输运过程中，将一种治疗某疾病的有效剂量的药物活性制剂或药物与透皮给药增强剂联合，外加三磷酸腺苷(ATP)，此处的三磷酸腺苷(ATP)指的是提供能量的活性成分ATP与TD-1介导的蛋白质药物透皮能力联系在一起，并通过指出ATPase及其β亚基(βsubunit)在ATP促进的TD-1介导的蛋白质药物透皮过程中的作用，找到了增进TD-1介导的蛋白质药物透皮效率的方法(温龙平, 张力, 汪昌丽,等. 一种增强透皮给药组合物及其应用: CN, CN 102225206 B[P]. 2013.)。
但是ATP不稳定，它的最后一个高能磷酸键容易断裂，同时释放出大量能量反应式为ATP水解生成ADP+Pi（游离磷酸团）+能量。人体内主要的储能物质是糖类而不是ATP，就是因为其不稳定。1968年Glynn报导，外源性ATP几乎不能透过细胞膜(李松竹, 金今玉, 张永鹤等. 关于ATP-氯化镁稳定性的探讨[J]. 延边大学医学学报, 1984(1))。
Gp4g (P1，P4-Di(guanosine 5′)tetraphosphate)，化学名为四磷酸二鸟苷，是一种嗜极性浮游生物Artemia中提取的能量物质。Gp4g本身作为ATP生成前体物，一旦进入细胞内，能够通过胞内核苷酸代谢通路迅速转变为ATP，提高细胞的ATP水平，瞬间补充能量，恢复细胞活力，激活皮肤细胞的各种生理活动和新陈代谢；GP4G也可通过提高细胞内线粒体热休克蛋白的表达及活性，帮助保护线粒体抵御紫外和红外辐射压力 (in vitro) ，增强细胞DNA保护和修复的功能；GP4G能渗透至真皮层，具有活化肌肤，帮助修复受损细胞，加强细胞的再生功能，让细胞之间的养分疏通效率更高；促进胶原蛋白成分合成，提升细胞整体活力，延缓皱纹产生，改善和淡化皱纹，帮助肌肤恢复紧致与弹性。在化妆品行业具有广阔的市场前景。
发明内容
本发明提供一种促进透皮吸收组合物及其应用，另外还提供了含有透皮给药组合物的药物。本发明通过外源加入Gp4g对透皮增强肽(TD1)介导的透皮药物输运能力有显著的促进效果。
本发明的第一个方面，一种增强透皮给药的组合物，包括至少一种透皮给药增强剂，以及ATP生成前体物四磷酸二鸟苷（Gp4g）。
其中，所述透皮给药增强剂为透皮增强肽(TD-1)。优选的，所述透皮增强肽为TD-1。本发明所指的透皮药物包括但不限于广义上的“药物”---用于化妆品及皮肤外用制剂中的各种蛋白类生长因子等。优选的透皮给药药物为广义上的“药物”---即人表皮生长因子(EGF)。
本发明的第二个方面，一种增强药物透皮给药的方法，在透皮增强肽介导的透皮药物输运过程中，将一种治疗某疾病的有效剂量的药物活性制剂或药物与透皮给药增强剂联合，外加任选的ATP前体物。
本发明的第三个方面，一种ATP生成前体物在制备皮肤外用制剂中的应用，用于提高透皮增强肽介导的透皮给药运输途径的输运效率和水平。
其中，所述透皮增强肽为TD-1，氨基酸序列Ala-Cys-Ser-Ser-Ser-Pro-Ser-Lys-His-Cys-Gly。
本发明的第四个方面，包括一种有效剂量的药物活性制剂或药物，还包括透皮给药增强剂，以及ATP生成前体Gp4g。
其中，所述药物或效应蛋白不仅限于化学合成类多肽，也包括各种蛋白表达系统(原核、真核、哺乳动物、昆虫等表达系统)表达出的基因工程等技术指导下的重组蛋白，及一些特殊来源的蛋白质类药物，即任何本领域的技术人员所熟知的这些多肽或蛋白质的生产技术，包括但不限于通过重组技术等标准的分子生物学技术来表达多肽和蛋白质、从自然原料中分离多肽或蛋白质、或者化学合成这些多肽和蛋白质等，都包括在本发明的保护范围之内。优选的，人表皮生长因子（EGF）。所述透皮给药增强剂为透皮增强肽TD-1。
含有增强透皮吸收组合物的药物，还包括，透皮增强肽与药物蛋白经过分子生物学方法实现融合表达，即透皮增强肽与药物蛋白以融合蛋白的形式组合ATP生成前体发挥药效。
一种含有促进透皮吸收组合物的药物，所述药物为皮肤外用制剂，包括质量百分比计的以下组分：
TD-1-EGF(透皮EGF, 规格20ug/mL) :1%；
Gp4g：0.1%-1%；
透明质酸钠：0.05%；
芦荟提取物：0.2-1%；
积雪草提取物：0.05%；
迷迭香叶提取物：0.05%；
光果甘草提取物:0.05%；
VC多糖：0.5%；
丁二醇：4%；
羟乙基脲：0.5%；
甘油聚醚-26：1-4%；
防腐剂：0.5%；
香精：0.02%；
以上成分溶解于纯化水中。
本发明提供了一种鸟苷四磷酸(Gp4g)作为生物体能量供应物的独特生物学作用，即提高透皮增强肽介导的透皮给药运输途径的输运效率和水平。
相比于静脉注射给药与口服给药的高效率，透皮给药优点良多，但是效率较低始终是透皮给药方式的瓶颈。本发明利用鸟苷四磷酸(Gp4g)，可以安全而无毒副作用地提高蛋白质类药物的透皮运输效率，为诸多蛋白质药物的临床应用提供了良好的前景，Gp4g相比于腺苷三磷酸(ATP)，在保持相同增强透皮增强肽介导的透皮给药运输途径的输运效率的前提下，化学性质稳定，使用成本更低。
本发明通过提高透皮增强肽介导的透皮药物输运过程中的Gp4g供应量，对透皮增强肽介导的透皮药物输运能力有显著的促进效果。通过与本发明的透皮给药增强剂和ATP生成前体(Gp4g)的联合用药，一个很大范围内的药物透皮给药都可以得到增强和/或变得更便利。下面例举了一些实施例。本发明提供了属于能够通过透皮给药方式达到治疗作用的药物。
本发明最后一方面，还提供了一种含有透皮给药组合物的皮肤外用制剂，其特征在于，包括透皮给药增强肽TD-1，以及三磷酸腺苷（ATP）生成前体物四磷酸二鸟苷（Gp4g）以及重组人表皮细胞因子。其中，TD-1与EGF以融合蛋白的形式（TD1-EGF，透皮EGF）添加。其能够促进肌肤细胞新陈代谢，淡化肌肤暗沉，色素沉积，提亮肤色；增加肌肤含水度，渗入皮肤深层，改善肤质。
附图说明
图1、Gp4g与TD-1组合，ATP与 TD-1组合对EGF在大鼠腹部皮肤组织中透皮效率的影响。
图2、Gp4g与三磷酸腺苷(ATP)分别对TD-1-EGF融合蛋白在大鼠腹部皮肤组织中透皮效率的影响。
具体实施方式
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或厂商提供的条件进行。
实施例1 Gp4g与TD-1组合，ATP与 TD-1组合对EGF在大鼠腹部皮肤组织中透皮效率的影响。
TD-1为ACSSSPSKHCG的短肽；EGF为重组人表皮细胞生长因子(本申请中ATP帮助TD-1介导融合透皮蛋白质药物透皮以人表皮生长因子TD-1-huEGF为例，后文中huEGF用EGF表示)
Gp4g（四磷酸二鸟苷）购自天津强微特生物科技有限公司 (产品编号E0012)，INCI名称：ARTEMIA EXTRACT。三磷酸腺苷(ATP)购自加拿大Bio Basic Inc.公司(货号AB0020)。重组人表皮细胞生长因子（EGF）购自深圳市华生元基因工程发展有限公司。
SD大鼠(上海斯莱克实验动物有限责任公司，大鼠均为此来源)经腹部脱毛后，取完整无破损腹部皮肤组织，置于生理盐水(0.9％Nacl水溶液)中待用。
透皮药物试验组设置：EGF组，EGF+TD1组，EGF+TD1+ Gp4g组，EGF+TD1+ ATP组。
透皮药物的配制：
EGF组：移液枪(Gilson，France)吸取50μL(对应蛋白质量为50μg)蛋白EGF(储液浓度1mg/mL，纯度大于95%)，用生理盐水稀释到500μL，即透皮槽上槽透皮药物给药浓度为100μg/ml，置于透皮槽上槽100作为EGF组透皮药物。
EGF+TD1组：将纯度达到95％以上的EGF按100μg/ml的浓度，用生理盐水稀释到500μl，再向其中加入TD-1多肽10μg。
EGF+TD1+Gp4g组：将纯度达到95％以上的EGF按100μg/ml的浓度，用生理盐水稀释到500μl，再向其中加入20mM的Gp4g，待ATP充分溶解后，置于Franz透皮槽上槽100作为TD-1-EGF+ATP组透皮药物。
EGF+TD1+Gp4g组: 将纯度达到95％以上的EGF按100μg/ml的浓度，用生理盐水稀释到500μl，再向其中加入20mM的ATP，待ATP充分溶解后，置于Franz透皮槽上槽100作为TD-1-EGF+ATP组透皮药物。
透皮给药：将透皮槽下槽200内注满生理盐水5ml并放入一个磁力搅拌子，透皮
上槽与下槽之间蒙上之前准备好的完好无损的大鼠腹部皮肤组织，上槽内分别加入各试验组药物组合。将透皮槽置于Franz透皮扩散仪中，恒温37℃、磁力搅拌转速300rpm，分别在启动透皮扩散仪的16h从透皮槽下槽200开口处取200μl收集液。
检测：将从透皮槽中取出的收集液作为待检样品，使用人表皮细胞生长因子ELISA试剂盒(武汉博士德公司，商品编号：EK0325)进行定量检测。计算透皮槽下槽收集液中的huEGF含量，绘制EGF含量标准曲线，由试剂盒自身配备的EGF标准品完成。根据试剂盒说明书完成测试后，各孔OD值在酶标仪下使用450nm波长下测定吸光度值。之后可根据由试剂盒标准品绘制出的标准曲线推算出所测各时间点样品的EGF的浓度，进而推算出透皮槽下槽中的透皮药物的整体相对透过量。
结果显示，对比EGF处理组，EGF+TD1组中，透皮短肽TD1可大幅增加EGF透皮扩散效率；同时Gp4g或 ATP的添加可进一步增强TD1介导的EGF的透皮扩散度。如图1所示。
实施例2 TD-1-EGF和TD-1-EGF+ATP透皮药物的比较
TD-1-EGF来源于福建龙生生物科技有限公司，货号LS-102。系福建龙生生物科技有限公司自行构建重组质粒，并使用大肠杆菌原核表达系统表达并纯化目的蛋白。
TD-1-EGF为已被证明的可透皮的融合蛋白质类药物（Ruan R Q, Wang S S, WangC L, et al. Transdermal delivery of human epidermal growth factor facilitatedby a peptide chaperon.[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 62(62C):405-409.），本实施例在TD-1介导的透皮融合蛋白质药物TD-1-EGF透皮给药过程中，外源给皮肤细胞补充ATP合成前体物，Gp4g（四磷酸二鸟苷），以研究Gp4g对于透皮融合蛋白质药物TD-1-EGF的透皮效率的影响。
SD大鼠(上海斯莱克实验动物有限责任公司，大鼠均为此来源)经腹部脱毛后，取完整无破损腹部皮肤组织，置于生理盐水(0.9％Nacl水溶液)中待用。
透皮药物试验组设置：EGF组，TD1-EGF组，TD1-EGF+ Gp4g组，TD1-EGF+ ATP组。
透皮药物的配制：
EGF组：按上述配置方法配制。
TD1-EGF组：吸取50μL(对应融合蛋白质量为50μg)融合蛋白TD-1-EGF(储液浓度1mg/mL，纯度大于95%)，用生理盐水稀释到500μL，即透皮槽上槽透皮药物给药浓度为100μg/ml，置于透皮槽上槽作为TD-1-EGF组透皮药物。
TD1-EGF+ Gp4g组：将纯度达到95％以上的融合蛋白TD-1-EGF按100μg/ml的浓度，用生理盐水稀释到500μl，再向其中加入20mM的Gp4g，待Gp4g充分溶解后，置于Franz透皮槽上槽作为TD-1-EGF+Gp4g组透皮药物。
TD1-EGF+ ATP组：将纯度达到95％以上的融合蛋白TD-1-EGF按100μg/ml的浓度，用生理盐水稀释到500μl，再向其中加入20mM的ATP，待ATP充分溶解后，置于Franz透皮槽上槽作为TD-1-EGF+ATP组透皮药物。
透皮给药：将透皮槽下槽内注满生理盐水5ml并放入一个磁力搅拌子，透皮
上槽与下槽之间蒙上之前准备好的完好无损的大鼠腹部皮肤组织，上槽内分别加入各实验组。将透皮槽置于Franz透皮扩散仪中，恒温37℃、磁力搅拌转速300rpm，分别在启动透皮扩散仪的16h从透皮槽下槽开口处取200μl收集液。
检测：将各个时间点从透皮槽下槽中取出的收集液作为待检样品，使用人表皮细
胞生长因子ELISA试剂盒(武汉博士德公司，商品编号：EK0325)进行定量检测。计算透皮
槽下槽收集液中的EGF含量，绘制EGF含量标准曲线，由试剂盒自身配备的EGF标准品完成。根据试剂盒说明书完成测试后，各孔OD值在酶标仪下使用450nm波长下测定吸光度值。之后可根据由试剂盒标准品绘制出的标准曲线推算出所测各时间点样品的EGF的浓度，进而推算出透皮槽下槽中的透皮药物的整体相对透过量。
结果显示，融合蛋白TD1-EGF透皮扩散度为EGF 的10倍以上；同时Gp4g或 ATP的添加可进一步显著增强TD1-EGF的透皮扩散度。如图2所示。
本发明的方法是通过在蛋白质药物经TD-1透皮输运的系统中，引入四磷酸二鸟苷(Gp4g)，以达到显著提高蛋白质药物在TD-1介导下经皮肤运输的能力，Gp4g与ATP具有基本等同的增强TD1介导的EGF经皮渗透能力。
Gp4g与透皮短肽的组合相比于ATP与透皮短肽的组合更有优势。
Gp4g具有明显价格优势。三磷酸腺苷（USP30, 99%，医药级原料）原料市场价格在1100元/公斤（数据来源于马可波罗http://china.makepolo.com/），GP4G(优级纯GR, 99%,Ashland ISP)原料市场价格在600元/公斤（数据来源于马可波罗http://china.makepolo.com/）。
Gp4g功能多样性。Gp4g是一种海洋浮游生物中提取的能量物质，具有五大功效：1）细胞能量因子——进入人体后，迅速转变为ATP，瞬间补充能量，恢复活力；2）细胞活化因子——激活皮肤细胞的各种生理活动和新陈代谢，促进细胞再生；3）细胞保护和修复因子——具有DNA保护和修复的功能;4）提高HSP70活性；5）抵抗UV对皮肤细胞的损伤，延缓衰老(佚名. 交流产生价值——护肤类活性原料的产品及技术研讨会[J]. 日用化学品科学,2004(11):6-6.)，在这些功能方面明显优于ATP。
实际上，Gp4g已被广泛用于医疗美容产品中，受到了市场的广泛认可。比如ashland品牌的C-S-15022-AN 焕活恒润美肤水，C-S-15023-AN多重倍护乳液（多重倍护防晒乳），C-S-15024-AN 8D精华素，C-S-15025-AN 净透润肤霜，C-S-15026-AN密集呵宠眼部凝胶等系列产品；自然堂旗下娇颜再生多效修护眼胶，珀莱雅/男士深海酷润保湿乳，羽泉携手“静佳”品牌推出了男士护肤系列等。
根据本发明公开的上述实施例，本发明的至少两种透皮给药增强剂以及鸟苷四磷酸(Gp4g)的组合可以与常规经皮方式给药的药物联合使用，以提高药物的透皮效果，这里的药物活性制剂可以是适合局部或透皮释放的一些能够导致理想的局部或系统的效果符合物和传统药物。
实施例3 一种含有透皮给药组合物的皮肤外用制剂，其包括以质量百分比计的以下组分：
TD-1-EGF（透皮EGF, 规格20ug/mL）: 1%
Gp4g：1%
透明质酸钠：0.05%
芦荟提取物：0.5%
积雪草提取物：0.05%
迷迭香叶提取物：0.05%
光果甘草提取物:0.05%
VC多糖：0.5%
丁二醇：4%
羟乙基脲：0.5%
甘油聚醚-26：2%
防腐剂(A631)：0.5%；
香精：0.02%；
以上成分溶解于纯化水中。
应用实施例：
将本发明实施例3中的产品给25-60岁皮肤存在各种问题的试用者试用，试用者100人，使用14-30天之后，皮肤状况均有明显的改善，由于不能穷举，下面仅列举了几个应用实施例以说明效果。
应用实施例1
王某，38岁，女性，私企职员，经常使用护肤化妆品，然而脸部仍然会出现暗沉，黄褐斑，皮肤色素分布不均，同时，脸部出现明显缺水纹。一天2次，使用14天后，脸部暗沉明显淡化，皮肤色素分布不均明显改善，20天后，黄褐斑明显淡化，皮肤含水度增加，缺水纹、眼角纹消失。
应用实施例2
温某，60岁，男性，私企职员，脸部皮肤存在老年斑，色素沉积及暗沉，一天2次，使用14天后，脸部暗沉明显淡化，30天，老年斑，沉积色素明显淡化，肤色明显改善。
应用实施例3
林某，40岁，女性，私企职员，脸部皮肤存在黄褐斑，妊娠斑，色素分布不均及暗沉，干系细纹较多。一天2次，使用14天后，面部肤色明显提亮，脸部暗沉明显淡化，30天，皮肤含水度增加，干性细纹消失。
上述应用实施例是将本发明的外用剂直接外喷或涂抹在皮肤上使用的效果；除此
以外，还可以将该外用剂添加到其他制剂配方中，制成如冻干粉，精华等产品使用。
SEQUENCE LISTING
<110> 福建龙生生物科技有限公司
<120> 一种促进透皮吸收组合物及其应用
<130> 1
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 11
<212> PRT
<213> TD-1
<400> 1
Ala Cys Ser Ser Ser Pro Ser Lys His Cys Gly
1 5 10

Claims (1)

1.一种含有促进透皮吸收组合物的药物，其特征在于：所述药物为皮肤外用制剂，包括质量百分比计的以下组分：
TD1-EGF融合蛋白：1%；
Gp4g：0.1%-1%；
透明质酸钠：0.05%；
芦荟提取物：0.2-1%；
积雪草提取物：0.05%；
迷迭香叶提取物：0.05%；
光果甘草提取物:0.05%；
VC多糖：0.5%；
丁二醇：4%；
羟乙基脲：0.5%；
甘油聚醚-26：1-4%；
防腐剂：0.5%；
香精：0.02%；
以上成分溶解于纯化水中；
其中，所述Gp4g为三磷酸腺苷生成前体物四磷酸二鸟苷；所述TD1为透皮给药增强肽，其氨基酸组成为Ala- Cys-Ser-Ser-Ser-Pro-Ser-Lys-His-Cys-Gly。
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