CN108070074A - 一种含叶酸靶向高分子药物载体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含有叶酸靶向基团的、由聚氧乙烯‑氧丙烯‑氧乙烯作为亲水链段、聚丙交酯作为疏水链段的两亲性嵌段具有新型化学结构的聚合物叶酸‑聚氧乙烯‑聚氧丙烯‑聚氧乙烯‑聚乳酸（FA‑Pluronic‑PLA），以及该化合物的制备方法。

Description

一种含叶酸靶向高分子药物载体及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种含叶酸靶向高分子药物载体及其制备方法。
背景技术
两亲性高分子，尤其是生物相容的两亲性高分子（也就是含有亲水性和疏水性两种链段的高分子）被广泛研究，因为它们可以在水中通过疏水链段间的疏水作用等自聚集形成具有各种不同形态的纳米粒子，这种性质使得两亲性高分子在药物释放体系有很大的应用前景，如可控释放体系、靶向释放体系等。我们知道，目前大部分药物（如抗癌药物）是疏水性的，也就是不溶于水，很容易被人体内的一系列排斥反应排出体外，如药物抵制作用、酶降解作用等等，这大大限制了癌症等疾病治疗的有效性。而两亲性高分子形成的纳米粒子可以作为药物载体，把药物包埋在疏水核内，表面由纳米粒子的亲水层保护，这样药物便可被输送到病变部位（如肿瘤等），从而起到有效治疗癌症的作用。
对高分子纳米粒子的表面进行靶向性基团的修饰，可以提高药物输送的选择性和疾病治疗的有效性。因为靶向型纳米粒子将包埋的药物定向输送到肿瘤等病变部位，这样既可以减少药物对正常细胞的损害，又可因提高药物利用率而减少药物的用量，从而减轻药物对人体产生的副作用。因此，靶向型高分子纳米粒子在药物释放体系有很大的应用前景。
叶酸是细胞 (尤其是增生细胞) 所必需的维生素，参与多种代谢途径的一碳转移反应。叶酸的细胞转运通过两种跨膜蛋白，即低亲和力的还原性叶酸载体和高亲和力的叶酸受体(folate receptor，FR)来完成。目前已证实FR在多种肿瘤细胞表面过度表达，而在多数正常组织中的表达仅限于一些难于进入血液循环的上皮细胞顶膜。正因为FR表达的特性，FR天然配体—叶酸(folic acid，FA)成为将药物靶向到肿瘤细胞的重要分子，叶酸具有与叶酸受体的高亲和力(Kd= l×10-10 mol•L-1)、低免疫原性、易于修饰、体积小(Mw =441.4)、高度化学稳定性和生物学稳定性，高的肿瘤渗透性、易与药物结合，与有机和水性溶剂的相容性以及低成本等优点，使叶酸介导肿瘤靶向的研究得到迅速发展。
近年来，国内外对叶酸靶向的高分子药物释放体系已有较广泛地研究。美国密西根大学的J. R. Baker Jr.课题组在聚酰胺-胺(PAMAM)树枝状高分子表面修饰了靶向基团叶酸，结果显示叶酸修饰后的药物载体与表面过度表达叶酸受体的KB细胞有特异性相互作用，从而可以有效地提高抗癌药物的治疗效果(Choi，Y. Chemistry& Biology 2005，12，35)，但是，树枝状大分子的临床应用在极大程度上依赖于可控制备、功能化等相关研究的发展，目前高度规整性的单分散性肽类树枝状大分子的可控制备还存在难度大、成本高等问题。
而嵌段共聚物可通过活性聚合、开环聚合等聚合方法实现有效的可控合成。Park 等合成的包埋紫杉醇的叶酸-聚己内酯-聚乙二醇(FA-PCL-PEO)嵌段共聚物比PCL-PEO嵌段共聚物对癌细胞有更高的细胞毒性(Park，E. K. Journal ofControlledRelease 2005，109，158)。目前为止，只有少数文献报导叶酸-聚乙二醇-聚乳酸(FA-PEO-PLA)嵌段共聚物的合成(Lee，E. S. Journal OfControlledRelease2003，91，103-113)。至于FA-Pluronic-PLA嵌段共聚物，目前尚未见有文献报导。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有叶酸靶向基团的、由聚氧乙烯-氧丙烯-氧乙烯(PEO-PPO-PEO，Pluronic®)作为亲水链段、聚丙交酯[poly(lactic acid)，PLA]作为疏水链段的两亲性嵌段共聚物叶酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乳酸（FA-Pluronic-PLA），以及该化合物的制备方法。
本发明的含叶酸靶向高分子药物载体-叶酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乳酸（FA-Pluronic-PLA），其化学结构式如下：
k、m、n分别代表乳酸、氧乙烯、氧丙烯重复单元的数目。
本发明的含叶酸靶向高分子药物载体--叶酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乳酸（FA-Pluronic-PLA）制备方法是：
1、FA-Pluronic-OH的合成：将 0.38-0.49g叶酸(folic acid，FA)与 0.18g 1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)加入到35ml无水二甲亚砜 (DMSO)中，在室温下搅拌10-15小时，再将10g，0.79mmol的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯（Pluronic）与0.097g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)加入其中，在室温下继续搅拌24-48小时，将反应物离心，取上清用无水二甲亚砜透析2-4小时，透析袋的截留分子量为3500，之后再用二次蒸馏水透析12-24小时，然后将透析袋内反应液旋干后用5ml二氯甲烷溶解，将之滴入无水乙醚，过滤，真空干燥，制得一端修饰FA的 FA-Pluronic-OH。
2、FA-Pluronic-PLA的合成：用FA-Pluronic-OH做大分子引发剂和辛酸亚锡为催化剂，在无水、无氧的条件下，引发环状单体丙交酯(lactide，LA)进行开环聚合反应，最终得到所需的共聚物。具体合成方法为：反应瓶抽真空-通氩气除氧除湿后，在氩气条件下加入 FA-Pluronic-OH和丙交酯和辛酸亚锡，丙交酯的量为FA-Pluronic-OH重量的50–90%，辛酸亚锡的量为丙交酯重量的0.1-0.15%，然后将反应物加热至140-160℃，搅拌下，反应持续6-8小时；然后，将反应物沉入甲醇中，有白色物质沉出，过滤；再用二氯甲烷溶解聚合物，并沉入甲醇中，过滤，干燥，最终得到FA-Pluronic-PLA共聚物。
本发明选择Pluronic嵌段共聚物，有如下优点：
1、Pluronic是一种已经商业化的产品，而且有一系列不同分子量、PEO与PPO嵌段比的Pluronic产品，与PEO相比，Pluronic有更多的选择性；
2、Pluronic具有很好的生物相容性，部分PEO含量高的Pluronic产品已经被美国食品与药物管理局(FDA)批准使用；
3、实验证明，表面由Pluronic形成的纳米粒子，将比表面是PEO的纳米粒子，更容易穿过细胞膜，因为Pluronic具有与细胞膜类似的两亲性，而且Pluronic在基因治疗、癌症治疗等方面也发现有很好的应用前景。
本发明选择PLA作为疏水链段，因为它是生物相容性和生物降解性的聚酯，也已被美国FDA批准使用。它在人体内可以降解成为小分子，从而易于被排出体外，所以它被广泛应用于生物医药领域。
本发明涉及的FA-Pluronic-PLA两亲性嵌段共聚物是一个具有新型化学结构的聚合物。
具体实施方式
一种含叶酸靶向高分子药物载体--叶酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乳酸（FA-Pluronic-PLA）制备方法如下，我们选用的是 Pluronic F127产品来合成FA-F127-PLA， F127的分子式为 PEO100-PPO65-PEO100：
1、FA-F127-OH的合成：先将0.42 g，0.95mmol FA与0.18 g1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)加入到35ml无水二甲亚砜 (DMSO)中，在室温下搅拌12小时，再将10g，0.79mmolPluronic F127与0.097g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)加入其中，继续在室温下搅拌24小时。之后将反应物离心5分钟。取上清用 DMSO透析3小时，透析袋的截留分子量为3500，之后再用二次蒸馏水透析24小时。再将透析袋内反应液旋干后用5ml二氯甲烷溶解，将之滴入无水乙醚，过滤，真空干燥，制得5g一端修饰 FA的FA-F127-OH。
2、FA-F127-PLA的合成：反应瓶通过抽真空-通氩气除氧除湿后，在氩气条件下加入5g FA-Pluronic-OH、丙交酯2.5g和辛酸亚锡2.5 mg，将反应物加热至150℃，搅拌下，反应持续6小时；将反应物沉入甲醇中，有白色物质沉出，过滤；然后再用二氯甲烷溶解聚合物，并沉入甲醇中，过滤，干燥，最终得到 FA-F127-PLA共聚物（载体）3.8g，产率为50.7%。

Claims (3)

1.一种含叶酸靶向高分子药物载体，其特征在于：其分子结构式如下
k、m、n分别代表乳酸、氧乙烯、氧丙烯重复单元的数目，其中K=194、m=100、n=65。
2.如权利要求1所述的含叶酸靶向高分子药物载体，其制备方法包括以下步骤：
（1）FA-Pluronic-OH的合成：将0.42g叶酸与0.18g 1，3-二环己基碳二亚胺加入到35ml无水二甲亚砜中，在室温下搅拌12小时，再将10g，0.79mmol的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯与0.097g 4-二甲氨基吡啶加入其中，在室温下继续搅拌24小时，将反应物离心，取上清用无水二甲亚砜透析3小时，透析袋的截留分子量为3500，之后再用二次蒸馏水透析24小时，然后将透析袋内反应液旋干后用5ml二氯甲烷溶解，将之滴入无水乙醚，过滤，真空干燥，制得一端修饰FA的FA-Pluronic-OH；
（2）反应瓶抽真空-通氩气除氧除湿后，在氩气条件下加入FA-Pluronic-OH 5g，丙交酯2.5g和辛酸亚锡2.5mg，然后将反应物加热至150℃，搅拌下，反应持续6小时，将反应物沉入甲醇中，有白色物质沉出，过滤，再用二氯甲烷溶解聚合物，并沉入甲醇中，过滤，干燥，最终得FA-Pluronic-PLA共聚物。
3.如权利要求1所述的含叶酸靶向高分子药物载体在治疗癌症药物的载体中的应用。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN102276813A (zh) * 2011-08-19 2011-12-14 江西科技师范学院 含叶酸靶向高分子药物载体及其制备方法
CN104774323A (zh) * 2015-04-08 2015-07-15 江西科技师范大学 一种含Pluronic P85聚合物及其制备方法与应用
CN104774325A (zh) * 2015-04-08 2015-07-15 江西科技师范大学 一种聚合物fa-p85-pla及其制备方法与应用

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