CN108069919A - 咔哒唑胺关键中间体的制备方法 - Google Patents

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张子学
刘育
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Abstract

本发明公开了一种咔哒唑胺关键中间体的制备方法，包括如下步骤：式(2)化合物在含金属元素的化合物或还原剂中的一种或其组合的存在下，在溶剂中还原，得含式(3)化合物的反应液，然后从反应产物中收集所述的式(3)化合物4‑苄氧基‑3‑氟苯胺；本发明用六水三氯化铁和水合肼的组合物取代了昂贵的铂炭，还原反应由48h缩短至约5h，本发明无需昂贵还原剂，反应时间缩短，原料转化率提高。整条路线反应温和，操作简便，成本低，具备工业化生产的潜力。反应通式如下。

Description

咔哒唑胺关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种咔哒唑胺关键中间体的制备方法，具体涉及4-苄氧基-3-氟苯胺的制备方法。
背景技术
咔哒唑胺(cadazolid)由瑞士Actelion公司开发，是一种嵌合型抗菌药物，具有噁唑烷酮和氟喹诺酮结构，用于治疗艰难梭菌相关性腹泻，目前处于Ⅲ期临床研究阶段。
(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(1)是制备咔哒唑胺的关键中间体，其结构式如下：
目前，国内外已公开的该中间体的制备方法如下：
(1)WO2005/058888公开了一种(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(1)的制备方法：
具体步骤为：1-苄氧基-2-氟-4-硝基苯(2)经铂炭催化氢化还原、酰化、在正丁基锂作用下关环得式(1)化合物。该路线硝基还原使用昂贵的铂炭催化剂，反应时间长，参考文献操作，48h仍无法反应完全；关环反应温度要求苛刻，需-78℃下反应，设备要求高。
(2)WO2016/079757公开了一种(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(1)的制备方法：
具体步骤为：式(2)化合物经铂炭催化氢化还原、亲核加成、氨基酰化、缩合关环等反应得到式(1)化合物。该路线使用昂贵的铂炭催化剂，成本高；反应时间长，步骤多，中间体纯化困难，不利于放大生产。
由上述公开的技术可见，(3)化合物4-苄氧基-3-氟苯胺，是制备(1)化合物的一个重要中间体，目前的方法中，均存在试剂昂贵、中间体纯度差、设备要求高等缺点，难以进行工业化放大生产。因此，设计一条适合工业化生产的新路线十分必要。
发明内容
本发明的目的在于公开一种4-苄氧基-3-氟苯胺的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
所述的4-苄氧基-3-氟苯胺的制备方法，包括如下步骤：
式(2)化合物在含金属元素的化合物或还原剂中的一种或其组合的存在下，在溶剂中还原，得含式(3)化合物的反应液，然后从反应产物中收集所述的式(3)化合物4-苄氧基-3-氟苯胺；反应通式如下：
所述含金属元素的化合物优选铁粉、三氯化铁六水合物、氯化亚锡、锌粉、氯化锌中任意一种，更优选为三氯化铁六水合物；
所述还原剂优选浓盐酸、水合肼、醋酸、硫化钠、甲酸铵、保险粉中任一种，更优选为水合肼，当采用三氯化铁六水合物和水合肼的组合时，溶剂中还含有活性炭；
优选的，当采用含金属元素的化合物和还原剂的组合时，所述含金属元素的化合物与还原剂的摩尔比为：
含金属元素的化合物：含金属元素的化合物＝1:1～500，更优选1:200～400。
所述的溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、1,4-二氧六环、二氯甲烷，正庚烷和正己烷中的一种或多种，进一步优选乙醇；
此外，溶剂的用量优选v/w比(v，溶剂体积ml，w为式(2)化合物的质量g)为5～10倍量，更优选6-8倍量；
反应温度优选为60～120℃，更优选70～90℃；
所述还原反应进程，可以采用本领域的常规测试方法(如HPLC或TLC)确定，以式(2)化合物消失时为反应终点，优选1h～5h，更优选2h～3h；
(2)将所述的反应液，在碱存在下，与氯甲酸苄酯进行缩合，得到式(4)化合物；
所述的碱优选碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸锂，更优选碳酸钠。所述缩合反应进程可以采用本领域的常规测试方法(如HPLC或TLC)确定，以式(3)化合物消失时为反应终点，优选0.5h～3h，更优选1～1.5h。
(3)将所述的式(4)化合物与非亲核性强碱作用，然后低温下与(R)-丁酸缩水甘油酯反应0.25h～1.5h，更优选0.25～0.5h，反应液在室温下加入亲核试剂溶液和酸的水溶液，反应0.25～2h，去除反应副产物，然后从反应产物中，收集式(1)化合物；
所述非亲核性强碱优选六甲基二硅基胺基钾、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基锂或二异丙基氨基锂，更优选六甲基二硅基胺基锂；
所述的低温优选-10～10℃，更优选-5～5℃；
所述亲核试剂选自C1～C5饱和肪醇盐，优选叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾，更优选甲醇钠；
所述酸优选C1～C4的脂肪酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、乙二酸、己二酸、硫酸、盐酸，更优选盐酸；
所述亲核试剂与式(4)化合物的摩尔比优选1:3～1:6，更优选1:4～1:4.5；所述亲核试剂溶液的质量分数，优选20％-30％；
所述亲核试剂溶液为含有所述的亲核试剂的有机溶剂，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇或叔丁醇；
所述酸与式(4)化合物的摩尔比优选1:1.05～1:2。所述酸的水溶液浓度优选2～12mol/L，更优选3～6mol/L；
参考专利WO2005/058888实验发现，此反应生成大量的酯化副产物(a)和过烷基化副产物(b)，粗品中a和b含量分别约为24％和13％，结构如下：
发明的步骤(3)中，副产物a和b在粗品中的含量分别降至0.01％和3％；
所述收集方法，优选重结晶，重结晶溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、石油醚、正己烷和正庚烷结或其混合物，更优选异丙醇；
反应通式如下：
本发明的新颖性体现在：1、式(2)化合物在含金属元素的物质或还原剂中的一种或其组合的存在下，得到式(3)化合物；
本发明的创造性体现在：1、避免昂贵的铂炭催化剂；2、避免使用易燃易爆的正丁基锂和苛刻的反应温度，降低反应设备要求；
本发明的实用性体现在：1、各步反应收率高，总收率可达到86.7％以上；2、反应条件温和，设备要求低；3、中间体易纯化；4、各步反应原子经济性高，三废排放少。
本发明的有益效果是：
用六水三氯化铁和水合肼的组合物取代了昂贵的铂炭，还原反应由48h缩短至约5h。
综上，本发明无需昂贵还原剂，反应时间缩短，原料转化率提高。反应条件温和，操作简便，成本低，具备工业化生产的潜力。
具体实施方法
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1 1-苄氧基-2-氟-4-硝基苯(2)的制备
将氢氧化钠(75.5g，1.89mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(1L)中，降温至0℃，加入苯甲醇(163g，1.51mol)，搅拌15min，滴加3,4-二氟硝基苯(200g，1.26mol)，室温继续搅拌2h。加入3L水，搅拌1h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得304g黄色固体2，收率98％。
ESI-MS(m/z):248[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.18-7.87(m,1H),7.60-7.31(m,5H),7.20-6.90(m,1H),5.25(s,1H)。
实施例2(4-苄氧基-3-氟苯基)-氨基甲酸苄酯酯(4)的制备
依次将式(2)化合物(154g，0.624mol)、六水合三氯化铁(3.24g，0.012mol)和15.4g活性炭加入到1.23L的乙醇中，80℃加热，滴加80％水合肼(156g，3.12mol)，滴毕，反应2h。趁热过滤，将滤液减压旋干得到暗黄色油状物135g，即为所述的(3)化合物4-苄氧基-3-氟苯胺，收率为99.9％；
往油状物中加入1.23L的丙酮和600ml水的碳酸钠(132g,1.25mol)溶液，然后，降温至0～5℃下，滴加氯甲酸苄酯(127.8g，0.748mol)，继续搅拌15min，过滤，得133g黄色固体，为式(4)化合物，收率98.9％。
ESI-MS(m/z):352[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.78(s,1H),7.49–7.28(m,13H),7.17(dd,J＝14.8,5.8Hz,2H),5.13(d,J＝12.2Hz,4H).
实施例3(4-苄氧基-3-氟苯基)-氨基甲酸苄酯酯(4)的制备
将式(2)化合物(50g，0.624mol)、六水合三氯化铁(1.09g，4.04mmol)和5g活性炭加入400mL的乙酸乙酯中，升温至60℃，滴加80％水合肼(101g，2.02mol)，滴毕，反应1h。趁热过滤，将滤液减压旋干得到暗黄色油状物43.2g，即所述的(3)化合物4-苄氧基-3-氟苯胺的收率为96.0％；
往油状物中加入400ml的丙酮和200ml水的碳酸钠(42.87g,404.5mmol)溶液，降温至0℃下滴加氯甲酸苄酯(41.4g，242.7mmol)，继续搅拌15min，过滤，得34.7g黄色固体，为式(4)化合物，收率79.0％。
实施例4(4-苄氧基-3-氟苯基)-氨基甲酸苄酯酯(4)的制备
将式(2)化合物(50g，0.624mol)、六水合三氯化铁(1.09g，4.04mmol)和5g活性炭加入400mL的1,4-二氧六环中，升温至70℃，滴加80％水合肼(80.8g，1.62mol)，滴毕，反应2h。趁热过滤，将滤液减压旋干得到暗黄色油状物42.6g，即所述的(3)化合物4-苄氧基-3-氟苯胺的收率为97.0％；
往油状物中加入400ml的丙酮和200ml水的碳酸钠(42.87g，404.5mmol)溶液，降温至0℃下滴加氯甲酸苄酯(41.4g，242.7mmol)，继续搅拌15min，过滤，得40.6g黄色固体，为式(4)化合物，收率92.4％。
实施例5(4-苄氧基-3-氟苯基)-氨基甲酸苄酯酯(4)的制备
将式(2)化合物(50g，0.624mol)、六水合三氯化铁(1.09g，4.04mmol)和5g活性炭加入400mL的乙酸乙酯中，升温至90℃，滴加80％水合肼(40.4g，808mmol)，滴毕，反应3h。趁热过滤，将滤液减压旋干得到暗黄色油状物43.1g，即所述的(3)化合物4-苄氧基-3-氟苯胺收率为98.0％；
往油状物中加入400ml的丙酮和200ml水的碳酸钠(42.87g,404.5mmol)溶液，降温至0℃下滴加氯甲酸苄酯(41.4g，242.7mmol)，继续搅拌15min，过滤，得40.9g黄色固体，为式(4)化合物，收率93.1％。
实施例6(4-苄氧基-3-氟苯基)-氨基甲酸苄酯酯(4)的制备
将式(2)化合物(20g，80.90mmol)和铁粉(2.26g，40.45mmol)加入160mL的甲醇中，升温至60℃，滴加6M盐酸(6.7ml，40.45mmol)，滴毕，反应2h。趁热过滤，将滤液减压旋干得到暗黄色油状物15.8g，即所述的(3)化合物4-苄氧基-3-氟苯胺收率为90.0％；
往油状物中加入150ml的碳酸钠(17.15g,161.8mmol)溶液和160mL丙酮，降温至0℃下滴加氯甲酸苄酯(16.56g，97.08mmol)，继续搅拌15min，过滤，得11.39g黄色固体4，为式(4)化合物，收率65.0％。
实施例7(4-苄氧基-3-氟苯基)-氨基甲酸苄酯酯(4)的制备
将式(2)化合物(78g，0.315mol)加入丙酮780ml中，滴加由Na2S.9H2O(151.5g，0.632mol)和234ml水的混合液，滴毕，升温至50～60℃反应5h。趁热过滤，将滤液减压旋干得到暗黄色油状物67.2g，即所述的(3)化合物4-苄氧基-3-氟苯胺收率为98.0％；
往油状物中滤液减压旋干后加入780ml的丙酮和200ml水的碳酸钠(66g，0.63mol)溶液，降温至0℃下滴加氯甲酸苄酯(64g，0.378mol)，继续搅拌15min，抽滤，得66.3g黄色固体，为式(4)化合物，收率97.1％。
实施例8(4-苄氧基-3-氟苯基)-氨基甲酸苄酯(4)的制备
将式(2)化合物(50g，0.202mol)、丙酮400ml、铁粉(45.6g，0.818mol)和甲酸铵(54g，0.859mol)加入水400ml中，升温回流搅拌3h，趁热过滤，将滤液减压旋干得到暗黄色油状物43.5g，即所述的(3)化合物4-苄氧基-3-氟苯胺收率为99.0％；
往油状物中滤液减压旋干后加入400ml的丙酮和200ml水的碳酸钠(42.8g，0.404mol)溶液，降温0℃下滴加氯甲酸苄酯(41g，0.242mol)，继续搅拌15min，抽滤，得69.13g黄色固体，为式(4)化合物，收率97.5％。
实施例9(4-苄氧基-3-氟苯基)-氨基甲酸苄酯(4)的制备
将式(2)化合物(30g，121.35mmol)、丙酮240ml、锌粉(396g，6.07mol)和甲酸铵(76.52g，1.21mol)加入水240ml中，升温回流搅拌2h，趁热过滤，将滤液减压旋干得到暗黄色油状物25.6g，即所述的(3)化合物4-苄氧基-3-氟苯胺收率为97.0％；
往油状物中滤液减压旋干后加入240ml的丙酮和溶于200ml水的碳酸钠(25.72g，0.242mol)溶液，降温0℃下滴加氯甲酸苄酯(24.84g，145.62mmol)，继续搅拌15min，抽滤，得25.39g黄色固体为式(4)化合物，收率96.3％。
实施例10(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(1)
将式(4)化合物(90g，0.256mol)加入900ml无水四氢呋喃中。滴加1.0M六甲基二硅基氨基锂己烷溶液(267ml，0.269mol)，室温1h后降温至0℃，加入R-(-)-缩水甘油丁酸酯(38.7g，0.269mol)，搅拌0.5h，升至室温。加入30％的甲醇钠的甲醇溶液(32ml)搅拌15min，再加入6M盐酸43ml。反应液减压浓缩，得到白色浆体，加入水(450ml，5体积)稀释浆体，过滤，得到白色固体粗品(HPLC：杂质a含量0.01％，杂质b含量3％)。粗品用异丙醇重结晶得71.82g白色固体1，收率88.5％。
ESI-MS(m/z):318[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53–7.29(m,6),7.13–7.04(m,1H),6.97(t,J＝9.0Hz,1H),5.12(s,2),4.72(ddd,J＝12.6,7.0,3.7Hz,1H),4.13–3.85(m,3),3.86–3.63(m,1H),2.30(s,1H).

Claims (10)

1.咔哒唑胺关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
式(2)化合物在含金属元素的化合物或还原剂中的一种或其组合的存在下，在溶剂中还原，得含式(3)化合物的反应液，然后从反应产物中收集所述的式(3)化合物4-苄氧基-3-氟苯胺；反应通式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述含金属元素的化合物选自铁粉、三氯化铁六水合物、氯化亚锡、锌粉、氯化锌中任意一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原剂选自浓盐酸、水合肼、醋酸、硫化钠、甲酸铵或保险粉中任一种。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述还原剂选自浓盐酸、水合肼、醋酸、硫化钠、甲酸铵或保险粉中任一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(2)化合物在三氯化铁六水合物和水合肼的组合下，在溶剂中还原，溶剂中还含有活性炭。
6.根据权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于，当采用含金属元素的化合物或还原剂的组合时，摩尔比为：
含金属元素的化合物：含金属元素的化合物＝1:1～500。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、1,4-二氧六环、二氯甲烷，正庚烷和正己烷中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，溶剂的用量为v/w比(v，溶剂体积ml，w为式(2)化合物的质量g)为5～10倍量。
9.根据权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于，反应温度为60～120℃。
10.根据权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于，反应温时间为1h～5h。
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