CN108066282A - 一种左氧氟沙星滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种左氧氟沙星滴眼液，包含如下的组分：左氧氟沙星0.2‑0.8％(w/v)、玻璃酸钠0.02‑0.1％(w/v)、1,3‑丁二醇0.01‑0.3％(w/v)、渗透压调节剂及水，本发明所公开的左氧氟沙星滴眼液滴眼液处方简单，刺激性低，效果良好，稳定性佳，有一定的治疗优势。
Description
技术领域
发明涉及一种左氧氟沙星滴眼液及其制备方法。
背景技术
左氧氟沙星是消旋体氧氟沙星的光学活性部分，具有约2倍于氧氟沙星的抗菌活性。由左氧氟沙星为主要活性成分的滴眼液，可治疗眼内常见的各种感染性疾病，在临床上被广泛用于治疗眼睑炎、睑腺炎、泪囊炎、结膜炎、睑板腺炎、角膜炎、眼部术后感染性疾病等。左氧氟沙星滴眼液疗效确切、不良反应发生率低，是一种高效安全的治疗眼部感染的药物，具有广泛的临床应用前景。
但是普通的左氧氟沙星滴眼液也存在一些问题，如左氧氟沙星的水溶性非常好，滴入眼部后，首先接触的是疏水性高的角膜上皮，根据相容相似的原理，左氧氟沙星将被阻止向眼内移动进入眼内，快速流出，影响疗效；另外通常滴眼液的制备中需要加入抑菌剂，尽管左氧氟沙星本身具有一定的抗菌功效，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差，对真菌无作用，不添加抑菌剂的多剂量左氧氟沙星滴眼剂安全性存疑，采用单剂量分装或无菌装置方式，生产成本无疑会大幅增加，而抑菌剂长期应用能降低角膜结膜上皮细胞生存活性，造成角结膜损伤，并会引发炎症，并且不适用于敏感人群；且左氧氟沙星属于喹诺酮类抗生素，对光和热很不稳定，分解的物质带有颜色，易使得最终的产品颜色性状不合格。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种不添加常规抑菌剂的多剂量左氧氟沙星滴眼液滴眼液，该滴眼液成分简单，成本较低，刺激性低，粘度大，药物在眼内的停留时间长，稳定性好，效果良好。
为解决上述技术问题，本发明公开了一种左氧氟沙星滴眼液，其包含如下的组分：左氧氟沙星0.2-0.8％(w/v)、玻璃酸钠0.02-0.1％(w/v)、1,3-丁二醇0.01-0.3％(w/v)、渗透压调节剂及水。
优选包含如下的组分：左氧氟沙星0.3-0.6％(w/v)、玻璃酸钠0.03-0.06％(w/v)、1,3-丁二醇0.05-0.15％(w/v)、渗透压调节剂及水。
所述渗透压调节剂优选为为氯化钠、甘露醇、甘油中的一种或多种。
更优选包含如下的组分：左氧氟沙星0.5％(w/v)、玻璃酸钠0.04％(w/v)、1,3-丁二醇0.1％(w/v)、氯化钠0.4％及余量的水。或包含如下的组分：左氧氟沙星0.3％(w/v)、玻璃酸钠0.03％(w/v)、1,3-丁二醇0.1％(w/v)、甘油0.3％及余量的水。
本发明所公开的左氧氟沙星滴眼液可采用如下步骤制备：a.称取玻璃酸钠、1,3-丁二醇及渗透压调节剂加入用水总量的3/5–4/5溶胀，得备用液，备用液中加入左氧氟沙星混合溶解定容至用水总量，得药液；b.在A级环境下，将步骤a所得药液经0.22–0.45μm微孔滤膜过滤1至5次；分装即得。步骤a所得的备用液中加入左氧氟沙星前优选热压灭菌。
本发明所公开的左氧氟沙星滴眼液中加入了玻璃酸钠和1,3-丁二醇。玻璃酸钠具有非牛顿流体特性和极好的生物相容性，其稀溶液和泪液相似，具有与生物泪液相同的黏滞性和伸缩性，并可覆盖痛觉感觉器，且具有保湿润滑、抗炎和促修复等作用，可缓解药物所致的眼局部刺激，并可形成网状透气膜，不影响角膜细胞氧的代谢，使患者感觉舒适。1,3-丁二醇的安全性值得肯定，常作为化妆品的保湿剂和溶剂使用，对人的粘膜和皮肤无刺激作用，在保湿方面，由于丁二醇是小分子保湿成份，所以抓水比例很小，左氧氟沙星，玻璃酸钠与1,3-丁二醇在一定的组成比例下配比，很低的浓度即有较好的抑菌及物理增稠作用，不需要再添加抑菌剂即完全满足眼用制剂的抑菌效力要求，并延长药物在眼表的停留时间，使药物局限在眼内，不易流入口、鼻腔，减少了口、鼻腔对药物的吸收。另外，由于玻璃酸钠的加入，减少了眼局部刺激，可不致结膜毛细血管扩张，进一步减少了药物从外周血管的消除，从而减少了全身毒副作用，增强了针对眼部的疗效。并且，左氧氟沙星，玻璃酸钠与1,3-丁二醇的组合具有良好的稳定性，不需要再添加额外的稳定剂，即可长期存放。因此，本发明所公开的左氧氟沙星滴眼液滴眼液处方简单，刺激性低，效果良好，稳定性佳，有一定的治疗优势。
具体实施方式
以下通过具体实施例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
实施例1
处方：
| 物料组成 | 处方配比 |
| 左氧氟沙星 | 2.0g |
| 玻璃酸钠 | 1.0g |
| 1,3-丁二醇 | 0.1g |
| 甘露醇 | 5.0g |
| 水 | 定容至1000ml |
制备方法：a.称取玻璃酸钠、1,3-丁二醇及甘露醇加入650ml水中溶胀，得备用液，备用液中加入左氧氟沙星混合溶解定容至1000ml，得药液；b.在A级环境下，将步骤a所得药液经0.45μm微孔滤膜过滤；分装即得。
实施例2
处方：
| 物料组成 | 处方配比 |
| 左氧氟沙星 | 8.0g |
| 玻璃酸钠 | 0.2g |
| 1,3-丁二醇 | 3.0g |
| 氯化钠 | 4.0g |
| 水 | 定容至1000ml |
制备方法：a.称取玻璃酸钠、1,3-丁二醇及氯化钠加入700ml水中溶胀，得备用液，备用液中加入左氧氟沙星混合溶解定容至1000ml，得药液；b.在A级环境下，将步骤a所得药液经0.22μm微孔滤膜过滤；分装即得。
实施例3
处方：
| 物料组成 | 处方配比 |
| 左氧氟沙星 | 5.0g |
| 玻璃酸钠 | 0.8g |
| 1,3-丁二醇 | 2.0g |
| 氯化钠 | 3.0g |
| 水 | 定容至1000ml |
制备方法：a.称取玻璃酸钠、1,3-丁二醇及氯化钠加入700ml水中溶胀，得备用液，备用液中加入左氧氟沙星混合溶解定容至1000ml，得药液；b.在A级环境下，将步骤a所得药液经0.45μm微孔滤膜过滤；分装即得。
实施例4
处方：
制备方法：a.称取玻璃酸钠、1,3-丁二醇及氯化钠加入700ml水中溶胀，得备用液，备用液中加入左氧氟沙星混合溶解定容至1000ml，得药液；b.在A级环境下，将步骤a所得药液经0.22μm微孔滤膜过滤；分装即得。
实施例5
处方：
| 物料组成 | 处方配比 |
| 左氧氟沙星 | 3.0g |
| 玻璃酸钠 | 0.3g |
| 1,3-丁二醇 | 1.0g |
| 甘油 | 3.0g |
| 水 | 定容至1000ml |
制备方法：a.称取玻璃酸钠、1,3-丁二醇及甘油加入750ml水中溶胀，得备用液，备用液中加入左氧氟沙星混合溶解定容至1000ml，得药液；b.在A级环境下，将步骤a所得药液经0.22μm微孔滤膜过滤；分装即得。
对比组别采用相同制备方法制备，处方如下
| 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 | |
| 左氧氟沙星 | 5.0g | 5.0g | 5.0g | 5.0g |
| 玻璃酸钠 | 0.8g | 0.8g | ||
| 1,3-丁二醇 | 2.0g | |||
| 氯化钠 | 6.0g | 4.0g | 3.0g | 4.0g |
| 甘油 | 1.0g | |||
| 三氯叔丁醇 | 2.0g | |||
| 水 | 定容至1000ml | 定容至1000ml | 定容至1000ml | 定容至1000ml |
本发明以上实施例所制备的左氧氟沙星滴眼液的分析测试结果如下：
(1)以上实施例及对比例所制备的左氧氟沙星滴眼液进行抑菌效力检查(参照《中国药典》2015年版四部通则1121抑菌效力检查法测定)，以上实施例所制备的左氧氟沙星滴眼液抑菌效力均达到A标准，优于对比例。具体结果见表1
表1抑菌效力测定结果
(2)实施例3,4所制备的左氧氟沙星滴眼液与参比制剂(左氧氟沙星，5ml:24.4mg，可乐必妥日本参天制药株式会社)及对比例样品作为试药，进行了高频次长周期的兔眼刺激性实验，试验方法如下：采用成年新西兰大白兔同体自身对照，每组选用家兔5只，实验前24h内在裂隙灯显微镜下对每只家兔作双眼检查(包括使用荧光素钠检查)，并记录角膜、虹膜及结膜情况。因为滴眼液的使用剂，每次将试药0.1mL滴入左侧眼结膜囊内，右侧用0.9％生理盐水作对照，轻合眼睑10s，每天滴眼12次，每次间隔1h，连续使用14d，在每日给药前以及最后一次给药后的1、2、4、24、48、72h观察眼部情况，并按表2进行眼刺激反应评分，按表2的要求将每个观察时间点每只家兔的眼角膜、虹膜、结膜和分泌物的刺激反应分值相加得总积分，再将同组的积分总和除以观察时间点数，即可得到其眼刺激性反应的平均分值。试验结果显示以上实施例所制备的左氧氟沙星滴眼液刺激性略小于于参比制剂，远小于对比例。具体结果见表3.
表2眼刺激性评价标准
| 分值 | 评价 |
| 0～3 | 无刺激性 |
| 4～8 | 轻度刺激性 |
| 9～12 | 中度刺激性 |
| 13～16 | 重度刺激性 |
表3各试药多次给药后眼刺激性结果
(3)稳定性结果显示：实施例样品置于高温40℃，湿度75％条件放置，0、6月对比外观性状，左氧氟沙星含量，运动粘度。实施例1～5的稳定性皆较好，优于对比例。具体结果见下表4。
表4稳定性试验结果
Claims (7)
1.一种左氧氟沙星滴眼液，其特征在于，包含如下的组分：左氧氟沙星0.2-0.8％(w/v)、玻璃酸钠0.02-0.1％(w/v)、1,3-丁二醇0.01-0.3％(w/v)、渗透压调节剂及水。
2.如权利要求1所述的左氧氟沙星滴眼液，其特征在于，包含如下的组分：左氧氟沙星0.3-0.6％(w/v)、玻璃酸钠0.03-0.06％(w/v)、1,3-丁二醇0.05-0.15％(w/v)、渗透压调节剂及水。
3.如权利要求1或2所述的左氧氟沙星滴眼液，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇、甘油中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的左氧氟沙星滴眼液，其特征在于，包含如下的组分：左氧氟沙星0.5％(w/v)、玻璃酸钠0.04％(w/v)、1,3-丁二醇0.1％(w/v)、氯化钠0.4％及余量的水。
5.如权利要求2所述的左氧氟沙星滴眼液，其特征在于，包含如下的组分：左氧氟沙星0.3％(w/v)、玻璃酸钠0.03％(w/v)、1,3-丁二醇0.1％(w/v)、甘油0.3％及余量的水。
6.如权利要求1所述的左氧氟沙星滴滴眼液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a.称取玻璃酸钠、1,3-丁二醇及渗透压调节剂加入用水总量的3/5–4/5溶胀，得备用液，备用液中加入左氧氟沙星混合溶解定容至用水总量，得药液；
b.在A级环境下，将步骤a所得药液经0.22–0.45μm微孔滤膜过滤1至5次；分装即得。
7.如权利要求6所述的左氧氟沙星滴滴眼液的制备方法，其特征在于步骤a所得的备用液中加入左氧氟沙星前热压灭菌。
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