CN108034719B - Gins4基因或gins4蛋白作为生物标志物在制备肺腺癌的预诊断试剂中的应用 - Google Patents

Gins4基因或gins4蛋白作为生物标志物在制备肺腺癌的预诊断试剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了GINS4基因或GINS4蛋白可用于制备肺腺癌的预诊断试剂和试剂盒、预后评估标志物及治疗药物等。本发明从肺腺癌和正常肺组织样本中抽提RNA后逆转录，实时荧光定量PCR技术检测其中GINS4的表达，结果显示GINS4在肺腺癌组织中高表达。提示GINS4可作为肺腺癌预诊断的分子标志物。本发明为肺腺癌的辅助诊断和预后预测提供了强有力的分子生物学工具，具有深远的临床意义和重要的推广应用前景。

Description

GINS4基因或GINS4蛋白作为生物标志物在制备肺腺癌的预诊 断试剂中的应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，涉及GINS4基因或GINS4蛋白在制备肺癌诊断、预后评估及治疗的应用，具体涉及GINS4基因或GINS4蛋白作为生物标志物在制备肺腺癌的预诊断试剂中的应用。
背景技术
肺癌是全球范围最常见、死亡率最高的恶性肿瘤，我国肺癌形势同样相当严峻，2015年我国肺癌新发73.33万例，死亡61.02万例，是我国第一大恶性肿瘤。肺癌根据组织学类型可分为小细胞肺癌(SCLC)及非小细胞肺癌(NSCLC)，后者可细分为肺腺癌、肺鳞癌和大细胞肺癌，其中肺腺癌占所有肺癌的50％以上，是主要的病理类型。多数肺腺癌起源于较小的支气管，为周围型肺癌，故患者早期多无明显的临床症状，但部分患者可出现早期的血行转移，且绝大多数患者在确诊时已属相对晚期，导致患者失去根治性手术的机会。因此，早期诊断和及早治疗对肺腺癌者的疗效与预后至关重要。
GINS4基因位于染色体8p11.21上，是促进哺乳动物胚胎发育的重要分子，其与Psf1、Psf2及Psf3共同组成GINS复合物，该复合物可进一步与细胞分裂周期蛋白45(celldivision cycle 45，CDC45)及微小染色体维持蛋白(mini-chromosome maintenancehelicase，MCM)相互作用，共同参与DNA解旋过程，调控细胞增殖。近年有研究显示，GINS复合物相关组分在多种恶性肿瘤中表达异常且影响细胞恶性行为：其中Psf1在前列腺癌中高表达，且与患者肿瘤分级、临床分期以及不良预后均显著正相关，Psf1同样也高表达于非小细胞肺癌，体外干扰Psf1后可抑制A549及H1299细胞增殖。Psf3在肺腺癌中高表达，且与患者预后低生存率显著正相关。GINS4在膀胱癌中高表达，体内外敲除GINS4可抑制膀胱癌细胞的增殖能力；GINS4也高表达于结直肠癌组织中，且GINS4高表达与患者淋巴结转移及预后不良存在密切关系。但GINS4在肺腺癌中的具体生物学作用及与患者病情及预后的关系尚不明确。
发明内容
本发明的目的在于提供GINS4基因或蛋白在制备肺腺癌诊断、预后评估及应用。发明人研究发现，GINS4基因编码的GINS4蛋白在肺腺癌中的表达明显升高，促进了肿瘤细胞恶性增殖及侵袭迁移的能力，在肺腺癌的发生发展中发挥重要作用。因此，GINS4基因或蛋白可成为肺腺癌诊断及预后评估的新标志物，且可作为新的分子靶向位点开展临床治疗工作。GINS4高表达于胚胎组织，在物种进化过程中十分保守，成熟个体中仅高表达于骨髓组织，在肺组织中表达较低。我们的研究显示GINS4在肺腺癌组织中异常高表达，通过kaplanmeier-plotter(www.kmplot.com)数据库中数据分析，发现高表达GINS4的肺腺癌患者预后相比低表达患者显著较差。
通过本发明发明人的研究表明，GINS4基因或蛋白作为生物标志物可用于制备肺腺癌的预诊断试剂和试剂盒，制备肺腺癌的预诊断预后评估试剂或治疗药物等。
本发明还提供了检测肺腺癌的试剂盒，所述试剂盒中含有如下引物对：
用于实时荧光定量检测GINS4基因表达的引物对：
正向引物：5’-TCAAGCCTGTAATCCCAGCA-3’(SEQ ID NO.1)；
反向引物：5’-GTTCAAGCGATTCTCCTGCC-3’(SEQ ID NO.2)；
内参基因β-Actin特异性PCR引物对：
正向引物：5’-CACCATTGGCAATGAGCGGTTC-3’(SEQ ID NO.3)；
反向引物：5’-AGGTCTTTGCGGATGTCCACGT-3’(SEQ ID NO.4)。
所述试剂盒中还包括：
从肺腺癌组织中抽提总RNA所用试剂；以总RNA为模版将GINS4逆转录为cDNA的试剂；将cDNA进行实时荧光定量PCR的试剂。所述从肺腺癌组织中抽提总RNA所用试剂包括RNAiso Plus、三氯甲烷、异丙醇、体积百分比浓度为75％的乙醇、无核酶水；以总RNA为模版将GINS4逆转录为cDNA的试剂包括逆转录缓冲液、三磷酸碱基脱氧核苷酸、RNA酶抑制剂、MMLV逆转录酶以及随机引物；将cDNA进行实时荧光定量PCR的试剂包括实时荧光定量SYBRGreen染料、无核酶水。
总之，本发明从肺腺癌和正常肺组织样本中抽提RNA后逆转录，实时荧光定量法检测GINS4的表达，结果显示GINS4在肺腺癌组织中高表达。提示GINS4可作为肺腺癌预诊断的分子标志物。本发明为肺腺癌的辅助诊断和预后预测提供了强有力的分子生物学工具，具有深远的临床意义和重要的推广应用前景。
附图说明
图1为实时荧光定量PCR技术检测GINS4在肺腺癌及癌旁组织中的表达情况，结果显示肺腺癌中GINS4的表达相比正常肺组织中显著提高；
图2为肺腺癌中GINS4表达与患者预后的关系，结果显示高表达GINS4的患者总生存率相比低表达患者显著降低；
图3为在肺腺癌细胞H1299中转染干扰GINS4表达载体，显著降低H1299细胞中GINS4的表达；
图4为干扰H1299细胞GINS4表达后，细胞增殖能力显著下降；
图5为干扰H1299细胞GINS4表达后，细胞侵袭迁移能力显著下降；
具体实施方式
实施例1实时荧光定量PCR法检测GINS4在肺腺癌中的高表达：
1.材料与方法
1.1材料
RNA提取试剂Trizol(#9109，Takara)；
逆转录试剂盒(#A3500，Promega)；
Figure BDA0001423878810000031
Premix Ex TaqTM荧光染料(#RR420A，Takara)；
无核酶水(#10977023，Invitrogen)。
1.2方法
收集43对肺腺癌及癌旁组织，抽提总RNA，取1μg行逆转录得到cDNA模板，实时荧光定量PCR技术检测两种组织中GINS4表达水平。GINS4基因正向引物：5’-TCAAGCCTGTAATCCCAGCA-3’；反向引物：5’-GTTCAAGCGATTCTCCTGCC-3’；内参基因β-Actin正向引物：5’-CACCATTGGCAATGAGCGGTTC-3’；反向引物：5’-AGGTCTTTGCGGATGTCCACGT-3’。实时荧光定量PCR反应体系如下：
Figure BDA0001423878810000032
Premix Ex TaqTM(2×)10μL、PCR Primer(1μM)5μl、cDNA模板(1μg/ml)5μl，总体积20μl实时荧光定量PCR反应步骤：
Figure BDA0001423878810000033
反应结束后确认实时荧光定量PCR的扩增曲线和熔解曲线，各基因的表达强度根据CT值(threshold cycle values)、内参基因(β-Actin)标化后，采用group t-test检验计算P值。
2.结果
肺腺癌组织中GINS4表达水平显著高于癌旁组织，见图1。
实施例2利用kaplan meier-plotter(www.kmplot.com)数据库分析GINS4表达与患者预后的关系：结果显示GINS4高表达患者总生存率相比低表达患者显著降低，见图2。
实施例3构建稳定干扰GINS4的H1299肺腺癌细胞系：
1.材料与方法
1.1材料
人肺腺癌细胞H1299及人胚肾细胞293T(ATCC)；
DMEM培养基、1640培养基、胎牛血清及胰蛋白酶(Gibco)
慢病毒小干扰RNA(siRNA)GINS4载体(上海吉凯基因)；
慢病毒包装载体pSPAX2、pMD2.G；
EcoliDH5α感受态细胞(#D9057，Takara)；
质粒抽提试剂盒(#D6943-01，OMEGA)；
转染脂质体
Figure BDA0001423878810000041
RNAiMAX Reagent(#13778150，Thermo FisherScientific)
嘌呤霉素puromycin(Amresco)
阳离子聚合物Polybrene(#28728-55-4，Sigma)
RNA提取试剂Trizol(#9109，Takara)；
逆转录试剂盒(#A3500，Promega)；
Figure BDA0001423878810000042
Premix Ex TaqTM荧光染料(#RR420A，Takara)；
无核酶水(#10977023，Invitrogen)。
1.2方法
1.2.1慢病毒包装
在293T中对干扰GINS4表达的载体进行慢病毒包装：将生长状态良好的293T细胞以2×105个细胞/孔接种于6孔板中，置于37℃，5％CO2，相对湿度100％的生化培养箱中，DMEM+10％胎牛血清培养。待培养细胞生长至70-80％融合度时进行慢病毒包装，将抽提好的1μg 4组含不同干扰序列的质粒及随机序列对照质粒分别与1μg pSPAX2及0.5μg pMD2.G混合于1.5ml EP管中，加入500μl无血清DMEM混匀，静置5分钟后加入10μl转染脂质体，充分混匀，同时293T细胞PBS洗3次后更换1ml无血清DMEM培养，静置20分钟后将上述混合液均匀滴入293T细胞中，7h后更换DMEM+10％胎牛血清培养基培养，于24h及72h收集病毒悬液，0.45μm过滤器过滤。
1.2.2慢病毒感染
将生长状态良好的H1299细胞以2×105个细胞/孔接种于6孔板中，将过滤好的病毒悬液与1640+10％胎牛血清培养基1:1混合培养H1299细胞，同时加入2μl阳离子聚合物polybrene，连续感染3天后，嘌呤霉素筛选细胞，至荧光较强且生长状态良好。
2.结果
转入干扰载体的H1299细胞GINS4表达均下调，选取2组效率最高的siH1299 3#及siH1299 4#细胞进行后续研究，见图3。
实施例4干扰肺腺癌细胞H1299中GINS4的表达后细胞增殖能力下降：
1.材料与方法
1.1材料
细胞计数板(#145-0011，Bio-Rad)；
MTS(#G3580，promega)。
1.2方法
MTS检测细胞增殖能力
将生长状态良好的siGINS4H1299细胞及H1299对照细胞以2000个细胞/孔接种于96孔板中，设置5个平行孔，待细胞贴壁后弃去旧培养基，将MTS试剂与1640+10％胎牛血清培养基按1:9均匀混合，以100μl/孔加入到待检测细胞孔中，37℃孵育1h，检测490nm处吸光度。同样，在24h、48h、72h检测细胞490nm吸光度，以24h、48h、72h细胞490nm吸光度与0h吸光度的比值表示细胞相对增殖能力。
2结果
干扰肺腺癌细胞H1299中GINS4表达后，细胞相对增殖能力显著降低，见图4。
实施例5干扰肺腺癌细胞H1299中GINS4的表达后细胞侵袭迁移能力下降：
1.材料与方法
1.1材料
Transwell小室(#353097，BD)；
Transwell专用24孔板(#353504，BD)；
Growth Factor Reduced Matrigel Matrix(#356230，BD)；
小牛血清(#16010-159，Gibco)；
无水乙醇；
细胞计数板(#145-0011，Bio-Rad)；
0.1％的结晶紫。
1.2方法
1.2.1Transwell侵袭实验检测细胞侵袭能力
培养生长状态良好的siGINS4H1299细胞及H1299对照细胞于10cm培养皿中，将50mg/L Matrigel胶与无血清1640培养基1:8稀释，包被Transwell小室底的上室面，37℃自然风干，风干后吸出残余液体，配制1640+1％小牛血清培养基，胰蛋白酶消化细胞并重悬，PBS洗细胞3次，1640+1％小牛血清培养基重悬细胞并进行细胞计数，以1×105个细胞/孔接种至铺胶的Transwell小室中，总体积200μl，下小室加入800μl 1640+10％胎牛血清培养基，置于生化培养箱中37℃，5％CO2培养48h。棉签擦去上室面未穿过的细胞，PBS洗细胞3次，无水乙醇固定细胞10min，0.1％结晶紫染色30min，PBS洗细胞3次，光镜下细胞计数，200×光镜下观察膜背面侵袭的细胞数，随机统计从中间和四周5个视野的总数，重复3次，再求其平均值及标准差。
1.2.2 Transwell迁移实验检测细胞迁移能力
同Transwell侵袭实验消化重悬细胞，以5×104个细胞/孔接种至未铺胶的Transwell小室中，生化培养箱中37℃，5％CO2培养24h，后续处理及结果统计同Transwell侵袭实验。
2.结果
干扰肺腺癌细胞H1299中GINS4表达后，细胞侵袭及迁移能力均显著降低，见图5。
SEQUENCE LISTING
<110> 中南大学
<120> GINS4基因或GINS4蛋白作为生物标志物在制备肺腺癌的预诊断试剂中的应用
<160> 4
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工合成
<400> 1
tcaagcctgt aatcccagca 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工合成
<400> 2
gttcaagcga ttctcctgcc 20
<210> 3
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工合成
<400> 3
caccattggc aatgagcggt tc 22
<210> 4
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工合成
<400> 4
aggtctttgc ggatgtccac gt 22

Claims (5)

1.检测GINS4基因的引物在制备肺腺癌的预后诊断试剂和癌细胞恶性表型诊断试剂中的应用；所述癌细胞恶性表型指细胞增殖能力和细胞侵袭迁移能力。
2.检测GINS4基因的引物在制备肺腺癌的预后诊断试剂盒中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用, 其特征在于，所述预后诊断试剂盒含有如下引物对：
用于实时荧光定量检测GINS4基因表达的引物对：
正向引物：5’-TCAAGCCTGTAATCCCAGCA-3’；
反向引物：5’-GTTCAAGCGATTCTCCTGCC-3’；
内参基因β-Actin特异性PCR引物对：
正向引物：5’-CACCATTGGCAATGAGCGGTTC-3’；
反向引物：5’-AGGTCTTTGCGGATGTCCACGT-3’。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述试剂盒中还包括：从肺腺癌组织中抽提总RNA所用试剂；以总RNA为模版逆转录为cDNA的试剂；将cDNA进行实时荧光定量PCR的试剂。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述从肺腺癌组织中抽提总RNA所用试剂包括RNAiso Plus、三氯甲烷、异丙醇、体积百分比浓度为75％的乙醇、无核酶水；以总RNA为模版将GINS4逆转录为cDNA的试剂包括逆转录缓冲液、三磷酸碱基脱氧核苷酸、RNA酶抑制剂、MMLV逆转录酶以及随机引物；将cDNA进行实时荧光定量PCR的试剂包括实时荧光定量SYBRGreen染料、无核酶水。
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