CN108033987B - 一种合成鱼腥草素杂合黄酮Houttuynoid A的方法 - Google Patents

一种合成鱼腥草素杂合黄酮Houttuynoid A的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成鱼腥草素杂合黄酮的方法，该合成方法主要简述如下：以3,4‑二羟基苯甲醛为起始原料，首先选择性的保护4位羟基后，经碘代反应形成邻碘苯酚的结构，再用1,3‑丙二醇对醛基进行保护后，与十一炔酸甲酯经Michael加成反应得到中间体，该中间体进一步经分子内Heck反应得到关键中间体2,3‑二取代的苯并呋喃结构。该苯并呋喃结构脱去醛基保护后，与部分苄基保护的三羟基苯乙酮发生Claisen‑Schmidt反应得到查尔酮结构，再经碘催化关环、DMDO氧化到得黄酮醇结构，继而脱去部分保护基后、再与溴代全乙酰化的半乳糖反应形成糖苷，最后脱去全部保护基、还原即得到目标化合物鱼腥草素杂合黄酮Houttuynoid A。利用合成路线中的中间体来合成相关衍生物。反应简单可控，产率高。

Description

一种合成鱼腥草素杂合黄酮Houttuynoid A的方法
技术领域
本发明涉及天然产物有机化学领域，尤其是涉及鱼腥草素杂合黄酮的合成方法领域。
背景技术
单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)是最早被人类发现的疱疹病毒，它是疱疹病毒科中α亚科中的一类疱疹病毒，通常按照血清类型分为I型(HSV-1)II型(HSV-2)。最早在希腊时期，就有人被单纯疱疹病毒所感染的相关记录，从那时开始用“herpes”来形容被病毒感染所引起的皮肤性疾病。单纯疱疹病毒具有宿主范围较广、增殖速度比较快、易破坏被感染的细胞以及感染后常常潜伏在神经细胞内等特点。
HSV病毒结构呈球形，病毒是由四个部分组成：(1)囊膜部分，含有11种病毒糖蛋白，多与病毒吸附、穿入宿主细胞和刺激机体免疫反应相关；(2)皮层部分，主要含α反式诱导因子(α-trans-inducing factor)和病毒体内宿主关闭蛋白(virion host shutoffprotein)以及一些间层蛋白；(3)外衣壳部分，它呈20面体对称的结构，由很多微粒组成；(4)核心部分，由病毒相关的基因组部分和DNA结合蛋白构成。
HSV的基因组是一个线性的DNA分子，它是由短片段和长片段连接在一起构成的DNA分子。按转录的先后不同次序，Roizman等人把HSV基因组分为α,β,γ三类。α基因(immediate early gene)，在病毒感染后的2-4小时，其相关转录产物的表达将达到最高峰。α基因非常重要的一个转录产物是感染蛋白ICP4。ICP4主要有3种存在形式，在与α,β,γ基因的启动子结合之后，它可以抑制α基因的表达或者激活另外两个β和γ基因的表达情况。β基因(early gene)，将会在病毒感染后5-7小时转录产物的表达达到最高峰，目前已明确的β基因产物是有13种，主要参与目标DNA的合成和病毒核苷酸的细胞内代谢。γ基因(late gene)在病毒感染人体细胞后12-15小时相关转录产物的表达达到最高峰，重要的γ基因表达产物是11种病毒相关的糖蛋白，为7种衣壳蛋白部分和4种内膜蛋白部分。
单纯疱疹病毒是单纯疱疹病毒是常见的病毒之一，常见的病毒之一，常见的病毒之一，被感染部位感染部位比较广泛，广泛，主要是侵犯皮肤、粘膜等组织。HSV-1主要感染部位是皮肤与粘膜组织，中枢神经系统感染也有发生，生殖器感染的情况也有报道；HSV-2常常与生殖器的感染相关。HSV会形成潜伏感染形成潜伏感染的机制，当机体的免疫抵抗力下降时，HSV病毒会迅速繁殖，最常见的病症是在唇鼻间的皮肤出现一片的小疱疹。HSV的潜伏感染机制和再次激活的机制没有相关研究报道，目前机制尚不清楚。
上世纪80年代开始，由于核苷类化合物被大量的研究，实验证明相关核苷类药物对单纯疱疹病毒治疗效果有明显作用。随后核苷类药物被大量研发出来被应用于治疗单纯疱疹病毒感染的症状，目前核苷类药物仍然是治疗单纯疱疹病毒感染的主要临床药物。
核苷类药物，第一代的代表药物是阿昔洛韦(acyclovir)，它的作用机制是抑制胸腺嘧啶脱氧核苷激酶，阿昔洛韦在细胞内被磷酸化后形成单磷酸阿昔洛韦、双磷酸或三磷酸阿昔洛韦，会与脱氧核糖核苷竞争性的抑制DNA病毒多聚酶。它的缺点是口服生物利用度很低，大约为15％～30％，该药物长期使用有一定的副作用，长时间使用会产生耐药株。对阿昔洛韦耐药的菌株的情况已有相关报道
第二代代表药物是喷昔洛韦(penciclovir)，喷昔洛韦在细胞中被病毒的核苷激酶磷酸化转变为喷昔洛韦单磷酸盐，随后细胞内激酶将喷昔洛韦的单磷酸盐转变为三磷酸盐喷昔洛韦，在生物利用度方面喷昔洛韦比阿昔洛韦高很多，大约为80％，同样，长期使用喷昔洛韦，也会产生不良反应以及耐药性。
第三代代表药物是伐昔洛韦(valacyclovir)，伐昔洛韦的抑制机制也是通过竞争性的抑制病毒的DNA多聚酶，控制病毒，从而产生疗效。其生物利用度和耐药性较之前两代核苷类药物有所改善，但其使用过程中出现的严重副作用和高昂的价格使其应用仍很有限。
近年来，随着人们对中药的重视，以及对中药研究的加深,中药的相关研究受到重视，一些中药的代谢产物结构独特，生物活性广泛，可以为研制新药提供进行结构修饰的先导化合物。我国中药资源非常丰富，随着近年来对中药的开发研究，发现中药中的酚性成分和萜类具有很好的抗单纯疱疹病毒作用；从海藻提取物中分离得到的多糖类也对单纯疱疹病毒具有较强的抑制活性。因此，从中药中寻找有效的抗病毒活性化合物具有非常重要的意义。
目前，临床上用于治疗单纯疱疹病毒感染的药物很少，寻找抗单纯疱疹药物新的作用靶点或从中药中寻找具有抗单纯疱疹病毒的药物势在必行
天然产物在有机化学和药物研发中扮演很重要的作用，天然产物的复杂结构很新颖具有各种各样的生物活性。不仅为合成化学家提供合成策略，同样为药物发现提供各种各样的候选分子。植物是天然产物的一个很重要的来源。鱼腥草作为一种植物在中国被大家所熟知，在中国实用已经有几百年的历史，是一个传统的中药。在鱼腥草中提取得到一类鱼腥草素杂合黄酮类化合物，是鱼腥草中鱼腥草素和斛皮素天然杂合而成的一种新型骨架结构的黄酮化合物。通过药理实验研究证明，其具有较好的抗疱疹病毒(HSV)活性。初步的机制研究表明其作用于病毒感染阶段，可能与gB、gD、gH、gL等主要包膜蛋白有关，表明其具有与现有核苷类药物不同的作用机制。
Houttuynoid A结构如下：
发明内容
本发明提供了一种合成鱼腥草素杂合黄酮的方法：以3,4-二羟基苯甲醛为起始原料，首先选择性的保护4位羟基后，经碘代反应形成邻碘苯酚的结构，再用1,3-丙二醇对醛基进行保护后，与十一炔酸甲酯经Michael加成反应得到中间体，该中间体进一步经分子内Heck反应得到关键中间体2,3-二取代的苯并呋喃结构。该苯并呋喃结构脱去醛基保护后，与部分苄基保护的三羟基苯乙酮发生Claisen-Schmidt反应得到查尔酮结构，再经碘催化关环、DMDO氧化到得黄酮醇结构，继而脱去部分保护基后、再与溴代全乙酰化的半乳糖反应形成糖苷，最后脱去全部保护基、还原即得到目标化合物鱼腥草素杂合黄酮HouttuynoidA。利用合成路线中的中间体来合成相关衍生物。反应简单可控，产率高。
Houttuynoid A的合成
(1)Houttuynoid A的合成路线：
步骤1：以3，4-二羟基苯乙酮(A1)与苄基溴在有机溶剂介质中，在碱性条件下发生取代苄基化反应，得到化合物A2；
步骤2：化合物A2与氯化碘在在有机溶剂介质下，在碱性条件下发生反应碘代反应制备得到化合物A3；
步骤3：化合物A3在催化剂存在条件下，与有机溶剂介质中与1,3-丙二醇发生缩醛反应制备得到化合物A4；
步骤4：化合物A4与十一炔酸甲酯在有机介质中，碱性条件下反应制备得到化合物A5；
步骤5：化合物A5在钯催化剂、相转移催化剂存在下发生分子内环化反应制备得到化合物A6；
步骤6：化合物A6在酸性条件下脱保护得到化合物A7；
步骤7：化合物A7与化合物B1在有机介质中，碱性条件下反应制备得到化合物A8；
步骤8：化合物A8在有机溶剂中，催化剂存在条件下发生环化反应制备得到化合物A9；
步骤9-10：化合物A9经步骤9(甲基化)、步骤10(氧化)反应后得到化合物A11；
步骤11：化合物A11在一定反应条件下，选择性脱苄基得到化合物A12；
步骤12：化合物A12与溴代乙酰化的半乳糖在有机溶剂、碱性条件下反应制备得到化合物A13；
步骤13-14：化合物A13经过步骤13(脱乙酰基保护)、步骤14(脱苄基化)反应制备得到化合物A15；
步骤15：化合物A15经选择性还原制备得到最终产物Houttuynoid A。
其中，步骤1-步骤15均是在有机溶剂存在条件下进行反应的，所述的选自乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙酸、吡啶中的任意一种或其组合。
其中，所述碱性条件所选择的碱选自氢化钠、氢化钙、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化铝锂、叔丁基锂、叔丁基钾、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、氢氧化钡或其任意组合中的任意一种或其组合。
其中，步骤3所使用的催化剂为对甲苯磺酸。
其中，步骤5所使用的钯催化剂选自Pd/C、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)2Cl2中的一种或其任意组合；所述的步骤5中的相转移催化剂选自所述的相转移催化剂选自四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四乙基氯化铵、四丁基溴化铵、冠醚、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。
其中，步骤6中所用的酸选自盐酸、硫酸、醋酸、氢溴酸的一种或其任意组合。
其中，步骤8所使用的催化剂选自碘。
其中，步骤9中所用甲基化试剂选自碘甲烷、氯代甲烷或溴代甲烷；所述步骤10中的氧化试剂选自过硫酸氢钾复合盐。
其中，步骤14中的脱苄基是在催化氢化条件下进行的，所述的氢化催化条件所选用的氢化试剂为H2、催化剂选自钯催化剂，优选为Pd/C、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(OH)2、PdCl2、Pd(PPh3)2Cl2中的一种或其任意组合。
其中，步骤15中选择性还原所使用的还原剂为二异丁基氢化铝。
具体实施例：
Houttuynoid A合成步骤：
1)(A2)的合成
用三口烧瓶取3.4-二羟基苯乙酮(30g,217.4mmol,1equiv)，加入K2CO3(5.52g,39.6mmol,1equiv)和DMF150ml，氮气保护后，在60度中搅拌4小时。冷却到室温后，将BnBr(28.5ml,239.1mmol,1.1equiv)通过滴液漏斗缓慢滴加到反应体系中，在室温中搅拌24h。后处理：2M的盐酸加入搅拌调至酸性，然后加乙酸乙酯溶解后，有机相用饱和食盐水洗，有机相旋干后得到白色固体，将固体分散到10％的氢氧化钠溶液中在室温中搅拌30分钟。将不容的固体通过过滤除去，该固体是双取代产物A2-1。滤液加入酸调PH至酸性，有灰白色固体析出，将灰白色的固体过滤的到A2(yield＝76％,37.67g,165mmol)。
2)(A3)的合成
用双口瓶取A2(4.00g,17.54mmol,1equiv)溶于20ml的吡啶中，置于冰浴中冷却。另取一氯化碘(3.418g,21.05mmol,1.2equiv)溶于40ml的1,4-二氧六环中，通过滴液漏斗缓慢滴加到反应体系中，整个体系用氮气保护，同时避光，滴加完毕后升温至室温，再搅拌2天。后处理：将吡啶用旋转蒸发仪旋走，加入18ml的水，再加浓盐酸调Ph值至1。用乙酸乙酯(3×18ml)萃取，有机溶剂合并后，用饱和硫代硫酸钠(2×15ml)、水(2×15ml)、饱和食盐水(15ml)洗，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，不需要进一步纯化，得到灰白色色固体(1.49g,90％)。
3)(A4)的合成
在单口烧瓶中加入A3(5.5g,15.536mmol,1equiv)，1,3-丙二醇(15.6mL,217.5mol,14equiv)，对甲苯磺酸(133.6mg,0.777mmol,0.05equiv)和75ml的甲苯，连上除水装置，加热回流至体系中没有水生成。后处理：加入乙酸乙酯稀释，合并有机相用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝11：1)，得到白色固体(5.3g,82％)。
4)(A5)的合成
在干燥的双口瓶中加入A4(25g,60.68mmol,1equiv)和K3PO4(14.15g,66.748mmol,1.1equiv)和200ml干燥的DMF，十一炔酸酯(19.38mL,52.36mmol,1.2equiv)通过注射器缓慢滴加到反应体系中，氩气保护，加热到110度，反应至原料点消失。后处理：冷却至室温，加入150ml的水，然后用乙酸乙酯(150ml×2)萃取，有机相再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)，得到白色固体A5(31.7g,84％)。
5)(A6)的合成
在干燥的双口烧瓶中加入中间体A5(4.73g,7.6mmol,1equiv)、Pd(OAc)2(85mg,0.38mmol,0.05equiv)、Pph 3(200mg,0.76mmol,0.1equiv)、Ag2CO 3(2.97g,7.6mmol,1equiv)，在加入无水的DMF。氩气保护，加热至110度，搅拌15小时。后处理：冷却至室温后，加入200ml的水，再用乙酸乙酯(60ml×3)萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝12:1)，得到白色固体A6(3.0g,79％)。
6)(A7)的合成
在单口烧瓶中加入A6(6g,12.1mmol)和50mL的THF置于冰浴上搅拌，然后滴加4ml的浓盐酸。在冰浴中搅拌1.5小时。后处理：用二氯甲烷萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到白色固体，再用乙酸乙酯和石油醚(5:1)重结晶的到白色絮状物A7(4.75g,90％)。
7)查尔酮(A8)的合成
在单口烧瓶中加入A7(2.13g,4.9mmol,1equiv)and(B1)(1.7g,4.9mmol,1equiv)，再加入10ml的乙醇，加热到60℃待A7和B1溶解后,然后滴加5ml50％的氢氧化钠的水溶液，滴加完后，恢复室温，继续搅拌48h。点板反应完全后，用10％的稀盐酸在冰浴中调PH值至5，酸化后有黄色固体析出，将固体过滤，用无水乙醇重结晶的黄色固体A8(3.6g，98％)。
8)黄酮(A9)的合成
在干燥的双口瓶中取A8(2.3g,3.1mmol,1equiv)加入干燥的DMSO，催化量的I2(80mg,0.31mmol,0.1equiv)。加热到110℃，反应14小时。冷却到室温后，加入15m 10％的稀盐酸，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2：1)，得到白色固体(2.07g,89％)。
9)黄酮(A10)的合成
在双口瓶中加入A9(1.6g,2.1mmol,1equiv)和K2CO3(435mg,3.15mmol,1.5equiv)，氮气保护后加入DMF，将碘甲烷(0.2mL,3.15mmol,1.5equiv)通过注射器缓慢加入到反应中，在室温中搅拌1.5小时。后处理：反应完后，加入30ml的水，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相旋干得到白色固体A10(1.6，99％)。
10)黄酮醇(A11)的合成
将化合物A10(1.6g,2.051mmol)溶于CH2Cl2/Acetone(4:3,70mL)混合溶剂中。加入碳酸钠/碳酸氢钠缓冲溶液90mL(Na2CO3 8g,NaHCO3 3.8g溶解在200mL水中)，在室温下剧烈搅拌，然后缓慢滴加5.5g过硫酸氢钾复合盐的水溶液60mL，大约40分钟滴加完毕，室温反应15h过夜。次日再缓慢滴加5.5g过硫酸氢钾复合盐的水溶液60mL，大约40分钟滴加完毕，继续在室温条件下反应15h。在整个滴加和反应过程中，始终保持反应体系的pH大约为9。静置分层，分离出有机相，并用二氯甲烷萃取水相，合并的有机相分别用饱和硫代硫酸钠和饱和食盐水各洗涤3次，并用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后滤液中加入5mg对甲苯磺酸，并在室温下搅拌反应约1.5h，过滤后旋干，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)，得到黄色色固体。
11)黄酮醇(A12)的合成
单口烧瓶中加入A11(200mg,0.256mmol)、AcOH(13mL)、H2O(3mL)，加热至110℃回流16小时，加入二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗一次，再用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6：1)，得到黄色色固体A12(150mg，85％)。
12)黄酮醇(A13)的合成
在干燥的双口瓶中加入A12(80mg,0.116mmol,1equiv)，溴代乙酰化的半乳糖(70mg,0.174mmol,1.5equiv)，无水K2CO3(71.8mg,0.5mmol)，再加入无水DMF。反应用氩气保护，在室温(25℃)中搅拌12小时。反应完全后，加入水，再用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色色固体A13，不需要进一步纯化。
13)杂合黄酮(A15)的合成
在单口烧瓶中加入A13(50mg,0.049mmol,1equiv)、K2CO3(35mg,0.25mmol,5equiv)和溶剂THF和MeOH(4ml,1:1)。在室温中搅拌1.5h，再用阳离子交换树脂中和，过滤，旋干。将旋干的油状物溶解在MeOH和THF的混合溶液中(4ml,1:1)，加入催化量的Pd(OH)2(3mg)，将体系中的气体用氢气置换，在室温中搅拌12小时，再用硅藻土过滤，滤液旋干后得到A14(32mg,98％)。
14)Houttuynoid A的合成
在干燥的双口烧瓶中加入A15(15mg,0.022mmol)和THF(3mL)，将反应体系用氩气保护后冷却到-78℃，取DIBAL-H(33μl,0.033mmol,1.0M in CH2Cl2,1.5equiv)滴加到反应中，搅拌30分钟后，反应用MeOH(1.0mL)萃灭，恢复到室温.反应瓶中加入10％的酒石酸钾，剧烈搅拌12小时。反应液用CH2Cl2(5mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状物，然后再通过HPLC(75％MeCN-H2O)分离的到HouttuynoidA(7.6mg,54％)和回收原料A15(3mg,20％)。HRMS(ESI):m/z calcd forC33H39O13[M+H]+:643.2385,found 643.2396；MS:643.3(M+H)+,665.3(M+Na)+；1HNMR(300MHz,DMSO)δ12.62(s,1H),9.90(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),6.22(d,J＝1.9Hz,1H),6.16(d,J＝1.9Hz,1H),5.13(d,J＝7.2Hz,1H),3.61(s,1H),3.50-3.20(m,4H),3.17(t,J＝7.5Hz,2H),1.76(m,2H),1.37–1.16(m,12H),0.84(t,J＝6.5Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ185.1,178.1,171.0,164.2,161.3,158.6,156.7,144.5,142.2,134.3,128.9,124.5,117.4,113.7,110.9,104.5,102.1,98.6,93.6,75.5,73.1,71.0,67.7,60.0,31.2,28.8,28.6,28.6,28.6,27.7,26.6,22.1,13.9.
此处描述的实施例只用于说明(作为例证)，技术人员所做的各种修改或变更也应包括在专利申请的实质和范围内以及附加权利要求范畴之内。

Claims (11)

1.一种制备HouttuynoidA的方法，其特征在于包括如下反应步骤：
步骤1：以3，4-二羟基苯甲醛(A1)与苄基溴在溶剂介质中，在碱性条件下发生取代苄基化反应，得到化合物A2；
步骤2：化合物A2与氯化碘在在有机溶剂介质下，在碱性条件下发生反应碘代反应制备得到化合物A3；
步骤3：化合物A3在催化剂存在条件下，与有机溶剂介质中与1,3-丙二醇发生缩醛反应制备得到化合物A4；
步骤4：化合物A4与十二炔酸甲酯在有机溶剂介质中，碱性条件下反应制备得到化合物A5；
步骤5：化合物A5在钯催化剂、碱、相转移催化剂存在下发生分子内环化反应制备得到化合物A6；
步骤6：化合物A6在酸性条件下，有机溶剂中脱保护得到化合物A7；
步骤7：化合物A7与化合物B1在有机介质中，碱性条件下反应制备得到化合物A8；
步骤8：化合物A8在有机溶剂中，催化剂存在条件下发生环化反应制备得到化合物A9；
步骤9-10：化合物A9经步骤9甲基化、步骤10氧化反应后得到化合物A11；
步骤11：化合物A11在一定反应条件下，选择性脱苄基得到化合物A12；
步骤12：化合物A12与在有机溶剂、碱性条件下反应制备得到化合物A13；
步骤13-14：化合物A13经过步骤13脱乙酰基保护、步骤14脱苄基化反应制备得到化合物A15；
步骤15：化合物A15经选择性还原制备得到最终产物HouttuynoidA。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤1-步骤15均是在有机溶剂存在条件下进行反应的，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙酸、吡啶中的任意一种或其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述碱性条件所选择的碱选自氢化钠、氢化钙、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化铝锂、叔丁基锂、叔丁基钾、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、氢氧化钡或中的任意一种或其组合。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤3所使用的催化剂为对甲苯磺酸。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤5所使用的钯催化剂选自Pd/C、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)2Cl2中的一种或其任意组合；所述的步骤5中的相转移催化剂选自四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四乙基氯化铵、四丁基溴化铵、冠醚、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的方法，其中步骤6中所用的酸选自盐酸、硫酸、醋酸、氢溴酸的一种或其任意组合。
7.如权利要求1所述的方法，其中步骤8所使用的催化剂选自碘。
8.如权利要求1所述的方法，其中步骤9中所用甲基化试剂选自碘甲烷、氯代甲烷或溴代甲烷；所述步骤10中的氧化试剂选自过硫酸氢钾复合盐。
9.如权利要求1所述的方法，其中步骤14中的脱苄基是在催化氢化条件下进行的，所述的氢化催化条件所选用的氢化试剂为H2、催化剂选自钯催化剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述的钯催化剂为Pd/C、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(OH)2、PdCl2、Pd(PPh3)2Cl2中的一种或其任意组合。
11.如权利要求1所述的方法，其中步骤15中选择性还原所使用的还原剂为二异丁基氢化铝。
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