CN108033951A - 一种具有抗疟疾活性的查尔酮衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有抗疟疾活性的查尔酮衍生物(E)‑1‑(7‑羟基‑2‑甲基‑2‑(4‑甲基戊‑3‑烯‑1‑基)‑2H‑苯并吡喃‑8‑基)‑3‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)丙‑2‑烯‑1‑酮及其合成工艺。本发明提供的查尔酮衍生物(E)‑1‑(7‑羟基‑2‑甲基‑2‑(4‑甲基戊‑3‑烯‑1‑基)‑2H‑苯并吡喃‑8‑基)‑3‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)丙‑2‑烯‑1‑酮具有很好的抗疟疾活性，并通过一种操作简单，生产周期短，可以较大规模的合成工艺制备该化合物。

Description

一种具有抗疟疾活性的查尔酮衍生物的合成方法
技术领域
本发明领域属于药物合成领域，具体涉及一种具有抗疟疾活性的查尔酮衍生物(E)-1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2- 烯-1-酮及其合成工艺。
背景技术
疟疾是一种急性发热疾病，由疟原虫属寄生虫所致。这些寄生虫通过被称为“疟疾病媒”的受感染雌性按蚊叮咬传至人类。共有5种寄生虫会导致人类疟疾，其中恶性疟原虫和间日疟原虫危害最大。对于无免疫力的人而言，通常在受到感染的蚊虫叮咬后10-15天出现症状。最初症状(发热、头痛和寒战)可能较轻，因此难以发现是疟疾。如果不在24 小时内予以治疗，恶性疟可能发展成严重疾病，并且往往会致命。
2015年，全世界约一半人口面临疟疾风险。多数疟疾病例和死亡发生在撒哈拉以南非洲。然而，东南亚、拉丁美洲以及中东地区也受到影响。2015年，91个国家和地区有持续性的疟疾传播。一些人群感染疟疾病毒并发展为严重疾病的风险比其他人群高得多。高风险人群包括婴儿，5岁以下儿童，孕妇，艾滋病毒感染者和艾滋病人，以及无免疫力的移民、流动人口和旅客。
患有严重疟疾的儿童常常出现以下一种或多种病症：严重贫血，与代谢性酸中毒相关的呼吸窘迫，或脑型疟。成人也频频出现多脏器病症。在疟疾流行地区，人们可能产生局部免疫力，导致出现无症状感染。
早期诊断和治疗疟疾将缩短病情，并避免死亡。这还有助于减少疟疾传播。现有的最佳治疗方法，特别是恶性疟治疗方法，是以青蒿素为基础的联合疗法。2012年，世卫组织建议，将季节性疟疾化学预防措施作为针对撒哈拉以南的非洲萨赫勒地区一项额外的疟疾控制战略。该项战略包括，在高传播季节，所有5岁以下儿童每月服用阿莫地喹和磺胺多辛–乙胺嘧啶。
抗疟药耐药性是一个反复出现的问题。恶性疟对氯喹、磺胺多辛-乙胺嘧啶等前几代药物的耐药性在20世纪五六十年代广泛出现，破坏了疟疾控制的努力并颠覆了在儿童存活方面取得的成果。
以青蒿素为基础的联合疗法含有青蒿素和搭配药物。近年来，在大湄公河次区域5个国家(柬埔寨，老挝人民民主共和国，缅甸，泰国，越南)中发现，疟原虫对青蒿素产生了耐药性。研究结果证实，在该地区许多地方，独自出现了青蒿素耐药性。因此，需要寻找新的具备治疗疟疾及延缓抗疟药耐药性的潜在应用价值的化合物以遏制疟疾的肆虐。
发明内容
本发明提供的查尔酮衍生物(E)-1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃 -8-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮具有抗疟疾活性，具备治疗疟疾及延缓抗疟药耐药性的潜在应用价值。为了能进一步展开对查尔酮衍生物(E)-1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊 -3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮后续的药学试验，本发明提供了一种能较大规模的制备(E)-1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃 -8-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮，并且其纯度能满足后续试验的要求。
本发明采用如下的路线合成具有抗疟疾活性的查尔酮衍生物(E)-1-(7-羟基-2-甲基 -2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮，所述工艺的路线如下；
1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)乙-1-酮2的合成条件为：
将2,6-二羟基苯乙酮1、柠檬醛二甲缩醛(1-3当量)和碱B1(1-20当量)混合，于100-150 ℃下搅拌10-15小时；向体系中加入溶剂S1(1-20倍体积)和饱和硫酸铜溶液(1-20倍体积)，搅拌1-2小时，分得有机相；向有机相中加溶剂S2(1-20倍体积)，搅拌2–5小时，过滤得到1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)乙-1-酮2。
碱B1选自三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO、吡啶或N-甲基吗啉；优选的碱B1是二异丙基乙基胺、吡啶或N-甲基吗啉。
溶剂S1选自二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或二氯甲烷；优选的溶剂S1是甲苯、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
溶剂S2选自水、乙酸乙酯、甲苯或正庚烷；优选的溶剂S2是甲苯或正庚烷。
(E)-1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基) 丙-2-烯-1-酮的合成条件为：
将1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)乙-1-酮2、碱B2(1-5当量)和溶剂S3(1-20倍体积)混合，于0-20℃下搅拌1-2小时；向体系中加入6-甲基吡啶-3- 甲醛(1-5当量)，保持温度在0-20℃之间；升温至20-30℃，搅拌2-4小时，向体系中加入饱和氯化铵溶液(1-20倍体积)和溶剂S4(1-20倍体积)，分液得到有机相；浓缩，向浓缩物中加入溶剂S5(1-20倍体积)，搅拌1-4小时，过滤得到(E)-1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊 -3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮。
碱B2选自NaH、LDA、碳酸钾、氢氧化钾或叔丁醇钾；优选的碱B2是NaH、LDA、或叔丁醇钾。
溶剂S3选自甲苯、乙醚、四氢呋喃、二氧六环或正己烷；优选的溶剂S3是四氢呋喃、二氧六环或正己烷。
溶剂S4选自甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或二氯甲烷；优选的溶剂S4是二氯甲烷或乙酸乙酯。
溶剂S5选自水、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或正庚烷；优选的溶剂S5是甲苯或正庚烷。
本发明所用的合成条件和方法，操作简单，原料廉价易购买，生产周期短，可以较大规模的制备具有抗疟疾活性的查尔酮衍生物(E)-1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1- 基)-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮，为后续的药学试验提供足够的 (E)-1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2- 烯-1-酮。
本发明的原理为：
2,6-二羟基苯乙酮1与柠檬醛二甲缩醛缩合，得到1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯 -1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)乙-1-酮2，随后，1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)乙-1-酮2在NaH的作用下，与6-甲基吡啶-3-甲醛缩合，(E)-1-(7-羟基-2-甲基 -2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮。
附图说明
图1为根据“4日抑制试验方法”的抗疟活性测试图(从左到右依次是阴性对照组、阳性对照组、药控(奎尼丁治疗)组和治疗(本发明化合物)组)；
图2为在单次口服给药本发明化合物((E)-1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H- 苯并吡喃-8-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮)(50mg/kg)后，雄性Sprague-Dawley 大鼠(220-240g)的平均血浆浓度-时间曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明：
实施例1
1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)乙-1-酮2的合成条件为：
将2,6-二羟基苯乙酮1(72g)、柠檬醛二甲缩醛(141g)和吡啶(370g)混合，于100-150℃下搅拌10-15小时；向体系中加入乙酸乙酯(800mL)和饱和硫酸铜溶液(600mL)，搅拌1-2 小时，分得有机相；向有机相中加正庚烷(1000mL)，搅拌2–5小时，过滤得到1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)乙-1-酮2(83g，61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝16.5(s,1H),7.93(d,1H),6.88 (d,1H),6.44(d,1H),5.92(d,1H),5.20(t,1H),2.54(s,3H),1.94(m, 3H),1.82(m,3H),1.70(s,3H),1.62(s,2H),1.24(s,3H)ppm；m/z(MS-ESI):287.35[M+1]+.
(E)-1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基) 丙-2-烯-1-酮的合成条件为：
将1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)乙-1-酮2(57.5g)、 NaH(12g)和四氢呋喃(200mL)混合，于0-20℃下搅拌1-2小时；向体系中加入6-甲基吡啶 -3-甲醛(30g)，保持温度在0-20℃之间；升温至20-30℃，搅拌2-4小时，向体系中加入饱和氯化铵溶液(100mL)和乙酸乙酯(800mL)，分液得到有机相；浓缩，向浓缩物中加入正庚烷(400mL)，搅拌1-4小时，过滤得到(E)-1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(50g，55％)。
HPLC纯度99％(保留时间:6.9min.)；FT-IR(neat,cm-1)3493, 3392,2923,2854,2359,1730,1599,1554,1478,1358,1209,1096,760.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.06(s,1H),11.23(s,1H),9.92(s,1H), 7.94(d,1H),7.77(d,1H),7.74(m,2H),7.08(s,1H),7.05(d,1H),6.47(d,1H),6.33(d,1H),5.48(d,1H),5.0 7(t,1H),2.15(m,2H),1.85(m,2H),1.63(s,3H),1.47(s,6H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝ 196.7,194.3,164.7,163.5,155.4,141.2,136.2,134.7,134.1,132.8, 128.1,127.1,125.4,123.3,121.1,119.1,113.2,110.9,81.2,42.2,30.1,27.4,26.0,23.4,18.0ppm； m/z(MS-ESI):390.17[M+1]+。
抗疟活性试验
采用“4日抑制试验方法”(Peters W,Experimental Parasitology,1965.17,80-89)。
将20只昆明小鼠随机平均分成4组，分别为阴性对照组、阳性对照组、治疗(本发明化合物)组和药控(奎尼丁治疗)组。后3组每只鼠腹腔接种107个被疟原虫感染的红细胞，接种当天(d0)及之后d1–d3，每日灌胃给药1次，药控组每只小鼠给药量为50mg/kg/d，治疗组每只小鼠给药量为100mg/kg/d，阳性对照组和阴性对照组每只小鼠给0.2mL吐温-20，于d4断尾取血，涂薄血膜，甲醇固定，吉氏染色，镜检，计算每103个鼠红细胞的原虫感染率，实验重复3次，取其平均值。
根据“4日抑制试验方法”测试本发明化合物的活性，其阴性对照组、阳性对照组、药控组和治疗组的原虫感染率分别为：0％，13.49％，5.38％和9.42％，参见图1。
本发明化合物((E)-1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(6- 甲基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮)初步筛选了三种浓度(2,10和50μg/mL)的抗恶性疟原虫氯喹敏感(CQS)菌株3D7的体外抗疟活性，以确定化合物的最低浓度抑制100％寄生虫血症 (最小抑制浓度，MIC)和相应的活性。进一步研究，以确定其针对CQS菌株(3D7)以及具有氯喹(CQ)和蒿甲醚作为参照药物的CQR菌株(K1)的IC50值。更进一步研究，以评估其细胞毒性，体内效力，药代动力学以及恶性疟原虫半胱氨酸蛋白酶falcipain-2和falcipain-3的抑制活性。
本发明化合物对恶性疟原虫菌株3D7和K1的IC50值
在单次口服给药本发明化合物((E)-1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮)(50mg/kg)后，雄性Sprague-Dawley大鼠 (220-240g)的平均血浆浓度-时间曲线图2及下表所示，结果以平均值±SEM表示。

Claims (9)

1.一种具有抗疟疾活性的查尔酮衍生物的合成方法，其特征在于所述工艺的路线如下；
2.如权利要求1所述制备工艺，其特征在于1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)乙-1-酮2的合成条件为：
将2,6-二羟基苯乙酮1、柠檬醛二甲缩醛和碱B1混合，于100-150℃下搅拌10-15小时；
向体系中加入溶剂S1和饱和硫酸铜溶液，搅拌1-2小时，分得有机相；
向有机相中加溶剂S2，搅拌2–5小时，过滤得到1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)乙-1-酮2；
其中碱B1选自三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO、吡啶或N-甲基吗啉，其用量与2,6-二羟基苯乙酮1的摩尔用量比为1-5：1；
溶剂S1选自二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或二氯甲烷，其用量与2,6-二羟基苯乙酮1的体积用量比为1-20：1；
溶剂S2选自水、乙酸乙酯、甲苯或正庚烷，其用量与2,6-二羟基苯乙酮1的体积用量比为1-20：1。
3.如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于碱B1是二异丙基乙基胺、吡啶或N-甲基吗啉。
4.如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于溶剂S1是甲苯、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
5.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于所述的具有抗疟疾活性的查尔酮衍生物的合成条件为：
所述的具有抗疟疾活性的查尔酮衍生物为(E)-1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮；
将1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)乙-1-酮2、碱B2和溶剂S3混合，于0-20℃下搅拌1-2小时；
向体系中加入6-甲基吡啶-3-甲醛，保持温度在0-20℃之间；升温至20-30℃，搅拌2-4小时，向体系中加入饱和氯化铵溶液和溶剂S4，分液得到有机相；
浓缩，向浓缩物中加入溶剂S5，搅拌1-4小时，过滤得到(E)-1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮；
其中碱B2选自NaH、LDA、碳酸钾、氢氧化钾或叔丁醇钾，其用量与1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)乙-1-酮2的摩尔用量比为1-5：1；
溶剂S3选自甲苯、乙醚、四氢呋喃、二氧六环或正己烷，其用量与1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)乙-1-酮2的体积用量比为1-20：1；
溶剂S4选自甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或二氯甲烷，其用量与1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)乙-1-酮2的体积用量比为1-20：1；
溶剂S5选自水、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或正庚烷，其用量与1-(7-羟基-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-苯并吡喃-8-基)乙-1-酮2的体积用量比为1-20：1。
6.如权利要求5所述的制备工艺，其特征在于碱B2是NaH、LDA、或叔丁醇钾。
7.如权利要求5所述的制备工艺，其特征在于溶剂S3是四氢呋喃、二氧六环或正己烷。
8.如权利要求5所述的制备工艺，其特征在于溶剂S4是二氯甲烷或乙酸乙酯。
9.如权利要求5所述的制备工艺，其特征在于溶剂S5是甲苯或正庚烷。
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