CN108033934A - 一种呋喃衍生物的合成方法 - Google Patents

一种呋喃衍生物的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108033934A
CN108033934A CN201711447932.0A CN201711447932A CN108033934A CN 108033934 A CN108033934 A CN 108033934A CN 201711447932 A CN201711447932 A CN 201711447932A CN 108033934 A CN108033934 A CN 108033934A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
palladium
reaction
synthetic method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201711447932.0A
Other languages
English (en)
Inventor
于书玲
陈久喜
姚鑫容
邵银林
许彤
宫巨林
胡堃
叶鹏清
朱蒋鹤
程天行
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wenzhou University
Original Assignee
Wenzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wenzhou University filed Critical Wenzhou University
Priority to CN201711447932.0A priority Critical patent/CN108033934A/zh
Publication of CN108033934A publication Critical patent/CN108033934A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/36—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种下式(6)所示呋喃衍生物的合成方法，所述合成方法的反应路线为：

Description

一种呋喃衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种稠合杂环化合物的合成方法，特别地涉及一种呋喃衍生物的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
在有机化学领域中，呋喃环是一类重要的结构单元和药物化合物构建单位，在多种活性药物中都包含呋喃环，也正是由于呋喃类化合物的如此重要用途，人们对各种呋喃类化合物进行了大量的深入研究，并取得了诸多成果，例如：
CN101148442A公开了一种包含呋喃单元的下式组蛋白乙酰化酶抑制剂及其合成方法，
CN105198841A公开了一种药物中间体多取代呋喃类化合物及其合成方法，其反应式如下：
CN105384710A公开了一种呋喃酯化合物的合成方法，其反应式如下：
CN105439996A公开了一种2-呋喃丙烯酸的合成方法，该合成方法是以2-呋喃氯甲醇、丙二酸、硝基乙烷为反应体系，并经过溴化钠、亚硫酸庆家处理，从而得到2-呋喃丙烯酸。
CN105481804A公开了一种呋索碘铵中间体2-二甲氨甲基呋喃的合成方法，其以二甲基甲醇胺、草酸、氧化铝、2-呋喃二甲醇为综合反应体系，并经磷酸、亚硫酸钠处理，从而得到2-甲氨基呋喃。
CN106957287A公开了一种可用作药物中间体的(S)-3-羟基四氢呋喃的合成方法，所述方法以1,2,4-丁三醇为原料，先合成外消旋的3-羟基四氢呋喃，然后酯化得到外消旋的四氢呋喃基-3-脂肪酸酯，在通过脂肪酶水解、光延反应而得到(S)-3-羟基四氢呋喃。
如上所述，现有技术中公开了多种呋喃化合物及其合成方法，但对于二芳基呋喃类化合物的新型合成方法仍存在继续研究的必要，这也正是本发明得以完成的基础和动力。
发明内容
为了寻求用来新型的呋喃衍生物的合成方法，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
需要指出的是，本发明是在国家自然科学基金(项目编号：21572162)、浙江省自然科学基金(项目编号：LY16B020012和LQ18B020006)和浙江省科技计划项目(项目编号：2016C31022)的资助下完成的，在此谨表示感谢。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(6)所示呋喃衍生物的合成方法，所述合成方法的反应路线为：
所述合成方法包括如下步骤：
S1：在有机溶剂中，上式(3)化合物在氧化剂存在下，发生自身成环反应，反应结束后经后处理而得到所述式(4)化合物；
S2：在氧气氛围下，上式(4)化合物和上式(5)化合物在钯催化剂、有机配体和酸性化合物的存在下在溶剂中进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(6)化合物；
其中，R1、R2各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基。
在本发明的所述合成方法中，所述“卤素”的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述“C1-C6烷基”的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述“C1-C6烷氧基”是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述“卤代C1-C6烷基”的含义是指被上述定义的“卤素”所取代的上述定义的“C1-C6烷基”，非限定性地例如为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
在本发明的所述合成方法中，所述“卤代C1-C6烷氧基”的含义是指被上述定义的“卤素”所取代的上述定义的“C1-C6烷氧基”，非限定性地例如为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基等。
下面，对各个步骤中的各个技术特征进行详细的进一步描述，具体如下。
[步骤S1]
在步骤S1中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、叔丁基过氧化氢(TBHP)、过硫酸钾、过氧化二苯甲酰或二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)中的任意一种，最优选为间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)。
在步骤S1中，所述有机溶剂为二氯甲烷。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在步骤S1中，所述式(3)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
在步骤S1中，反应温度为20-40℃，非限定性地例如可为20℃、25℃、30℃、35℃或40℃。
在步骤S1中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱或TLC检测原料的残留量多少而确定合适的反应时间，例如可为15-25小时，非限定性地例如为10小时、15小时、20小时或25小时。
在步骤S1中，反应结束后的所述后处理可具体如下：反应结束后，将反应混合物倾倒入足量的二氯甲烷中，然后用饱和亚硫酸氢钠水溶液充分洗涤2次，接着用饱和NaHCO3溶液充分洗涤3次，再分离出有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶快速柱色谱(以体积比7:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到目的产物。
其中，在所述硅胶快速柱色谱提纯过程中，可通过TLC跟踪监控而确定合适的洗脱终点。
[步骤S2]
在步骤S2中，所述钯催化剂为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、乙酸钯(Pd(OAc)2)、二(氰甲基)二氯化钯(PdCl2(CH3CN)2)、氯化钯、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、二(三苯基膦)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)中的任意一种，最优选为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)。
在步骤S2中，所述有机配体为下式L1-L6中的任意一种，
所述有机配体最优选为L1。
在步骤S2中，所述酸性化合物为甲烷磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸、硫酸或樟脑磺酸中的任意一种，最优选为甲烷磺酸。
在步骤S2中，所述溶剂为水、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、二甲基亚砜(DMSO)或乙醇中的任意一种，或者为四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、二甲基亚砜(DMSO)中的任意一种与水的任意比例的混合物，所述溶剂最优选为水。
其中，所述溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在步骤S2中，所述式(4)化合物与所述式(5)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在步骤S2中，所述式(4)化合物与钯催化剂的摩尔比为1:0.05-0.15，例如可为1:0.05、1:0.1或1:0.15。
在步骤S2中，所述式(4)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在步骤S2中，所述式(4)化合物与酸性化合物的摩尔比为1:6-10，例如可为1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。
在步骤S2中，反应温度为70-100℃，例如可为70℃、80℃、90℃或100℃。
在步骤S2中，反应时间为20-40小时，例如可为20小时、25小时、30小时、35小时或40小时。
在步骤S2中，反应结束后的所述后处理具体如下：反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以纯石油醚作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到目的产物。
其中，在所述硅胶快速柱色谱提纯过程中，可通过TLC跟踪监控而确定合适的洗脱终点。
[原料(3)]
作为反应物的化合物(3)本身为已知化合物，可通过多种商业渠道购买而得到，或者按照如下的合成方法而得到.
所述合成方法为：下式(1)化合物和下式(2)化合物在钯催化剂、有机配体、氧化剂和酸性化合物的存在下，于有机溶剂中进行反应，反应结束后经后处理，得到所述式(3)化合物，
其中，R1的定义如上，在此不再进行详细描述。
其中，所述钯催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)。
其中，所述有机配体为2,2’-联吡啶。
其中，所述氧化剂为乙酸银。
其中，所述酸性化合物为三氟乙酸。
其中，所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
其中，所述式(1)化合物与所述式(2)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
其中，所述式(1)化合物与钯催化剂的摩尔比为1:0.03-0.1，例如可为1:0.03、1:0.05、1:0.07、1:0.09或1:0.1。
其中，所述式(1)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.05-0.15，例如可为1:0.05、1:0.1或1:0.15。
其中，所述式(1)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
其中，所述式(1)化合物与酸性化合物的摩尔比为1:6-10，例如可为1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。
其中，反应温度为70-100℃，例如可为70℃、80℃、90℃或100℃。
其中，反应时间为20-40小时，例如可为20小时、25小时、30小时、35小时或40小时。
其中，反应结束后的所述后处理具体如下：反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以体积比8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到目的产物。
其中，在所述硅胶快速柱色谱提纯过程中，可通过TLC跟踪监控而确定合适的洗脱终点。
如上所述，本发明提供了一种呋喃衍生物的新型合成方法，所述合成方法通过独特的反应步骤以及各个步骤中的多个技术特征的综合优化与选择等，从而取得了良好的技术效果，从而可为呋喃类化合物的合成提供了全新路径，具有良好的应用基础和研究价值。
具体实施方式
下面通过具体的制备例和实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
首先商业购买得到的作为反应物的式(3)化合物，或者按照如下制备例的方法来得到所述式(3)化合物，具体如下：
制备例1
室温下，向适量有机溶剂四氢呋喃(THF)中加入100mmol上式(1)化合物、150mmol上式(2)化合物、10mmol乙酸钯、5mmol 2,2’-联吡啶、250mmol乙酸银和600mmol三氟乙酸，然后搅拌升温至70℃，并在该温度下搅拌反应40小时；
反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以体积比8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为白色固体的上式(3)化合物，产率为80.6％；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.46(d,J＝7.0Hz,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,2H),7.28(t,J＝7.0Hz,1H),6.67(d,J＝16Hz,1H)，6.28-6.24(m,1H),3.54(d,J＝6.0Hz,2H)。
制备例2
室温下，向适量有机溶剂四氢呋喃(THF)中加入100mmol上式(1)化合物、250mmol上式(2)化合物、3mmol乙酸钯、15mmol 2,2’-联吡啶、150mmol乙酸银和1000mmol三氟乙酸，然后搅拌升温至100℃，并在该温度下搅拌反应20小时；
反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以体积比8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到上式(3)化合物，产率为79.8％；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),6.68(d,J＝15.8Hz,1H),5.98-5.97(m,1H),3.26-3.24(m,2H),2.33(s,3H)。
制备例3
室温下，向适量有机溶剂四氢呋喃(THF)中加入100mmol上式(1)化合物、200mmol上式(2)化合物、6.5mmol乙酸钯、10mmol 2,2’-联吡啶、200mmol乙酸银和800mmol三氟乙酸，然后搅拌升温至85℃，并在该温度下搅拌反应30小时；
反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以体积比8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到上式(3)化合物，产率为80.8％；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33-7.30(m,2H),7.01(t,J＝9.0Hz,2H),6.67(d,J＝16.0Hz,1H),5.98-5.93(m,1H),3.26(d,J＝5.5Hz,2H)。
实施例1
具体步骤如下：
S1：20℃下，向适量有机溶剂二氯甲烷中，加入100mmol上式(3)化合物、100mmol间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，然后搅拌反应25小时；
反应结束后，将反应混合物倾倒入足量的二氯甲烷中，然后用饱和亚硫酸氢钠水溶液充分洗涤2次，接着用饱和NaHCO3溶液充分洗涤3次，再分离出有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶快速柱色谱(以体积比7:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为白色固体的上式(4)化合物，产率为76.5％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.39-7.31(m,5H),3.95(s,1H),3.45(d,J＝3.5Hz,1H),3.25-3.21(m,1H),3.05-3.00(m,1H)。
S2：在室温下，向适量溶剂水中，加入100mmol上式(4)化合物、150mmol上式(5)化合物、15mmol三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、10mmol配体L1和1000mmol甲烷磺酸，搅拌升温至70℃，在该温度下保持搅拌反应40小时，期间持续通入氧气以保持为氧气氛围；
反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以纯石油醚作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到上式(6)化合物，产率为81.4％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.63(d,J＝8.5Hz,2H),7.45(t,J＝8.0Hz,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.13(d,J＝3.0Hz,1H),7.08(d,J＝3.0Hz,1H)。
实施例2
具体步骤如下：
S1：同实施例1的步骤S1；
S2：在室温下，向适量溶剂水中，加入100mmol上式(4)化合物、250mmol上式(5)化合物、5mmol三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、20mmol配体L1和600mmol甲烷磺酸，搅拌升温至100℃，在该温度下保持搅拌反应20小时，期间持续通入氧气以保持为氧气氛围；
反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以纯石油醚作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到上式(6)化合物，产率为90.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.2Hz,2H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(d,J＝3.6Hz,1H),6.61(d,J＝3.6Hz,1H),3.85(s,3H)。
实施例3
具体步骤如下：
S1：同实施例1的步骤S1；
S2：在室温下，向适量溶剂水中，加入100mmol上式(4)化合物、200mmol上式(5)化合物、10mmol三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、15mmol配体L1和800mmol甲烷磺酸，搅拌升温至85℃，在该温度下保持搅拌反应30小时，期间持续通入氧气以保持为氧气氛围；
反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以纯石油醚作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到上式(6)化合物，产率为87.3％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.79(m,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(t,J＝8.0Hz,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,2H),7.06-7.05(m,1H),7.00-6.99(m,1H),2.33(s,3H)。
实施例4
具体步骤如下：
S1：25℃下，向适量有机溶剂二氯甲烷中，加入100mmol上式(3)化合物、150mmol间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，然后搅拌反应20小时；
反应结束后，将反应混合物倾倒入足量的二氯甲烷中，然后用饱和亚硫酸氢钠水溶液充分洗涤2次，接着用饱和NaHCO3溶液充分洗涤3次，再分离出有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶快速柱色谱(以体积比7:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为白色固体的上式(4)化合物，产率为76.2％。
1H NMR(500MHz,CDCl3δ7.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),3.63(s,1H),2.89-2.84(m,1H),2.45-2.44(m,2H),2.12(s,3H)。
S2：在室温下，向适量溶剂水中，加入100mmol上式(4)化合物、175mmol上式(5)化合物、12.5mmol三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、12.5mmol配体L1和900mmol甲烷磺酸，搅拌升温至80℃，在该温度下保持搅拌反应35小时，期间持续通入氧气以保持为氧气氛围；
反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以纯石油醚作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到上式(6)化合物，产率为76.8％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70-7.68(m,4H),7.26-7.25(m,4H),6.97(s,2H),2.33(s,6H)。
实施例5
具体步骤如下：
S1：室温下，向适量有机溶剂二氯甲烷中，加入100mmol上式(3)化合物、200mmol间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，然后升温至40℃，并在该温度下搅拌反应15小时；
反应结束后，将反应混合物倾倒入足量的二氯甲烷中，然后用饱和亚硫酸氢钠水溶液充分洗涤2次，接着用饱和NaHCO3溶液充分洗涤3次，再分离出有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶快速柱色谱(以体积比7:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为白色固体的上式(4)化合物，产率为77.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),3.79(s,1H),3.10-3.06(m,1H),2.73-2.72(m,2H)。
S2：在室温下，向适量溶剂水中，加入100mmol上式(4)化合物、225mmol上式(5)化合物、7.5mmol三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、17.5mmol配体L1和700mmol甲烷磺酸，搅拌升温至90℃，在该温度下保持搅拌反应25小时，期间持续通入氧气以保持为氧气氛围；
反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以纯石油醚作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到上式(6)化合物，产率为86.2％。
核磁数据同实施例1。
实施例6
具体步骤如下：
S1：同实施例5的步骤S1；
S2：在室温下，向适量溶剂水中，加入100mmol上式(4)化合物、150mmol上式(5)化合物、14mmol三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、12mmol配体L1和850mmol甲烷磺酸，搅拌升温至85℃，在该温度下保持搅拌反应30小时，期间持续通入氧气以保持为氧气氛围；
反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以纯石油醚作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到上式(6)化合物，产率为82.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.67(m,4H),7.12-7.11(m,4H),6.65(s,2H)。
下面对上述步骤S1-S2中的一些技术特征进行考察，从而对最优选条件进行了创造性选择，具体如下。
步骤S1中技术特征的考察
氧化剂的考察
因实施例1-3的步骤S1相同，实施例5-6的步骤S1相同，因此如下的对比例中，只重复了实施例1、实施例4和实施例5。
对比例S101-S103：除分别将步骤S1中的氧化剂m-CPBA替换为叔丁基过氧化氢(TBHP)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1、4-5，顺次得到对比例S101-S103。
对比例S104-S106：除分别将步骤S1中的氧化剂m-CPBA替换为过硫酸钾外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1、4-5，顺次得到对比例S104-S106。
对比例S107-S109：除分别将步骤S1中的氧化剂m-CPBA替换为过氧化二苯甲酰外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1、4-5，顺次得到对比例S107-S109。
对比例S110-S112：除分别将步骤S1中的氧化剂m-CPBA替换为二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1、4-5，顺次得到对比例S110-S112。
结果见下表1(其中产物收率是指步骤S1中化合物(4)的产率)。其中，编号中的对比例与产物收率具有顺次对应关系，例如以“对比例S101-S103”为例，其与产物产率的对应关系为S101的产物收率为51.2％、S102的产物收率为52.7％和S103的产物收率为52.2％，其它也具有同样的对应关系，在此不再进行一一描述。
表1
由此可见，对于步骤S1中的氧化剂而言，稍微的改变都可导致效果上的显著改变，其中只有m-CPBA能够取得最好的技术效果，其它氧化剂均导致产率有显著的降低。
步骤S2中技术特征的考察
催化剂的考察
除分别将钯催化剂三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)替换为下表2中的其它催化剂外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，所使用的催化剂、对比例对应关系和产物产率见下表2。
表2
ND表示未检测到。
由此可见，对于催化剂而言，其种类的稍微不同都可导致效果上的不可预测改变，甚至有些钯化合物无法得到产物。而且还可以看出，即便是与三氟乙酸钯非常类似的乙酸钯，其效果也有显著的降低，这再次证明了催化剂的选择是非显而易见的。
有机配体的考察
除分别将有机配体L1替换为下表3中所列的其它上述配体外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，所使用的配体、对比例对应关系和产物产率见下表3。
表3
ND表示未检测到。
由此可见，对于有机配体而言，其种类的稍微不同都可导致效果上的不可预测改变，甚至L4-L5无法得到产物(而L4与L1相差仅仅在于取代基上)，由此可见，即便是与L1结构高度类似的L2-L4，其效果仍有显著的降低，甚至无法得到产物。
酸性化合物的考察
除分别将酸性化合物甲烷磺酸替换为下表48中的其它酸性化合物外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，所使用的酸性化合物、对比例对应关系和产物产率见下表4。
表4
ND表示未检测到。
由此可见：1、当不使用任何酸性化合物时，导致无法得到产物；2、其结构上的稍微不同都可导致效果上的不可预测改变，例如三氟甲磺酸产率有显著的降低。因此，酸性化合物的选择及效果是不可预测的，具有非显而易见性。
溶剂的考察
除分别将溶剂水替换为下表5中的其它溶剂外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-6，所使用的溶剂、对比例对应关系和产物产率见下表5。
表5
ND表示未检测到。
对比例S229-S232中双组份溶剂中有机组份与水的体积比均为1:1。
由此可见：只有使用水才能取得最好的技术效果，而其它有机溶剂则效果有显著降低或无法得到产物；此外，即便是使用有机溶剂与水的混合物，产物产率仍有显著的降低，甚至无法得到产物(例如对比例上S232)。
综上所述，本发明提供了一种呋喃衍生物的合成方法，所述方法以简单化合物为起始原料，经两步反应而得到目的产物，且对各个步骤进行了多个技术特征的创造性优选，从而为该类化合物的制备提供了全新的合成方法和合成路线，具有良好的工业化前景和潜在的应用价值。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种下式(6)所示呋喃化合物的合成方法，所述合成方法的反应路线为：
所述合成方法的反应路线为：
所述合成方法包括如下步骤：
S1：在有机溶剂中，上式(3)化合物在氧化剂存在下，发生自身成环反应，反应结束后经后处理而得到所述式(4)化合物；
S2：在氧气氛围下，上式(4)化合物和上式(5)化合物在钯催化剂、有机配体和酸性化合物的存在下在溶剂中进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(6)化合物；
其中，R1、R2各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤S1中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、叔丁基过氧化氢(TBHP)、过硫酸钾、过氧化二苯甲酰或二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)中的任意一种，最优选为间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：在步骤S1中，所述式(3)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-2。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：在步骤S2中，所述钯催化剂为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、乙酸钯(Pd(OAc)2)、二(氰甲基)二氯化钯(PdCl2(CH3CN)2)、氯化钯、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、二(三苯基膦)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)中的任意一种，最优选为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：在步骤S2中，所述有机配体为下式L1-L6中的任意一种，
所述有机配体最优选为L1。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：在步骤S2中，所述式(4)化合物与所述式(5)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：在步骤S2中，所述式(4)化合物与钯催化剂的摩尔比为1:0.05-0.15。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：在步骤S2中，所述式(4)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.2。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：在步骤S2中，所述式(4)化合物与酸性化合物的摩尔比为1:6-10。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：在步骤S2中，反应温度为70-100℃，反应时间为20-40小时。
CN201711447932.0A 2017-12-27 2017-12-27 一种呋喃衍生物的合成方法 Withdrawn CN108033934A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711447932.0A CN108033934A (zh) 2017-12-27 2017-12-27 一种呋喃衍生物的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711447932.0A CN108033934A (zh) 2017-12-27 2017-12-27 一种呋喃衍生物的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108033934A true CN108033934A (zh) 2018-05-15

Family

ID=62097563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711447932.0A Withdrawn CN108033934A (zh) 2017-12-27 2017-12-27 一种呋喃衍生物的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108033934A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105859721B (zh) 一种伊布鲁替尼的制备方法
CN106117216B (zh) 一种常压合成6H-异吲哚[2,1-a]吲哚-6-酮类化合物的方法
CN109293593A (zh) 一种合成碘代异噁唑啉类化合物的方法
CN108033934A (zh) 一种呋喃衍生物的合成方法
CN106866707B (zh) 一种苯并咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物的制备方法
CN108164480A (zh) 一种二芳基呋喃化合物的合成方法
CN106892863A (zh) 维莫德吉及其中间体的制备方法
CN106866608B (zh) 一种氟代-3,4-二氢香豆素衍生物的制备方法
CN108250164A (zh) 一种含环氧骨架腈化合物及其合成方法
CN110156710A (zh) 一种多取代噁唑类化合物的制备方法
CN105566221B (zh) 一种稠环酰胺化合物的合成方法
CN105693632A (zh) 一种多取代喹喔啉衍生物的制备方法
CN106883241B (zh) 一种多取代二氢呋喃[2,3-b]吡啶衍生物的制备方法
CN105130972B (zh) 苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法
CN108164449A (zh) 一种吡咯衍生物的合成方法
CN106588644A (zh) 一种羧酸酯类化合物的合成方法
CN108129373A (zh) 一种二芳基吡咯化合物的合成方法
CN105198867B (zh) 一种苯并噻吩衍生物的催化合成方法
CN108329289A (zh) 一种异香豆素类药物中间体的合成方法
CN106045924B (zh) 一种芳基取代喹唑啉胺衍生物的合成方法
CN104557799B (zh) 一种药物中间体含杂环的酮类化合物的合成方法
CN108329290A (zh) 一种异香豆素类药物中间体的制备方法
CN103864771A (zh) 一种利伐沙班的制备方法
CN106279158B (zh) 一种咪唑并杂环氨基酸酯化合物及其制备方法和应用
CN107311852A (zh) 一种维帕他韦中间体a的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20180515

WW01 Invention patent application withdrawn after publication