CN108033930A - 一种达沙替尼类似物的合成工艺 - Google Patents
一种达沙替尼类似物的合成工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108033930A CN108033930A CN201711462970.3A CN201711462970A CN108033930A CN 108033930 A CN108033930 A CN 108033930A CN 201711462970 A CN201711462970 A CN 201711462970A CN 108033930 A CN108033930 A CN 108033930A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- intermediate product
- dasatinib
- reaction
- analog
- synthesis technique
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种达沙替尼类似物的合成工艺，属于有机化学技术领域所述合成工艺包括：A.中间产物Ⅰ的制备；B.中间产物Ⅱ的制备；C.加入溶剂将步骤B制备的中间产物Ⅱ溶解后，于0℃下滴加四氢呋喃、2‑氨基‑N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)‑5‑噻唑甲酰胺和N,N‑二异丙基乙基胺的混合液，滴加完成后，于室温条件下反应完全，将多余的四氢呋喃加热蒸发后，加入二氯甲烷和水，抽滤，收集固体物，得到所述达沙替尼类似物。本发明合成工艺得到的产物达沙替尼类似物相较于现有技术中的达沙替尼，具有生物利用率更高的优点；并且合成方法的成本低，产品得率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种达沙替尼类似物的合成工艺，属于有机化学技术领域。
背景技术
达沙替尼(Dasatinib/Sprycel)，用于已经治疗，包括甲磺酸伊马替尼(Imatinibmesylate/Gleevec)耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。同时，FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。
达沙替尼属多酪氨酸激酶抑制剂，主要是依据来自总计包括911例患者的4项国际性、多中心Ⅱ期试验的安全性和疗效结果及其他支持性数据而获准用于上述两适应症的。它在临床研究中最常报告的副反应有体液潴留、胃肠道症状和出血事件等；最常报告的严重副反应是发热、胸膜积液、发热性中性白)用于粒细胞白血病(CML)。
另外，达沙替尼制备过程中，收率低，成本高，且达沙替尼制成片剂口服后，生物利用率不高。
发明内容
本发明旨在解决现有技术中达沙替尼制备成本高，收率低以及制成药物片剂的生物利用率不高的问题，提供一种达沙替尼类似物的合成工艺。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
一种达沙替尼类似物的合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：
A.中间产物Ⅰ的制备
向反应釜中加入二甲苯和催化剂，通入氮气排净空气后，通入CO，反应完全后，将产物进行油水分离、洗涤、干燥并蒸馏，得到3-5-二甲基苯甲醛；然后将所述3-5-二甲基苯甲醛和丙二酸，吡啶，哌啶加入至另一个反应釜中，搅拌均匀，并加热至反应完全后，向反应罐中加入甲苯和碳酸钾溶液，调节pH值为8～10，继续搅拌反应35～45min，分液，取水层，然后调节液体的pH值为3～4后，过滤，取滤渣，水洗3次后，干燥得到中间产物Ⅰ；
B.中间产物Ⅱ的制备
将步骤A制备的中间产物Ⅰ加入到反应釜中，然后加入二氯甲烷完全溶解后，在氮气保护下加入草酰氯，反应完全后，加热至溶剂和过量的草酰氯蒸发完全，即得到中间产物Ⅱ；
C.加入溶剂将步骤B制备的中间产物Ⅱ溶解后，于0℃下滴加四氢呋喃、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺和N,N-二异丙基乙基胺的混合液，滴加完成后，于室温条件下反应完全，将多余的四氢呋喃加热蒸发后，加入二氯甲烷和水，抽滤，收集固体物，得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3，4-二甲基苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺，即所述达沙替尼类似物；
所述中间产物Ⅰ为3,4-二甲基苯丙烯酸；所述中间产物Ⅱ为3,4-二甲基苯丙烯酰氯。
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3，4-二甲基苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺的结构式如下：
为了更好地实现本发明，进一步地，步骤A中，所述催化剂为路易斯酸。
进一步地，步骤A中，所述通入CO后的反应温度为0℃，反应时间为8～10h。
进一步地，步骤A中，所述3-5-二甲基苯甲醛与丙二酸的摩尔为1:2.5。
进一步地，步骤A中，3-5-二甲基苯甲醛和丙二酸反应的温度为80～87℃。
进一步地，步骤B中，草酰氯的加入量为：每一摩尔中间产物Ⅱ，加0.1～0.15mL。
进一步地，步骤B中，加入草酰氯后，反应温度为25～30℃。
更进一步地，步骤C中，中间产物Ⅱ、四氢呋喃、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺和N,N-二异丙基乙基胺的摩尔比为：1.2:1:1。
本发明的有益效果：
(1)本发明通过一种新的合成路线制得达沙替尼的类似物，保留了达沙替尼的活性基团，除了具有类似的功能，还可以提高药物的生物利用率，同时，本发明制备达沙替尼类似物的得率高(高达82％)，整体上降低生产成本，提高经济效益。
(2)本发明通过对工艺过程中的原料比例，工艺参数的进一步优选，大大提高中间产物Ⅰ、中间产物Ⅱ以及最终产物达沙替尼的类似物的得率，并且可有效缩短合成的时间，减少副产物的产生，提高产品纯度。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
一种达沙替尼类似物的合成工艺，包括以下步骤：
A.中间产物Ⅰ的制备
向反应釜中加入二甲苯和催化剂，通入氮气排净空气后，通入CO，反应完全后，将产物进行油水分离、洗涤、干燥并蒸馏，得到3-5-二甲基苯甲醛；然后将所述3-5-二甲基苯甲醛和丙二酸，吡啶，哌啶加入至另一个反应釜中，搅拌均匀，并加热至反应完全后，向反应罐中加入甲苯和碳酸钾溶液，调节pH值为8，继续搅拌反应35min，分液，取水层，然后调节液体的pH值为3后，过滤，取滤渣，水洗3次后，干燥得到中间产物Ⅰ；
B.中间产物Ⅱ的制备
将步骤A制备的中间产物Ⅰ加入到反应釜中，然后加入二氯甲烷完全溶解后，在氮气保护下加入草酰氯，反应完全后，加热至溶剂和过量的草酰氯蒸发完全，即得到中间产物Ⅱ；
C.加入溶剂将步骤B制备的中间产物Ⅱ溶解后，于0℃下滴加四氢呋喃、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺和N,N-二异丙基乙基胺的混合液，滴加完成后，于室温条件下反应完全，将多余的四氢呋喃加热蒸发后，加入二氯甲烷和水，抽滤，收集固体物，得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3，4-二甲基苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺，即所述达沙替尼类似物；
所述中间产物Ⅰ为3,4-二甲基苯丙烯酸；所述中间产物Ⅱ为3,4-二甲基苯丙烯酰氯。
本实施例步骤A中，所述催化剂为路易斯酸。
本实施例步骤A中，所述通入CO后的反应温度为0℃，反应时间为8h。
本实施例步骤A中，所述3-5-二甲基苯甲醛与丙二酸的摩尔为1:2.5。
本实施例步骤A中，3-5-二甲基苯甲醛和丙二酸反应的温度为80℃。
本实施例步骤B中，草酰氯的加入量为：每一摩尔中间产物Ⅱ，加0.1mL。
本实施例步骤B中，加入草酰氯后，反应温度为25℃。
本实施例步骤C中，中间产物Ⅱ、四氢呋喃、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺和N,N-二异丙基乙基胺的摩尔比为：1.2:1:1。
实施例2
一种达沙替尼类似物的合成工艺，包括以下步骤：
A.中间产物Ⅰ的制备
向反应釜中加入二甲苯和催化剂，通入氮气排净空气后，通入CO，反应完全后，将产物进行油水分离、洗涤、干燥并蒸馏，得到3-5-二甲基苯甲醛；然后将所述3-5-二甲基苯甲醛和丙二酸，吡啶，哌啶加入至另一个反应釜中，搅拌均匀，并加热至反应完全后，向反应罐中加入甲苯和碳酸钾溶液，调节pH值为10，继续搅拌反应45min，分液，取水层，然后调节液体的pH值为4后，过滤，取滤渣，水洗3次后，干燥得到中间产物Ⅰ；
B.中间产物Ⅱ的制备
将步骤A制备的中间产物Ⅰ加入到反应釜中，然后加入二氯甲烷完全溶解后，在氮气保护下加入草酰氯，反应完全后，加热至溶剂和过量的草酰氯蒸发完全，即得到中间产物Ⅱ；
C.加入溶剂将步骤B制备的中间产物Ⅱ溶解后，于0℃下滴加四氢呋喃、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺和N,N-二异丙基乙基胺的混合液，滴加完成后，于室温条件下反应完全，将多余的四氢呋喃加热蒸发后，加入二氯甲烷和水，抽滤，收集固体物，得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3，4-二甲基苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺，即所述达沙替尼类似物；
所述中间产物Ⅰ为3,4-二甲基苯丙烯酸；所述中间产物Ⅱ为3,4-二甲基苯丙烯酰氯。
本实施例步骤A中，所述催化剂为路易斯酸。
本实施例步骤A中，所述通入CO后的反应温度为0℃，反应时间为10h。
本实施例步骤A中，所述3-5-二甲基苯甲醛与丙二酸的摩尔为1:2.5。
本实施例步骤A中，3-5-二甲基苯甲醛和丙二酸反应的温度为87℃。
本实施例步骤B中，草酰氯的加入量为：每一摩尔中间产物Ⅱ，加0.15mL。
本实施例步骤B中，加入草酰氯后，反应温度为30℃。
本实施例步骤C中，中间产物Ⅱ、四氢呋喃、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺和N,N-二异丙基乙基胺的摩尔比为：1.2:1:1。
实施例3
一种达沙替尼类似物的合成工艺，包括以下步骤：
A.中间产物Ⅰ的制备
向反应釜中加入二甲苯和催化剂，通入氮气排净空气后，通入CO，反应完全后，将产物进行油水分离、洗涤、干燥并蒸馏，得到3-5-二甲基苯甲醛；然后将所述3-5-二甲基苯甲醛和丙二酸，吡啶，哌啶加入至另一个反应釜中，搅拌均匀，并加热至反应完全后，向反应罐中加入甲苯和碳酸钾溶液，调节pH值为9继续搅拌反应40n，分液，取水层，然后调节液体的pH值为4，过滤，取滤渣，水洗3次后，干燥得到中间产物Ⅰ；
B.中间产物Ⅱ的制备
将步骤A制备的中间产物Ⅰ加入到反应釜中，然后加入二氯甲烷完全溶解后，在氮气保护下加入草酰氯，反应完全后，加热至溶剂和过量的草酰氯蒸发完全，即得到中间产物Ⅱ；
C.加入溶剂将步骤B制备的中间产物Ⅱ溶解后，于0℃下滴加四氢呋喃、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺和N,N-二异丙基乙基胺的混合液，滴加完成后，于室温条件下反应完全，将多余的四氢呋喃加热蒸发后，加入二氯甲烷和水，抽滤，收集固体物，得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3，4-二甲基苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺，即所述达沙替尼类似物；
所述中间产物Ⅰ为3,4-二甲基苯丙烯酸；所述中间产物Ⅱ为3,4-二甲基苯丙烯酰氯。
本实施例步骤A中，所述催化剂为路易斯酸。
本实施例步骤A中，所述通入CO后的反应温度为0℃，反应时间9。
本实施例步骤A中，所述3-5-二甲基苯甲醛与丙二酸的摩尔为1:2.5。
本实施例步骤A中，3-5-二甲基苯甲醛和丙二酸反应的温度为85
本实施例步骤B中，草酰氯的加入量为：每一摩尔中间产物Ⅱ，加0.12mL。
本实施例步骤B中，加入草酰氯后，反应温度为28
本实施例步骤C中，中间产物Ⅱ、四氢呋喃、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺和N,N-二异丙基乙基胺的摩尔比为：1.2:1:1。
实施例4
一种达沙替尼类似物的合成工艺，包括以下步骤：
A.中间产物Ⅰ的制备
向反应釜中加入二甲苯和催化剂，通入氮气排净空气后，通入CO，反应完全后，将产物进行油水分离、洗涤、干燥并蒸馏，得到3-5-二甲基苯甲醛；然后将所述3-5-二甲基苯甲醛和丙二酸，吡啶，哌啶加入至另一个反应釜中，搅拌均匀，并加热至反应完全后，向反应罐中加入甲苯和碳酸钾溶液，调节pH值为8，继续搅拌反应35min，分液，取水层，然后调节液体的pH值为3后，过滤，取滤渣，水洗3次后，干燥得到中间产物Ⅰ；
B.中间产物Ⅱ的制备
将步骤A制备的中间产物Ⅰ加入到反应釜中，然后加入二氯甲烷完全溶解后，在氮气保护下加入草酰氯，反应完全后，加热至溶剂和过量的草酰氯蒸发完全，即得到中间产物Ⅱ；
C.加入溶剂将步骤B制备的中间产物Ⅱ溶解后，于0℃下滴加四氢呋喃、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺和N,N-二异丙基乙基胺的混合液，滴加完成后，于室温条件下反应完全，将多余的四氢呋喃加热蒸发后，加入二氯甲烷和水，抽滤，收集固体物，得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3，4-二甲基苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺，即所述达沙替尼类似物；
所述中间产物Ⅰ为3,4-二甲基苯丙烯酸；所述中间产物Ⅱ为3,4-二甲基苯丙烯酰氯。
本实施例步骤A中，所述催化剂为路易斯酸。
本实施例步骤A中，所述通入CO后的反应温度为0℃，反应时间为10h。
本实施例步骤A中，所述3-5-二甲基苯甲醛与丙二酸的摩尔为1:2.5。
本实施例步骤A中，3-5-二甲基苯甲醛和丙二酸反应的温度为87℃。
本实施例步骤B中，草酰氯的加入量为：每一摩尔中间产物Ⅱ，加0.15mL。
本实施例步骤B中，加入草酰氯后，反应温度为30℃。
本实施例步骤C中，中间产物Ⅱ、四氢呋喃、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺和N,N-二异丙基乙基胺的摩尔比为：1.2:1:1。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种达沙替尼类似物的合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：
A.中间产物Ⅰ的制备
向反应釜中加入二甲苯和催化剂，通入氮气排净空气后，通入CO，反应完全后，将产物进行油水分离、洗涤、干燥并蒸馏，得到3-5-二甲基苯甲醛；然后将所述3-5-二甲基苯甲醛和丙二酸，吡啶，哌啶加入至另一个反应釜中，搅拌均匀，并加热至反应完全后，向反应罐中加入甲苯和碳酸钾溶液，调节pH值为8～10，继续搅拌反应35～45min；分液，取水层，然后调节液体的pH值为3～4后，过滤，取滤渣，水洗3次，干燥得到中间产物Ⅰ；
B.中间产物Ⅱ的制备
将步骤A制备的中间产物Ⅰ加入到反应釜中，然后加入二氯甲烷完全溶解后，在氮气保护下加入草酰氯，反应完全后，加热至溶剂和过量的草酰氯蒸发完全，即得到中间产物Ⅱ；
C.加入溶剂将步骤B制备的中间产物Ⅱ溶解后，于0℃下滴加四氢呋喃、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺和N,N-二异丙基乙基胺的混合液，滴加完成后，于室温条件下反应完全，将多余的四氢呋喃加热蒸发后，加入二氯甲烷和水，抽滤，收集固体物，得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3，4-二甲基苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺，即所述达沙替尼类似物；
所述中间产物Ⅰ为3,4-二甲基苯丙烯酸；所述中间产物Ⅱ为3,4-二甲基苯丙烯酰氯。
2.如权利要求1所述的达沙替尼类似物的合成工艺，其特征在于：步骤A中，所述催化剂为路易斯酸。
3.如权利要求1所述的达沙替尼类似物的合成工艺，其特征在于：步骤A中，所述通入CO后的反应温度为0℃，反应时间为8～10h。
4.如权利要求1所述的达沙替尼类似物的合成工艺，其特征在于：步骤A中，所述3-5-二甲基苯甲醛与丙二酸的摩尔为1:2.5。
5.如权利要求1所述的达沙替尼类似物的合成工艺，其特征在于：步骤A中，3-5-二甲基苯甲醛和丙二酸反应的温度为80～87℃。
6.如权利要求1所述的达沙替尼类似物的合成工艺，其特征在于：步骤B中，草酰氯的加入量为：每一摩尔中间产物Ⅱ，加0.1～0.15mL。
7.如权利要求6所述的达沙替尼类似物的合成工艺，其特征在于：步骤B中，加入草酰氯后，反应温度为25～30℃。
8.如权利要求1所述的达沙替尼类似物的合成工艺，其特征在于：步骤C中，中间产物Ⅱ、四氢呋喃、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺和N,N-二异丙基乙基胺的摩尔比为：1.2:1:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711462970.3A CN108033930A (zh) | 2017-12-29 | 2017-12-29 | 一种达沙替尼类似物的合成工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711462970.3A CN108033930A (zh) | 2017-12-29 | 2017-12-29 | 一种达沙替尼类似物的合成工艺 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108033930A true CN108033930A (zh) | 2018-05-15 |
Family
ID=62098484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711462970.3A Pending CN108033930A (zh) | 2017-12-29 | 2017-12-29 | 一种达沙替尼类似物的合成工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108033930A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5679867A (en) * | 1996-03-01 | 1997-10-21 | Hoechst Celanese Corporation | Carbonylation via solid acid catalysis |
| CN1323287A (zh) * | 1998-09-10 | 2001-11-21 | 埃克森美孚化学专利公司 | 芳香醛的制备方法 |
| CN102603667A (zh) * | 2012-02-10 | 2012-07-25 | 合肥工业大学 | 一种n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制备方法及其用途 |
| WO2014102759A2 (en) * | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of dasatinib and its intermediates |
-
2017
- 2017-12-29 CN CN201711462970.3A patent/CN108033930A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5679867A (en) * | 1996-03-01 | 1997-10-21 | Hoechst Celanese Corporation | Carbonylation via solid acid catalysis |
| CN1323287A (zh) * | 1998-09-10 | 2001-11-21 | 埃克森美孚化学专利公司 | 芳香醛的制备方法 |
| CN102603667A (zh) * | 2012-02-10 | 2012-07-25 | 合肥工业大学 | 一种n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制备方法及其用途 |
| WO2014102759A2 (en) * | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of dasatinib and its intermediates |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 陈磊祥: "达沙替尼类似物的合成与胃漂浮剂的制备", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113527203B (zh) | 乐伐替尼甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN105085373B (zh) | 一种对阿普斯特产品的纯化方法 | |
| CN105566215B (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
| CN106795104A (zh) | 改进的制备高纯度二甲双胍的方法 | |
| CN106905319B (zh) | 取代苯磺酰苦参丁烷或其盐酸盐的制备方法 | |
| CN104628679B (zh) | Bitopertin的合成方法及其中间体 | |
| CN106146560B (zh) | 一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法 | |
| CN106316986A (zh) | 一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法 | |
| CN107814758A (zh) | 一种吡咯磺酸类化合物盐型制备 | |
| CN108033930A (zh) | 一种达沙替尼类似物的合成工艺 | |
| CN105777617B (zh) | 色瑞替尼的合成中间体及其制备方法 | |
| CN104961724B (zh) | 一种获得高纯度地氯雷他定的先进生产工艺 | |
| CN104327067B (zh) | 无定形达沙替尼的制备方法 | |
| CN106946764A (zh) | 一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型b的方法 | |
| CN106967057A (zh) | 一种阿瑞匹坦高效制备工艺 | |
| CN103554099A (zh) | 一种达沙替尼的制备方法 | |
| CN103360326A (zh) | 吉非替尼晶型i的精制方法 | |
| CN106045980A (zh) | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法 | |
| CN106928149A (zh) | 一种奥拉帕尼的制备方法 | |
| CN104557881B (zh) | 一种盐酸帕唑帕尼晶型的制备方法 | |
| CN105017142B (zh) | 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐b晶型及其制备方法和应用 | |
| CN108658852A (zh) | 新化合物吗拉贝胺、其制备方法及用途 | |
| CN106518867A (zh) | 一种阿哌沙班的精制方法 | |
| CN105801559B (zh) | 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯的制备方法 | |
| CN106432227B (zh) | 一种制备盐酸哌仑西平关键中间体的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180515 |