CN108026168A - 治疗炎性疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明概括而言涉及使用抗IL‑23A抗体治疗IL‑23相关疾病、具体而言炎性疾病、例如克罗恩病(Crohn’s Disease)的方法。

Description

治疗炎性疾病的方法
技术领域
本发明概括而言涉及使用抗IL-23A抗体治疗炎性疾病(例如克罗恩病(Crohn’sDisease，CD))的方法。
发明背景
克罗恩病(CD)系慢性复发-缓解型胃肠道炎性疾病，其特征在于腹痛、发热及带血或含黏液的腹泻。该疾病以不连续方式影响自口至肛门的胃肠道，但最通常为回肠及结肠(40％)，其次为仅小肠(30％)及仅结肠(25％)。其发生在相对较年轻的群体中且无显著性别差异。
在北美洲及欧洲，CD的发病率看上去正在增长，且最新估计自7.9例至20.2例/100,000人变化，且流行率自161例至319例/100,000人变化。黏膜病灶可因穿孔及瘘管形成而复杂化，其可能需要住院进行医疗或手术管控。
业内需要炎性疾病、尤其克罗恩病的对患者产生有利结果(例如关于治疗的效力、安全性及/或耐受性)的治疗选择。
发明内容
本发明解决了上述需要且提供治疗炎性疾病的方法，具体而言包含将抗IL-23A抗体以某些量及/或以某些间隔投与患者的方法。在一个方面中，本发明方法用于治疗克罗恩病。在一个方面中，本发明方法用于治疗溃疡性结肠炎。
本发明方法提供使患者能够经历临床改良同时接受极少抗IL-23A抗体投与之优点。
在一个实施方案中，本发明提供治疗炎性疾病、在一个方面中治疗克罗恩病的方法，其包含(a)在第0周、第4周及第8周藉由静脉内输注向患者投与一定剂量的抗IL-23A抗体，其中抗IL-23A抗体的剂量包含200mg或600mg抗体。在一个实施方案中，该方法进一步包含(b)例如在第14周、第18周及第22周藉由静脉内输注向患者投与三个剂量的抗IL-23A抗体，其中抗IL-23A抗体的剂量包含600mg抗体。在一个实施方案中，该方法进一步包含(c)以8周间隔藉由皮下注射向患者投与一或多个剂量的抗IL-23A抗体，例如以8周间隔(例如在第26周、第34周、第42周及第50周)藉由皮下注射四个剂量的抗IL-23A抗体，其中抗IL-23A抗体之一或多个剂量包含180mg抗体。
在一个实施方案中，在第12周，评估患者的深度缓解，例如定义为达到临床缓解(CDAI评分<150)及内窥镜缓解(CDEIS≤4)。在一个方面中，对于患有初期孤立性回肠炎的患者，内窥镜缓解定义为CDEIS≤2。
在一个实施方案中，本发明提供治疗炎性疾病、在一个方面中治疗克罗恩病的方法，其包含(a)在第0周、第4周及第8周藉由静脉内输注向患者投与一定剂量的抗IL-23A抗体，其中抗IL-23A抗体的剂量包含200mg或600mg抗体。在一个实施方案中，该方法进一步包含(b)以8周间隔藉由皮下注射向患者投与一或多个剂量的抗IL-23A抗体，例如以8周间隔(例如在第26周、第34周、第42周及第50周)藉由皮下注射四个剂量的抗IL-23A抗体，其中抗IL-23A抗体之一或多个剂量包含180mg抗体。
在一个实施方案中，在第12周，评估患者的深度缓解，例如定义为达到临床缓解(CDAI评分<150)及内窥镜缓解(CDEIS≤4)。在一个方面中，对于患有初期孤立性回肠炎的患者，内窥镜缓解定义为CDEIS≤2。
在一个实施方案中，本发明提供治疗炎性疾病、在一个方面中治疗克罗恩病的方法，其包含以8周间隔藉由皮下注射向患者投与180mg抗IL-23A抗体。
在一个实施方案中，本发明提供治疗炎性疾病、在一个方面中治疗克罗恩病的方法，其包含向患者投与抗IL-23A抗体，该方法包含向患者投与至少一个诱导剂量的抗IL-23A抗体，其中该诱导剂量包含200mg至1,200mg抗IL-23A抗体，例如450mg至1,200mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，诱导剂量包含200mg、450mg、600mg、900mg或1,200mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，向患者投与1个、2个或3个诱导剂量。在一个方面中，以4周间隔投与2个或3个诱导剂量。在一个方面中，诱导剂量藉由静脉内输注来投与。
在一个实施方案中，诱导剂量包含200mg抗IL-23A抗体且以4周间隔向患者投与三个诱导剂量。
在一个实施方案中，诱导剂量包含450mg抗IL-23A抗体且以4周间隔向患者投与三个诱导剂量。
在一个实施方案中，诱导剂量包含600mg抗IL-23A抗体且以4周间隔向患者投与三个诱导剂量。
在一个实施方案中，诱导剂量包含900mg抗IL-23A抗体且以4周间隔向患者投与三个诱导剂量。
在一个实施方案中，诱导剂量包含1,200mg抗IL-23A抗体且以4周间隔向患者投与三个诱导剂量。
在一个实施方案中，在上述末次诱导剂量后，向患者投与抗IL-23A抗体的至少一个其他诱导剂量。在一个方面中，另一诱导剂量包含200mg至1,200mg抗IL-23A抗体，例如450mg至1,200mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，另一诱导剂量包含200mg、450mg、600mg、900mg或1,200mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，向患者投与1个、2个或3个其他诱导剂量。在一个方面中，例如以4周间隔投与2个或3个其他诱导剂量。在一个方面中，其他诱导剂量藉由静脉内输注来投与。
在一个实施方案中，患者在投与第一诱导剂量之前具有220-450的CDAI评分。
在一个实施方案中，患者在投与一或多个诱导剂量后达成临床缓解。在一个实施方案中，患者在投与一或多个诱导剂量后达成小于150的CDAI评分。在一个实施方案中，患者在投与一或多个诱导剂量后达成等于或小于75的PRO-2评分。在一个实施方案中，患者在投与一或多个诱导剂量后达成小于150的CDAI评分及等于或小于75的PRO-2评分。
在一个实施方案中，本发明进一步提供诱导患者的克罗恩病的临床缓解的方法，其包含如上文或本文所述向患者投与抗IL-23抗体。
在一个实施方案中，本发明进一步提供诱导患者对克罗恩病的临床反应的方法，其包含如上文或本文所述向患者投与抗IL-23抗体。
在一个实施方案中，该方法进一步包含在投与末次诱导剂量后向患者投与抗IL-23A抗体的第一维持剂量，及在投与该第一维持剂量后4至12周向患者投与至少一个其他维持剂量。在一个方面中，第一维持剂量在投与末次诱导剂量后2至8周、例如4至6周、例如2周、4周、6周或8周来投与。在一个方面中，至少一个其他维持剂量在投与第一维持剂量后4周、8周或12周投与患者。
在一个实施方案中，第一维持剂量包含150mg至300mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，第一维持剂量包含150mg、225mg或300mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，第一维持剂量包含180mg或270mg抗IL-23A抗体。
在一个方面中，至少一个其他维持剂量包含150mg至300mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，至少一个其他维持剂量包含150mg、225mg或300mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，至少一个其他维持剂量包含180mg或270mg抗IL-23A抗体。
在一个方面中，第一维持剂量及至少一个其他维持剂量包含150mg至300mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，第一维持剂量及至少一个其他维持剂量包含150mg、225mg或300mg该抗IL-23A抗体。在一个方面中，第一维持剂量及至少一个其他维持剂量包含180mg或270mg该抗IL-23A抗体。
在一个方面中，维持剂量藉由皮下注射来投与。
在一个实施方案中，维持剂量包含150mg抗IL-23A抗体且系以4周间隔投与患者。
在一个实施方案中，维持剂量包含150mg抗IL-23A抗体且系以8周间隔投与患者。
在一个实施方案中，维持剂量包含225mg抗IL-23A抗体且系以8周间隔投与患者。
在一个实施方案中，维持剂量包含225mg抗IL-23A抗体且系以12周间隔投与患者。
在一个实施方案中，维持剂量包含300mg抗IL-23A抗体且系以8周间隔投与患者。
在一个实施方案中，维持剂量包含300mg抗IL-23A抗体且系以12周间隔投与患者。
在一个实施方案中，患者在投与一或多个维持剂量后维持临床缓解。在一个实施方案中，患者在投与一或多个维持剂量后维持小于150的CDAI评分。在一个实施方案中，患者在投与一或多个维持剂量后维持等于或小于75的PRO-2评分。在一个实施方案中，患者在投与一或多个维持剂量后维持小于150的CDAI评分及等于或小于75的PRO-2评分。
在一个实施方案中，本发明进一步提供维持患者的克罗恩病的临床缓解的方法，其包含如上文或本文所述向患者投与抗IL-23抗体。
在一个实施方案中，本发明进一步提供维持患者对克罗恩病的临床反应的方法，其包含如上文或本文所述向患者投与抗IL-23抗体。
在一个实施方案中，本发明进一步提供藉由诱导及维持患者的临床缓解来的治疗克罗恩病的方法，其包含如上文或本文所述向患者投与抗IL-23抗体。
在一个实施方案中，本发明进一步提供维持患者的克罗恩病的内窥镜缓解的方法，其包含如上文或本文所述向患者投与抗IL-23抗体。
在一个实施方案中，本发明提供诱导克罗恩病的临床缓解的方法，其包含向患者投与抗IL-23A抗体，该方法包含向患者投与至少一个诱导剂量的该抗IL-23A抗体，其中该诱导剂量包含200mg至1,200mg该抗IL-23A抗体。在一个实施方案中，诱导剂量包含450mg至1,200mg该抗IL-23A抗体。在一个实施方案中，诱导剂量包含200mg、450mg、600mg、900mg或1,200mg该抗IL-23A抗体。在一个实施方案中，向患者投与1个、2个或3个诱导剂量。在一个实施方案中，以4周间隔投与2个或3个诱导剂量。在一个实施方案中，诱导剂量藉由静脉内输注来投与。在一个实施方案中，患者在该投与之前具有220-450的CDAI评分。在一个实施方案中，患者达成小于150的CDAI评分。在一个实施方案中，患者达成等于或小于75的PRO-2评分。
在一个实施方案中，该方法进一步包含维持克罗恩病的临床缓解，该方法进一步包含在投与末次诱导剂量后向患者投与该抗IL-23A抗体的第一维持剂量，及在投与该第一维持剂量后4至12周向患者投与至少一个其他维持剂量。在一个实施方案中，第一维持剂量在投与末次诱导剂量后2至8周、例如4至6周、例如2周、4周、6周或8周来投与。在一个实施方案中，至少一个其他维持剂量在投与该第一维持剂量后4周、8周或12周投与患者。在一个实施方案中，第一维持剂量包含150mg至300mg该抗IL-23A抗体。在一个实施方案中，第一维持剂量包含150mg、225mg或300mg该抗IL-23A抗体。在一个实施方案中，第一维持剂量包含180mg或270mg该抗IL-23A抗体。在一个实施方案中，至少一个其他维持剂量包含150mg至300mg该抗IL-23A抗体。在一个实施方案中，至少一个其他维持剂量包含150mg、225mg或300mg该抗IL-23A抗体。在一个实施方案中，至少一个其他维持剂量包含180mg或270mg该抗IL-23A抗体。在一个实施方案中，第一维持剂量及该至少一个其他维持剂量包含150mg至300mg该抗IL-23A抗体。在一个实施方案中，第一维持剂量及该至少一个其他维持剂量包含150mg、225mg或300mg该抗IL-23A抗体。在一个实施方案中，第一维持剂量及该至少一个其他维持剂量包含180mg或270mg该抗IL-23A抗体。在一个实施方案中，维持剂量藉由皮下注射来投与。在一个实施方案中，患者维持小于150的CDAI评分。在一个实施方案中，患者维持等于或小于75的PRO-2评分。
在一个实施方案中，本发明提供治疗炎性疾病、在一个方面中治疗克罗恩病的方法，其包含向患者投与150mg至1,200mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，该方法包含向患者投与200mg至1,200mg抗IL-23A抗体，例如450mg至1,200mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，该方法包含向患者投与200mg、450mg、600mg、900mg或1,200mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，该方法包含向患者投与150mg至300mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，该方法包含向患者投与150mg、225mg或300mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，该方法包含向患者投与180mg或270mg抗IL-23A抗体。
在一个实施方案中，在上述任一方法中，抗IL-23A抗体为抗体A、抗体B、抗体C或抗体D。
在一个实施方案中，在上述任一方法中，该方法用于治疗克罗恩病，例如中度至重度活动性克罗恩病。在一个方面中，在本发明方法的上下文中，患者未经治疗或先前经抗TNF疗法治疗。在一个实施方案中，患者为对皮质类固醇反应不足、对其不耐受或展示对其的依赖性的患者。在一个实施方案中，患者为对免疫调节剂、TNFα抑制剂或整联蛋白抑制剂反应不足、失去反应或对其不耐受的患者。在一个实施方案中，治疗藉由诱导及维持临床缓解、无皮质类固醇缓解、内窥镜缓解及黏膜愈合来实施。
在一个实施方案中，欲藉由本发明方法治疗的患者具有220-450的CDAI评分。
在一个实施方案中，在上述任一方法中，患者为成年患者。
在一个实施方案中，在上述任一方法中，该方法用于治疗溃疡性结肠炎。
在一个方面中，本发明提供抗IL-23A抗体用于治疗疾病(例如炎性疾病，例如克罗恩病)，该治疗藉由如本文所述以某些量及/或以某些间隔投与来实施。在一个方面中，炎性疾病为溃疡性结肠炎。
在一个方面中，本发明提供抗IL-23A抗体的用途，其用于制备用来治疗疾病(例如炎性疾病，例如克罗恩病)的药剂，该治疗藉由如本文所述以某些量及/或以某些间隔投与来实施。在一个方面中，炎性疾病为溃疡性结肠炎。
在一个实施方案中，上述方法或用途中的任一者中的抗IL-23A抗体揭示于下文中。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含轻链可变区，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列(CDR1-L)，SEQ ID NO:2的氨基酸序列(CDR2-L)，及SEQ ID NO:3的氨基酸序列(CDR3-L)；及重链可变区，其包含SEQ ID NO:4、7、8或9的氨基酸序列(CDR1-H)，SEQ ID NO:5的氨基酸序列(CDR2-H)，及SEQ ID NO:6的氨基酸序列(CDR3-H)。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含轻链可变区，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列(CDR1-L)，SEQ ID NO:2的氨基酸序列(CDR2-L)，及SEQ ID NO:3的氨基酸序列(CDR3-L)；及重链可变区，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列(CDR1-H)，SEQ ID NO:5的氨基酸序列(CDR2-H)，及SEQ ID NO:6的氨基酸序列(CDR3-H)。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含轻链可变区，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列(CDR1-L)，SEQ ID NO:2的氨基酸序列(CDR2-L)，及SEQ ID NO:3的氨基酸序列(CDR3-L)；及重链可变区，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列(CDR1-H)，SEQ ID NO:5的氨基酸序列(CDR2-H)，及SEQ ID NO:6的氨基酸序列(CDR3-H)。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含轻链可变区，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列(CDR1-L)，SEQ ID NO:2的氨基酸序列(CDR2-L)，及SEQ ID NO:3的氨基酸序列(CDR3-L)；及重链可变区，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列(CDR1-H)，SEQ ID NO:5的氨基酸序列(CDR2-H)，及SEQ ID NO:6的氨基酸序列(CDR3-H)。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含轻链可变区，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列(CDR1-L，SEQ ID NO:2的氨基酸序列(CDR2-L)，及SEQ ID NO:3的氨基酸序列(CDR3-L)；及重链可变区，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列(CDR1-H)，SEQ ID NO:5的氨基酸序列(CDR2-H)，及SEQ ID NO:6的氨基酸序列(CDR3-H)。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含轻链可变区，其包含SEQ ID NO:10、11、12或13中任一者的氨基酸序列；及重链可变区，其包含SEQ ID NO:14、15、16或17中任一者的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含轻链可变区，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及重链可变区，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含轻链可变区，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及重链可变区，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含轻链可变区，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；及重链可变区，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含轻链可变区，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；及重链可变区，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含连接至人类IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA或IgE重链恒定区的氨基酸序列SEQ ID NO:14或15。在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含连接至人类IgG1重链恒定区的SEQ ID NO:14或15的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含连接至人类κ或λ轻链恒定区的SEQ ID NO:10或11的氨基酸序列。
在一个实施方案中，在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含连接至人类IgG1重链恒定区的SEQ ID NO:14或15的氨基酸序列；及连接至人类κ轻链恒定区的SEQ ID NO:10或11的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体为包含以下各项的人源化单克隆抗体：轻链可变区，其包含选自由SEQ ID NO:10、11、12及13中的任一者组成之群的氨基酸序列；及重链可变区，其包含选自由SEQ ID NO:14、15、16及17中的任一者组成之群的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体为包含以下各项的人源化单克隆抗体：轻链可变区，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及重链可变区，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体为包含以下各项的人源化单克隆抗体：轻链可变区，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及重链可变区，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体为包含以下各项的人源化单克隆抗体：轻链可变区，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；及重链可变区，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体为包含以下各项的人源化单克隆抗体：轻链可变区，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；及重链可变区，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含轻链，其包含SEQ ID NO:18或21的氨基酸序列；及重链，其包含SEQ ID NO:19或20的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含轻链，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；及重链，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含轻链，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；及重链，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含轻链，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；及重链，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含轻链，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；及重链，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体为抗体A、抗体B、抗体C或抗体D。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体为如WO2007/005955、WO2007/024846、WO2007/027714、WO2007/076524、WO2008/103432或WO2012/061448中所揭示。
在一个实施方案中，本发明提供检测在投与IL-23A拮抗剂后患者中有益反应存在与否的方法，其包含：a)自患者获得生物样品；b)量测该样品中一或多个基因的表达量；c)比较b)中的量与对照中一或多个基因的表达量；及d)确定样品与对照之间量的差异是否反映患者中的有益反应，其中一或多个基因为本文所述之一或多个基因。在一个方面中，患者患有克罗恩病。在一个方面中，生物样品为结肠组织或回肠组织。在一个方面中，生物样品取自上胃肠(GI)道，例如胃或食管。在一个方面中，IL-23A拮抗剂为抗IL-23A抗体或其抗原结合片段，例如抗体A、抗体B、抗体C或抗体D。
附图简述
图1：试验设计.深度缓解定义为达成临床缓解(CDAI评分<150)及CDEIS缓解(在患有初期孤立性回肠炎的患者中CDEIS评分≤4或2或更小)。
图2A及2B：在第4周、第8周及第12周具有临床缓解(A)或临床反应(B)的患者的比例。临床缓解定义为CDAI评分<150。临床反应为CDAI评分<150或CDAI自基线减小≥100点。在第12周之前利用禁止的合并用药来治疗克罗恩病的患者视为治疗失效。将全分析集用于该等分析。*相对于安慰剂p<0.05，**相对于安慰剂p<0.005，***相对于安慰剂p<0.001。
图3A-D：随时间的中位CDAI评分(A)，随时间的中位CRP(B)，FCP自基线的中位变化％(C)，IL-22自基线的中位变化％(D)。*p<0.001，600mg抗体A相对于安慰剂的经邦弗朗尼校正(Bonferroni)调整的p值。
**p<0.05，600mg抗体A相对于安慰剂经邦弗朗尼校正调整的p值。
CDAI(克罗恩病活动指数)；CRP(C-反应蛋白)；FCP(粪便钙卫蛋白)。
发明详述
IL-23的p19亚单位(在本文中亦称为”IL-23A”、”IL-23p19”及”p19亚单位”)为含有21aa前导序列的189个氨基酸的多肽(Oppmann等人，Immunity 13:715(2000),SEQ IDNO:22)。该分子的生物活性仅在其与IL-12p40亚单位配偶形成IL-23时检测到。IL-23主要由活化树突细胞(DC)及吞噬细胞来表达。发现IL-23的受体由IL-12受体的IL-12Rβ1亚单位与独特亚单位配偶构成，称为IL-23R(Parham等人，J.Immunol.168:5699(2002))。主要在记忆T细胞及NK细胞中检测到该受体的表达。因此，此细胞介素:受体对的表达似乎限于特定免疫细胞群体。尽管初步认为IL-12及IL-23将共享许多功能，但数据已显示不同的情况。发现IL-23主要参与最新识别的Th细胞亚群(称为Th17)的产生及维持，而IL-12在Th1细胞的产生中具有主要作用(Kikly等人，Curr.Opin.Immunol.18:670(2006)；Kastelein等人，Ann.Rev.Immunol.25:221(2007))。该等细胞产生IL-17A、IL-17F、IL-22及诸如IL-6及TNF-α等其他促发炎细胞介素。如下文所述，关于这些Th17细胞的作用的动物模型研究显示其作为驱动力在慢性发炎及自体免疫中的重要性。
SEQ ID NO:22.
在一个方面中，本发明提供治疗IL-23A相关疾病的方法。在一个方面中，本发明提供治疗疾病(例如炎性疾病)的方法，具体而言包含将抗IL-23A抗体以某些量及/或以某些间隔投与患者的方法。在一个方面中，本发明方法用于治疗克罗恩病。
在一个方面中，本发明提供抗IL-23A抗体用于治疗疾病(例如炎性疾病，例如克罗恩病)，该治疗藉由如本文所述以某些量及/或以某些间隔投与来实施。
在一个方面中，本发明提供抗IL-23A抗体的用途，其用于制备用来治疗疾病(例如炎性疾病，例如克罗恩病)的药剂，该治疗藉由如本文所述以某些量及/或以某些间隔投与来实施。
在一个实施方案中，在本发明之上下文中，患者的治疗包含诱导期及维持期。在诱导期中，例如藉由静脉内输注向患者投与抗IL-23抗体之一或多个剂量，例如在本文中称为诱导剂量。在维持期中，向患者投与抗IL-23抗体的第一剂量，例如在本文中称为维持剂量，然后投与抗IL-23抗体的至少一个其他剂量，例如在本文中称为维持剂量。维持剂量为例如藉由皮下注射来投与。诱导期及维持期的实例阐述于本文中。
在一个方面中，患者在诱导期期间或结束时达成某一治疗结果，例如临床缓解。在一个方面中，患者在诱导期期间或结束时达成小于150的CDAI评分。在一个方面中，患者在诱导期期间或结束时达成等于或小于75的PRO-2评分。在一个方面中，患者在诱导期期间或结束时达成小于150的CDAI评分及等于或小于75的PRO-2评分。
因此，在一个实施方案中，在本发明方法中，评估患者在诱导期期间或结束时的临床缓解。
在一个方面中，若患者在诱导期中无反应，则在开始维持期之前重复该诱导期(在本文中亦称为再诱导期)。在一个方面中，在本发明方法中，例如与在诱导期期间或之后一样，再评估患者在再诱导期期间或结束时的临床缓解。
在一个方面中，患者在维持期期间维持某一治疗结果，例如临床缓解。在一个方面中，患者在维持期期间维持小于150的CDAI评分。在一个方面中，患者在维持期期间维持等于或小于75的PRO-2评分。在一个方面中，患者在维持期期间维持小于150的CDAI评分及等于或小于75的PRO-2评分。
因此，在一个实施方案中，在本发明方法中，评估患者在维持期期间的临床缓解。
在一个实施方案中，本发明提供治疗炎性疾病、在一个方面中治疗克罗恩病的方法，其包含(a)在第0周、第4周及第8周藉由静脉内输注向患者投与一定剂量的抗IL-23A抗体，其中抗IL-23A抗体的剂量包含200mg或600mg抗体。在一个实施方案中，该方法进一步包含(b)例如在第14周、第18周及第22周藉由静脉内输注向患者投与三个剂量的抗IL-23A抗体，其中抗IL-23A抗体的剂量包含600mg抗体。在一个实施方案中，该方法进一步包含(c)以8周间隔藉由皮下注射向患者投与一或多个剂量的抗IL-23A抗体，例如以8周间隔(例如在第26周、第34周、第42周及第50周)藉由皮下注射四个剂量的抗IL-23A抗体，其中抗IL-23A抗体之一或多个剂量包含180mg抗体。
在一个实施方案中，在第12周，评估患者的深度缓解，例如定义为达到临床缓解(CDAI评分<150)及内窥镜缓解(CDEIS≤4)。在一个方面中，对于患有初期孤立性回肠炎的患者，内窥镜缓解定义为CDEIS≤2。
在一个实施方案中，本发明提供治疗炎性疾病、在一个方面中治疗克罗恩病的方法，其包含(a)在第0周、第4周及第8周藉由静脉内输注向患者投与一定剂量的抗IL-23A抗体，其中抗IL-23A抗体的剂量包含200mg或600mg抗体。在一个实施方案中，该方法进一步包含(b)以8周间隔藉由皮下注射向患者投与一或多个剂量的抗IL-23A抗体，例如以8周间隔(例如在第26周、第34周、第42周及第50周)藉由皮下注射四个剂量的抗IL-23A抗体，其中抗IL-23A抗体之一或多个剂量包含180mg抗体。
在一个实施方案中，在第12周，评估患者的深度缓解，例如定义为达到临床缓解(CDAI评分<150)及内窥镜缓解(CDEIS≤4)。在一个方面中，对于患有初期孤立性回肠炎的患者，内窥镜缓解定义为CDEIS≤2。
在一个实施方案中，本发明提供治疗炎性疾病、在一个方面中治疗克罗恩病的方法，其包含以8周间隔藉由皮下注射向患者投与180mg抗IL-23A抗体。
在一个实施方案中，本发明抗23A抗体的投与进一步阐述于下文实例或图1中。
在一个实施方案中，本发明提供治疗炎性疾病、在一个方面中治疗克罗恩病的方法，其包含向患者投与抗IL-23A抗体，该方法包含向患者投与至少一个诱导剂量的抗IL-23A抗体，其中该诱导剂量包含200mg至1,200mg抗IL-23A抗体，例如450mg至1,200mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，诱导剂量包含200mg、450mg、600mg、900mg或1,200mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，向患者投与1个、2个或3个诱导剂量。在一个方面中，以4周间隔投与2个或3个诱导剂量。在一个方面中，诱导剂量藉由静脉内输注来投与。
在一个实施方案中，诱导剂量包含200mg抗IL-23A抗体且以4周间隔向患者投与三个诱导剂量。
在一个实施方案中，诱导剂量包含450mg抗IL-23A抗体且以4周间隔向患者投与三个诱导剂量。
在一个实施方案中，诱导剂量包含600mg抗IL-23A抗体且以4周间隔向患者投与三个诱导剂量。
在一个实施方案中，诱导剂量包含900mg抗IL-23A抗体且以4周间隔向患者投与三个诱导剂量。
在一个实施方案中，诱导剂量包含1,200mg抗IL-23A抗体且以4周间隔向患者投与三个诱导剂量。
在一个方面中，若患者在诱导期中无反应，则在开始维持期之前重复该诱导期。举例而言，若第一诱导期包括三个诱导剂量，则向患者投与三个其他诱导剂量(再诱导期)，以获得总共六个诱导剂量。其他诱导剂量包含例如本文所述抗IL-23抗体的量。其他诱导剂量例如以本文所述的间隔来投与。
在一个实施方案中，该方法进一步包含在投与末次诱导剂量后向患者投与抗IL-23A抗体的第一维持剂量；及在投与该第一维持剂量后4至12周向患者投与至少一个其他维持剂量。在一个方面中，第一维持剂量在投与末次诱导剂量后2至8周、例如4至6周、例如2周、4周、6周或8周来投与。在一个方面中，至少一个其他维持剂量在投与第一维持剂量后4周、8周或12周投与患者。
在一个实施方案中，第一维持剂量包含150mg至300mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，第一维持剂量包含150mg、225mg或300mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，第一维持剂量包含180mg或270mg抗IL-23A抗体。
在一个方面中，至少一个其他维持剂量包含150mg至300mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，至少一个其他维持剂量包含150mg、225mg或300mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，至少一个其他维持剂量包含180mg或270mg抗IL-23A抗体。
在一个方面中，第一维持剂量及至少一个其他维持剂量包含150mg至300mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，第一维持剂量及至少一个其他维持剂量包含150mg、225mg或300mg该抗IL-23A抗体。在一个方面中，第一维持剂量及至少一个其他维持剂量包含180mg或270mg该抗IL-23A抗体。
在一个方面中，维持剂量藉由皮下注射来投与。
在一个实施方案中，维持剂量包含150mg抗IL-23A抗体且以4周间隔投与患者。
在一个实施方案中，维持剂量包含150mg抗IL-23A抗体且以8周间隔投与患者。
在一个实施方案中，维持剂量包含225mg抗IL-23A抗体且以8周间隔投与患者。
在一个实施方案中，维持剂量包含225mg抗IL-23A抗体且以12周间隔投与患者。
在一个实施方案中，维持剂量包含300mg抗IL-23A抗体且以8周间隔投与患者。
在一个实施方案中，维持剂量包含300mg抗IL-23A抗体且以12周间隔投与患者。
在一个实施方案中，本发明提供治疗炎性疾病、在一个方面中治疗克罗恩病的方法，其包含向患者投与150mg至1,200mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，该方法包含向患者投与200mg至1,200mg抗IL-23A抗体，例如450mg至1,200mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，该方法包含向患者投与200mg、450mg、600mg、900mg或1,200mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，该方法包含向患者投与150mg至300mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，该方法包含向患者投与150mg、225mg或300mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，该方法包含向患者投与180mg或270mg抗IL-23A抗体。
在一个实施方案中，本发明进一步提供诱导患者的克罗恩病的临床缓解的方法，该方法包含向患者投与至少一个诱导剂量的抗IL-23抗体，如上文或本文所述。在一个实施方案中，该方法进一步包含维持克罗恩病的临床缓解，该方法进一步包含在投与末次诱导剂量后向患者投与该抗IL-23A抗体的第一维持剂量及向患者投与至少一个其他维持剂量，如上文或本文所述。
在一个实施方案中，本发明进一步提供诱导患者对克罗恩病的临床反应的方法，该方法包含向患者投与至少一个诱导剂量的抗IL-23抗体，如上文或本文所述。在一个实施方案中，该方法进一步包含维持对克罗恩病的临床反应，该方法进一步包含在投与末次诱导剂量后向患者投与该抗IL-23A抗体的第一维持剂量及向患者投与至少一个其他维持剂量，如上文或本文所述。
本发明剂量及剂量方案的代表性实例揭示于表A中。
表A：剂量及剂量方案
在一个方面中，在表A中所述的剂量方案中向患者投与1个、2个或3个诱导剂量。
本发明剂量及剂量方案的其他代表性实例阐述于下文中。在这些实例中，在末次诱导剂量后4周向患者投与第一维持剂量。本发明亦涵盖在末次诱导剂量后2周、6周或8周投与第一维持剂量。
举例而言，在本发明之上下文中，在第0周、第4周及第8周向患者投与诱导剂量，然后在维持剂量之间以4周的投药间隔，在第12周投与第一维持剂量，在第16周投与第二维持剂量，在第20周投与第三维持剂量等。在一个方面中，诱导剂量包含200mg、450mg、600mg、900mg或1,200mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，维持剂量包含150mg抗IL-23A抗体。
举例而言，在本发明之上下文中，在第0周、第4周及第8周向患者投与诱导剂量，然后在维持剂量之间以8周的投药间隔，在第12周投与第一维持剂量，在第20周投与第二维持剂量，在第28周投与第三维持剂量等。在一个方面中，诱导剂量包含200mg、450mg、600mg、900mg或1,200mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，维持剂量包含150mg、225mg或300mg抗IL-23A抗体。
举例而言，在本发明之上下文中，在第0周、第4周及第8周向患者投与诱导剂量，然后在维持剂量之间以12周的投药间隔，在第12周投与第一维持剂量，在第24周投与第二维持剂量，在第36周投与第三维持剂量等。在一个方面中，诱导剂量包含200mg、450mg、600mg、900mg或1,200mg抗IL-23A抗体。在一个方面中，维持剂量包含225mg或300mg抗IL-23A抗体。
在一个实施方案中，在本发明方法中，评估患者的深度缓解，例如定义为达到临床缓解(CDAI评分<150)及内窥镜缓解(CDEIS≤4)。在一个方面中，对于患有初期孤立性回肠炎的患者，内窥镜缓解定义为CDEIS≤2。在一个方面中，评价患者的PRO反应，例如定义为PRO-2评分<8或自基线减小至少8点(PRO-2：患者报告结果-2)。
在一个实施方案中，在本发明方法中，评估患者的临床缓解、临床反应、内窥镜缓解、内窥镜反应或黏膜愈合，例如如本文所定义。
在一个实施方案中，本文揭示上述任一方法中的抗IL-23A抗体。在一个实施方案中，上述任一方法中的抗IL-23A抗体为抗体A。在一个实施方案中，上述任一方法中的抗IL-23A抗体为抗体B。在一个实施方案中，上述任一方法中的抗IL-23A抗体为抗体C。在一个实施方案中，上述任一方法中的抗IL-23A抗体为抗体D。
在一个方面中，在上述任一方法中，向患者投与包含抗IL-23A抗体的药物组合物。在一个方面中，向患者投与实例2中所揭示的配制物2，其包含抗IL-23A抗体，例如抗体A、抗体B、抗体C或抗体D。在一个方面中，向患者投与实例2中所揭示的配制物3，其包含抗IL-23A抗体，例如抗体A、抗体B、抗体C或抗体D。在一个方面中，向患者投与实例2中所揭示的配制物1，其包含抗IL-23A抗体，例如抗体A、抗体B、抗体C或抗体D。
在一个方面中，抗IL-23A抗体为人源化抗体。在一个方面中，抗IL-23A抗体为单克隆抗体。在一个方面中，抗IL-23A抗体为全长抗体。在一个方面中，抗IL-23A抗体为人源化单克隆抗体，例如全长人源化单克隆抗体。
本文所述的抗体识别特异性”IL-23A抗原表位”或”IL-23A表位”。如本文所用的这些术语指能够与抗IL-23A抗体免疫反应的分子(例如，肽)或分子片段，且例如包括由具有SEQ ID NO:11/14、11/15、10/14或10/15的轻链/重链序列组合的任一抗体识别的IL-23A抗原决定簇。
抗体或免疫球蛋白的一般化结构为本领域技术人员所熟知。这些分子为异四聚体糖蛋白，通常具有约150,000道尔顿，由两个相同轻链(L)及两个相同重链(H)构成且通常称为全长抗体。每一轻链藉由一个二硫键共价连接至重链以形成异二聚体，且异四聚体分子为经由异二聚体的两个相同重链之间的共价二硫键来形成。尽管轻链及重链藉由一个二硫键连接在一起，但两个重链之间二硫键的数量根据免疫球蛋白同型而变化。每一重链及轻链亦具有规则地间隔开的链内二硫键。每一重链在氨基末端具有可变结构域(VH)，随后为三个或四个恒定结构域(CH1、CH2、CH3及CH4)以及CH1与CH2之间的铰链区。每一轻链具有两个结构域，氨基末端可变结构域(VL)及羧基末端恒定结构域(CL)。VL结构域与VH结构域非共价缔合，而CL结构域通常经由二硫键共价连接至CH1结构域。人们认为，具体氨基酸残基在轻链与重链可变结构域之间形成界面(Chothia等人，1985,J.Mol.Biol.186:651-663)。可变结构域在本文中亦称为可变区。
可变结构域内的某些结构域在不同抗体之间广泛地不同，即具有”超变性”。这些超变结构域含有直接参与每一具体抗体对其特异性抗原决定簇的结合及特异性的残基。轻链及重链可变结构域二者中的超变性集中于三个称为互补决定区(CDR)或超变环(HVL)的区段中。CDR藉由以下文献中的序列比较来定义：Kabat等人，1991，Sequences of Proteinsof Immunological Interest，第5版，Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,Md.，而HVL(在本文中亦称为CDR)根据可变结构域的三维结构在结构上定义，如Chothia及Lesk,1987,J.Mol.Biol.196:901-917中所述。该两种方法鉴别的CDR略有不同。如Kabat所定义，在轻链可变结构域中，CDR-L1大致位于残基24-34处，CDR-L2大致位于残基50-56处，且CDR-L3大致位于残基89-97处；在重链可变结构域中，CDR-H1大致位于残基31-35处，CDR-H2大致位于残基50-65处，且CDR-H3大致位于残基95-102处。涵盖具体CDR的确切残基数将端视CDR的序列及大小而变化。给定抗体的可变区氨基酸序列，本领域技术人员可以常规方式确定包含具体CDR的残基。重链及轻链的CDR1、CDR2、CDR3由此界定特异性针对给定抗体的独特功能性质。
重链及轻链中每一者内的三个CDR由含有往往较不可变的序列的框架区(FR)分隔开。自重链及轻链可变结构域的氨基末端至羧基末端，FR及CDR以下列顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。FR的较大β折叠构形使每一链内的CDR彼此紧邻且与另一链的CDR紧邻。所得构象有助于抗原结合位点(参见Kabat等人，1991,NIH Publ.第91-3242期，第I卷，第647-669页)，但并非所有CDR残基必须直接参与抗原结合。
FR残基及Ig恒定结构域并不直接参与抗原结合，但帮助抗原结合及/或调介抗体效应物功能。认为一些FR残基以至少三种方式对抗原结合具有显著效应：藉由直接非共价结合至表位、藉由与一或多个CDR残基相互作用及藉由影响重链与轻链之间的界面。恒定结构域并不直接参与抗原结合，但调介多种Ig效应物功能，例如使抗体参与抗体依赖性细胞细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)及抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。
基于恒定结构域的氨基酸序列，将脊椎动物免疫球蛋白的轻链分配至两个明显不同类别(卡帕(κ)及兰姆达(λ))中之一者。藉由比较，根据恒定结构域的序列将哺乳动物免疫球蛋白的重链分配至五个主要类别中之一者：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM。将IgG及IgA进一步分成多个子类(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ及μ。多种类别的天然免疫球蛋白的亚单位结构及三维构形为业内所熟知。
术语”抗体”、”抗IL-23A抗体”、”抗IL-23p19抗体”、”人源化抗IL-23A抗体”、”人源化抗IL-23p19抗体”、”人源化抗IL-23A表位抗体”、”人源化抗IL-2319表位抗体”、”变体人源化抗IL-23A表位抗体”及”变体人源化抗IL-23p19表位抗体”特定涵盖单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体及抗体片段，例如抗体的展现期望生物活性(例如IL-23A结合)的可变结构域及其他部分。术语”单克隆抗体”(mAb)指具有高度特异性且针对单一抗原决定簇(“表位”)的抗体。因此，修饰词”单克隆”指示针对相同表位的抗体，且不应理解为需要藉由任何具体方法来产生该抗体。应理解，单克隆抗体可藉由业内已知的任何技术或方法来制得；包括例如杂交瘤方法(Kohler等人，1975,Nature 256:495)、或业内已知的重组DNA方法(例如，参见美国专利第4,816,567号)、或使用噬菌体抗体文库使用Clackson等人，1991,Nature 352:624-628及Marks等人，1991,J.Mol.Biol.222:581-597中所述的技术分离重组产生的单克隆抗体的方法。
术语”单体”指抗体的均质形式。举例而言，对于全长抗体，单体意指具有两个相同重链及两个相同轻链的单体抗体。
嵌合抗体是由一个物种(例如非人类哺乳动物，例如小鼠)抗体的重链及轻链可变区及另一物种(例如，人类)抗体的重链及轻链恒定区组成，且可藉由以下方式来获得：连接编码第一物种(例如，小鼠)抗体的可变区的DNA序列与第二物种(例如人类)抗体的恒定区的DNA序列，及用含有连接序列的表达载体转变宿主以允许其产生嵌合抗体。或者，嵌合抗体亦可为其中重链及/或轻链中之一或多个区域或结构域与来自另一免疫球蛋白类别或同型的单克隆抗体中的相应序列相同、同源或其变体，或来自共有序列或种系序列者。嵌合抗体可包括这些抗体的片段，条件为抗体片段展现其亲代抗体的期望生物活性，例如结合至相同表位(例如，参见美国专利第4,816,567号；及Morrison等人，1984,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855)。
术语”抗体片段”、”抗IL-23A抗体片段”、”抗IL-23A表位抗体片段”、”人源化抗IL-23A抗体片段”、”人源化抗IL-23A表位抗体片段”、”变体人源化抗IL-23A表位抗体片段”指全长抗IL-23A抗体的保留可变区或功能能力(例如特异性IL-23A表位结合)的部分。抗体片段的实例包括(但不限于)Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fv、scFv及scFv-Fc片段。
可用酶(例如木瓜酶或胃蛋白酶)来处理全长抗体以产生有用的抗体片段。使用木瓜酶消化来产生各自具有单一抗原结合位点的两个相同的抗原-结合抗体片段(称为”Fab”片段)及残留”Fc”片段。Fab片段亦含有轻链的恒定结构域及重链的CH1结构域。胃蛋白酶处理产生具有两个抗原结合位点且仍能够交联抗原的F(ab')2片段。
Fab'片段与Fab片段好不同之处在于在CH1结构域好C末端存在额外残基，包括一或多个来自抗体铰链区的半胱氨酸。F(ab')2抗体片段藉由铰链区中的半胱氨酸残基连接的Fab'片段对。业内亦已知抗体片段的其他化学偶联。
“Fv”片段含有完整抗原识别及结合位点，其由一个重链可变结构域及一个轻链可变结构域呈紧密非共价缔合的二聚体组成。在以此构形中，每一可变结构域的三个CDR相互作用以界定VH-VL二聚体的表面上的抗原结合位点。六个CDR共同赋予抗体抗原结合特异性。
“单链Fv”或”scFv”抗体片段包含抗体的VH及VL结构域的单链Fv变体，其中这些结构域存在于单一多肽链中。单链Fv能够识别及结合抗原。scFv多肽亦可视情况含有位于VH与VL结构域之间的多肽连接体以有助于scFv形成用于抗原结合的期望三维结构(例如，参见Pluckthun,1994,The Pharmacology of monoclonal Antibodies，第113卷，Rosenburg及Moore编辑，Springer-Verlag,New York，第269-315页)。
“人源化抗体”或”人源化抗体片段”为特定类型的嵌合抗体，其包括免疫球蛋白氨基酸序列变体或其片段，其能够与预定抗原结合，且其包含一或多个实质上具有人类免疫球蛋白氨基酸序列的FR及一或多个实质上具有非人类免疫球蛋白氨基酸序列的CDR。此通常称为”导入”序列的非人类氨基酸序列通常取自”导入”抗体结构域，具体而言可变结构域。一般而言，人源化抗体包括至少非人类抗体的CDR或HVL，其插入人类重链或轻链可变结构域的FR之间。本发明阐述特定人源化抗IL-23A抗体，其含有源自小鼠单克隆抗体的CDR或表1及2中所显示的人源化CDR，这些CDR插入人类种系序列重链及轻链可变结构域的FR之间。应理解，某些小鼠FR残基可能对人源化抗体的功能至关重要，且因此修饰某些人类种系序列重链及轻链可变结构域残基以使其与相应小鼠序列中的那些相同。
在另一方面中，人源化抗IL-23A抗体包含实质上所有的至少一个、且通常两个可变结构域(例如含于例如Fab、Fab'、F(ab')2、Fabc及Fv片段中者)，其中所有或实质上所有的CDR皆对应于非人类免疫球蛋白好那些，且特定而言在本文中，所有CDR皆为如下文表1及2中所详述的小鼠或人源化序列，且所有或实质上所有的FR皆为人类免疫球蛋白共有序列或种系序列的那些。在另一方面中，人源化抗IL-23A抗体亦包括免疫球蛋白Fc区、通常人类免疫球蛋白的至少一部分。通常，抗体将含有轻链以及至少重链的可变结构域二者。若适宜，抗体亦可包括重链的CH1、铰链、CH2、CH3及CH4区域。
人源化抗IL-23A抗体可选自任一类别的免疫球蛋白，包括IgM、IgG、IgD、IgA及IgE及任一同型，包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。举例而言，恒定结构域可为补体固定的恒定结构域，其中期望人源化抗体展现细胞毒性活性，且同型通常为IgG1。若不期望该细胞毒性活性，则恒定结构域可为另一同型，例如IgG2。替代性人源化抗IL-23A抗体可包含来自一个以上免疫球蛋白类别或同型的序列，且本领域技术人员可选择具体恒定结构域来优化期望效应物功能。在特定实施方案中，本发明所提供抗体为IgG1抗体，且更具体而言为剔除效应物功能的IgG1抗体。
人源化抗IL-23A抗体的FR及CDR或HVL无需精确对应于亲代序列。举例而言，可藉由取代、插入或缺失来改变(例如，诱变)导入CDR或HVL或共有或种系FR序列中之一或多个残基，使得所得氨基酸残基不再与任一亲代序列中相应位置的原始残基相同，但抗体仍保留与IL-23A结合的功能。该改变通常并非广泛改变且将为保守改变。通常，至少75％的人源化抗体残基将对应于亲代共有或种系FR及导入CDR序列的那些，更通常有至少90％、且最通常有超过95％或超过98％或超过99％的残基相对应。
影响重链与轻链可变区之间的界面(“VL-VH界面”)的免疫球蛋白残基为影响两条链相对于彼此的接近或定向的那些。可参与链间相互作用的某些残基包括VL残基34、36、38、44、46、87、89、91、96及98以及VH残基35、37、39、45、47、91、93、95、100及103(使用Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes ofHealth,Bethesda,Md.,1987)中所述的编号系统)。美国专利第6,407,213号亦论述诸如VL残基43及85以及VH残基43及60等残基亦可参与此相互作用。尽管这些残基仅针对人类IgG来指示，但其亦适用于其他物种。选择合理地预期参与链间相互作用的重要抗体残基用于共有序列中的取代。
术语”共有序列”及”共有抗体”指在任一具体类别、同型或亚单位结构的所有免疫球蛋白(例如人类免疫球蛋白可变结构域)中的每一位置处包含最常出现的氨基酸残基的氨基酸序列。共有序列可基于具体物种或许多物种的免疫球蛋白。”共有”序列、结构或抗体应理解为涵盖如某些实施方案中所述的共有人类序列，且指包含在任一具体类别、同型或亚单位结构的所有人类免疫球蛋白中的每一位置处最常出现的氨基酸残基的氨基酸序列。因此，共有序列含有在每一位置处具有存在于一或多种已知免疫球蛋白中的氨基酸的氨基酸序列，但其可不完全复制任一单一免疫球蛋白的整个氨基酸序列。可变区共有序列并非自任何天然产生的抗体或免疫球蛋白(Kabat等人，1991,Sequences of Proteins ofImmunological Interest，第5版，Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,Md.)及其变体获得。重链及轻链共有序列的FR及其变体提供可用于制备人源化抗IL-23p19抗体的序列。例如，参见美国专利第6,037,454号及第6,054,297号。
人类种系序列天然发现于人类群体中。那些种系基因的组合产生抗体多样性。抗体轻链的种系抗体序列来自保守人类种系κ或λv-基因及j-基因。类似地，重链序列来自种系v-基因、d-基因及j-基因(LeFranc,M-P及LeFranc,G,“The Immunoglobulin FactsBook”Academic Press,2001)。
如本文所用的”变体”、”抗IL-23A变体”、”人源化抗IL-23A变体”或”变体人源化抗IL-23A”各自指人源化抗IL-23A抗体具有至少一个来自如表1中所显示的任一序列的轻链可变鼠类CDR或如表2中所显示源自鼠类单克隆抗体的重链鼠类CDR序列。变体包括在一或两个轻链或重链可变结构域中具有一或多个氨基酸变化的那些，条件为该氨基酸变化并不实质上损害抗体与IL-23A的结合。本文所产生的实例性抗体包括称为抗体A、抗体B、抗体C及抗体D的那些，且这些抗体的多个轻链及重链分别显示于SEQ ID No:18及21以及SEQ IDNo:19及20中。
“经分离”抗体为已经鉴别并自其自然环境组份分离及/或回收的抗体。抗体天然环境中的污染物组份为可干扰抗体的诊断或治疗用途的那些材料，且可为酶、激素或其他蛋白质性或非蛋白质性溶质。在一个方面中，将抗体纯化至以抗体重量计至少大于95％的分离度。
经分离抗体包括产生其的重组细胞内的原位抗体，这是因为不存在抗体天然环境中的至少一种组份。然而，经分离抗体通常将藉由至少一个纯化步骤来制备，其中去除重组细胞材料。
术语”抗体性能”指有助于抗体识别抗原或抗体的活体内有效性的因素。抗体氨基酸序列的变化可影响诸如折叠等抗体性质，且可影响诸如以下等物理因素：抗体与抗原结合的初始速率(ka)、抗体与抗原的解离常数(kd)、抗体对抗原的亲和力常数(Kd)、抗体构象、蛋白质稳定性及抗体半衰期。
术语”表位带标签”在用于本文中时指融合至”表位标签”的抗IL-23A抗体。”表位标签”为具有足量氨基酸以为抗体产生提供表位的多肽，且其经设计使得其不干扰抗IL-23A抗体的期望活性。表位标签通常足够独特，使得针对该表位标签产生的抗体实质上不与其他表位交叉反应。适宜标签多肽通常含有至少6个氨基酸残基，且通常含有约8至50个氨基酸残基或约9至30个残基。表位标签及结合该表位的抗体的实例包括flu HA标签多肽及其抗体12CA5(Field等人，1988Mol.Cell.Biol.8:2159-2165)；c-myc标签及其8F9、3C7、6E10、G4、B7及9E10抗体(Evan等人，1985,Mol.Cell.Biol.5(12):3610-3616)；及单纯疱疹病毒糖蛋白D(gD)标签及其抗体(Paborsky等人，1990,Protein Engineering 3(6):547-553)。在某些实施方案中，表位标签为”补救受体结合表位”。如本文所用的术语”补救受体结合表位”指IgG分子(例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)的Fc区的表位，其负责延长IgG分子的活体内血清半衰期。
出于诊断性以及治疗性监测目的，亦可使本发明抗体偶联至标记(单独标记或标记及另一第二药剂(前药、化学治疗剂及诸如此类))。标记与其他第二药剂不同，其指为可检测化合物或组合物的药剂，且其可直接或间接偶联至本发明抗体。标记可为自身可检测的(例如，放射性同位素标记或荧光标记)，或在酶标记的情形下可催化底物化合物或组合物的可检测化学变化。可制备经标记的抗IL-23A抗体且用于多种应用中，包括活体外及活体内诊断。
在本发明的多个方面中，抗体之一或多个结构域将以重组方式来表达。该重组表达可采用一或多个控制序列，即在具体宿主生物体中表达可操作地连接的编码序列所需的多核苷酸序列。适用于原核细胞中的控制序列包括例如启动子、操纵子及核糖体结合位点序列。真核控制序列包括(但不限于)启动子、多聚腺苷酸化信号及增强子。这些控制序列可用于在原核及真核宿主细胞中表达及产生抗IL-23A抗体。
当核酸序列与另一核酸序列具有功能关系时，该核酸序列为”可操作地连接”。举例而言，若核酸前序列或分泌前导序列表达为参与多肽分泌的前蛋白，则该核酸前序列或分泌前导序列可操作地连接至编码该多肽的核酸；若启动子或增强子影响编码序列的转录，则该启动子或增强子可操作地连接至该序列；或若核糖体结合位点经定位以促进翻译，则该核糖体结合位点可操作地连接至编码序列。通常，”可操作地连接”意指所连接的DNA序列为邻接序列，且在分泌前导序列的情形下为邻接序列且位于阅读框中。然而，增强子视情况为邻接的。连接可藉由在便利限制位点处接合来实现。若不存在这些位点，则可使用合成寡核苷酸衔接子或连接体。
如本文所用的表述”细胞”、”细胞系”及”细胞培养物”可互换使用，且所有这些名称皆包括其子代。因此，”转化体”及”转化细胞”包括原代个体细胞及源自其的培养物，而不考虑转移次数。
术语用于治疗目的的”哺乳动物”指分类为哺乳动物的任何动物，包括人类、家畜及农场动物以及动物园动物、运动场动物或宠物(例如狗、马、猫、牛等)。优选地，哺乳动物为人类。
如本文所用的”病症”为将受益于本文所述的抗IL-23A抗体的治疗的任何病况。此包括慢性及急性病症或疾病，包括使哺乳动物易患所讨论病症的那些病理学病况。
如本文所用的术语”IL-23相关病症”或”IL-23相关疾病”指IL-23活性有助于疾病且通常IL-23异常表达的病况。IL-23相关病症包括免疫系统的疾病及病症，例如自体免疫病症及炎性疾病。这些病况包括牛皮癣、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎或克罗恩病)及脊椎关节炎(例如关节黏连性脊椎炎、放射学阴性中轴性脊椎关节炎、外周脊椎关节炎或牛皮癣关节炎)。
术语”静脉内输注”指经长于约15分钟、通常介于约30分钟至90分钟之间的时间段将药剂引入动物或人类患者的静脉中。
术语”静脉内浓注”或”静脉内推注”指将药物投与动物或人类的静脉中使得身体在约15分钟或更短时间、通常5分钟或更短时间内接受药物。
术语”皮下投与”指藉由自药物贮器相对较缓慢的持续递送将药剂引入动物或人类患者的皮肤下、优选皮肤与基底组织之间的囊内。将皮肤向上捏离或拉离基底组织可产生囊。
术语”皮下输注”指经一定时间段(包括(但不限于)30分钟或更短或90分钟或更短)藉由自药物贮器相对较缓慢的持续递送将药物引入动物或人类患者的皮肤下、优选皮肤与基底组织之间的囊内。视情况，输注可藉由皮下植入药物递送泵(植入动物或人类患者的皮肤下)来实施，其中该泵经预定时间段(例如30分钟、90分钟或跨越整个治疗方案的时间段)递送预定量的药物。
术语”皮下浓注”指在动物或人类患者的皮肤下投与药物，其中浓注药物递送短于约15分钟；在另一方面中，短于5分钟；且在另一方面中，短于60秒。在另一方面中，在皮肤与基底组织之间的囊内投与，其中该囊可藉由将皮肤向上捏离或拉离基底组织来产生。
术语”治疗有效量”用于指活性剂的减轻或改善所治疗病症之一或多种症状的量。在另一方面中，治疗有效量指已显示可有效地例如减慢疾病进展的目标血清浓度。可依赖于欲治疗病况以常规方式来量测效力。
如本文所用的术语”治疗”及”疗法”及诸如此类意欲包括针对疾病或病症的治疗性以及预防性或抑制性措施以产生任何临床上期望或有益的效应，包括(但不限于)缓和或减轻疾病或病症之一或多种症状、使疾病或病症消退、减慢或停止疾病或病症的进展。因此，例如，术语治疗包括在疾病或病症的症状发作之前或之后投与药剂，由此预防或消除疾病或病症之一或多个体征。作为另一实例，该术语包括在疾病的临床表现后投与药剂，以抵抗该疾病的症状。此外，在发作后及在已出现临床症状后投与药剂包含如本文所用的”治疗”或”疗法”，其中无论该治疗是否引起疾病改善，投与皆影响疾病或病症的临床参数，例如组织损伤度或转移的量或程度。此外，只要单独或与另一治疗剂组合的本发明组合物与未使用抗IL-23A抗体组合物时所治疗病症的至少一种症状相比减轻或改善该症状，不论是否减轻该病症的所有症状，该结果皆应视为可有效地治疗潜在病症。
术语”包装插页”用于指通常包括在治疗产品的商业包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、投与、禁忌及/或关于使用这些治疗产品的警告的资讯。
抗体
用于本发明上下文中的所选抗体的CDR显示于表1及2中。用于本发明上下文中的所选抗体的可变区显示于表3及4中。
表1：轻链CDR序列
表2：重链CDR序列
表3：人源化6B8-VK序列
表4：人源化6B8-VH序列
源自小鼠抗体6B8的人源化轻链及重链可变区的所选组合产生抗体A、B、C及D：
抗体A：6B8-IgG1KO-2及IgK-66(重链可变区6B8CVH-02及轻链可变区6B8CVK-66)；
抗体B：6B8-IgG1KO-5及IgK-66(重链可变区6B8CVH-05及轻链可变区6B8CVK-66)；
抗体C：6B8-IgG1KO-2及IgK-65(重链可变区6B8CVH-02及轻链可变区6B8CVK-65)；
抗体D：6B8-IgG1KO-5及IgK-65(重链可变区6B8CVH-05及轻链可变区6B8CVK-65)。
抗体A、B、C及D具有表5中所显示的重链及轻链序列。
表5：抗体A、B、C及D的重链及轻链DNA及氨基酸序列
在上表5中，抗体A、B、C及D的轻链及重链可变区加下划线。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含SEQ ID NO:18的轻链序列及SEQ ID NO:19的重链序列。在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含SEQ ID NO:18的轻链序列及SEQ IDNO:20的重链序列。在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含SEQ ID NO:21的轻链序列及SEQID NO:19的重链序列。在一个实施方案中，抗IL-23A抗体包含SEQ ID NO:21的轻链序列及SEQ ID NO:20的重链序列。
在一个实施方案中，抗IL-23A抗体由SEQ ID NO:18的轻链序列及SEQ ID NO:19的重链序列组成。在一个实施方案中，抗IL-23A抗体系由SEQ ID NO:18的轻链序列及SEQ IDNO:20的重链序列组成。在一个实施方案中，抗IL-23A抗体系由SEQ ID NO:21的轻链序列及SEQ ID NO:19的重链序列组成。在一个实施方案中，抗IL-23A抗体由SEQ ID NO:21的轻链序列及SEQ ID NO:20的重链序列组成。
在另一实施方案中，抗IL-23A抗体在SEQ ID NO:22的氨基酸残基108至126及氨基酸残基137至151组成的表位处结合至人类IL-23A。
在另一实施方案中，抗IL-23A抗体与本发明抗体(例如本文所述的抗体A、抗体B、抗体C或抗体D)竞争性结合至人类IL-23A。抗体竞争性结合至IL-23A的能力可使用业内已知的竞争性结合分析来量测。
在一些实施方案中，抗IL-23A抗体包含具有SEQ ID NO:10、11、12或13中所述的氨基酸序列的轻链可变区序列。在一些实施方案中，抗IL-23A抗体包含具有SEQ ID NO:14、15、16或17中所述的氨基酸序列的重链可变区序列(参见上表3及4)。这些抗体的CDR序列显示于表1及2中。举例而言，抗IL-23A抗体为含有SEQ ID NO:11/14、11/15、10/14或10/15的轻链可变及重链可变区的组合的单克隆抗体。这些可变区可与人类恒定区组合。
多核苷酸、载体、宿主细胞及重组方法
其他实施方案涵盖包含编码抗IL-23A抗体的序列的经分离多核苷酸、包含这些多核苷酸的载体及宿主细胞以及产生该人源化抗体的重组技术。经分离多核苷酸可编码抗IL-23A抗体的任何期望形式，包括例如全长单克隆抗体、Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段。
包含编码抗IL-23A抗体的序列的多核苷酸可融合至一或多个如业内已知的调控或控制序列，且可含于如业内已知的适宜表达载体或宿主细胞中。编码重链或轻链可变结构域的每一多核苷酸分子可独立地融合至编码恒定结构域(例如人类恒定结构域)的多核苷酸序列，以使得能够产生完整抗体。或者，多核苷酸或其部分可融合在一起提供产生单链抗体的模板。
对于重组产生，将编码抗体的多核苷酸插入可复制载体中用于选殖(扩增DNA)或表达。可获得用于表达重组抗体的许多适宜载体。载体组份通常包括(但不限于)以下中之一或多者：信号序列、复制起点、一或多个标记物基因、增强子元件、启动子及转录终止序列。
抗IL-23A抗体亦可以融合多肽形式产生，其中抗体与异源多肽(例如信号序列或在成熟蛋白质或多肽的氨基末端具有特异性裂解位点的其他多肽)融合。所选异源信号序列通常为宿主细胞可识别及处理(即，藉由信号肽酶裂解)者。对于不能识别并加工抗IL-23A抗体信号序列的原核宿主细胞，信号序列可经原核信号序列取代。信号序列可为例如碱性磷酸酶、青霉素酶、脂蛋白、耐热肠毒素II前导序列及诸如此类。对于酵母分泌，可用例如以下序列来取代天然信号序列：自酵母转化酶α-因子获得的前导序列(包括酵母属(Saccharomyces)及克鲁维酵母属(Kluyveromyces)α-因子前导序列)、酸性磷酸酶、白色念珠菌(C.albican)葡萄糖淀粉酶或WO90/13646中所述的信号。在哺乳动物细胞中，可使用哺乳动物信号序列以及病毒分泌前导序列(例如单纯疱疹病毒gD信号)。该前体区的DNA在阅读框中接合至编码抗IL-23A抗体的DNA。
表达及克隆载体含有使载体能够在一或多个所选宿主细胞中复制的核酸序列。通常，在克隆载体中，此序列使载体能够独立于宿主染色体DNA复制者，且包括复制起点或自主复制序列。用于众多种细菌、酵母及病毒的这些序列为业内所熟知。来自质体pBR322的复制起点适用于大多数革兰氏(Gram)阴性细菌，2-v.质体起点适用于酵母，且多种病毒起点(SV40、多瘤病毒、腺病毒、VSV及BPV)可用于在哺乳动物细胞中克隆载体。通常，哺乳动物表达载体并不需要复制起点组份(通常可仅使用SV40起点，此乃因其含有早期启动子)。
表达及克隆载体可含有编码可选择标记物的基因以帮助鉴别表达。典型可选择标记物基因编码以下蛋白质：赋予对抗生素或其他毒素(例如，氨苄青霉素(ampicillin)、新霉素(neomycin)、氨甲喋呤(methotrexate)或四环素(tetracycline))的抗性；或者为营养缺陷的补体；或在其他替代方案中供应复合培养基中不存在的特殊营养素，例如编码芽孢杆菌(Bacilli)的D-丙氨酸消旋酶的基因。
选择方案的一个实例利用药物来阻止宿主细胞的生长。经异源基因成功转化的那些细胞产生赋予抗药性的蛋白质，且因此可在该选择方案中存活。该显性选择的实例使用药物新霉素、霉酚酸及潮霉素(hygromycin)。常用于哺乳动物细胞的可选择标记物使得能够鉴别对于吸收编码抗IL-23A抗体的核酸为感受态的细胞的那些，例如DHFR(二氢叶酸还原酶)、胸苷激酶、金属硫蛋白-I及-II(例如灵长类动物金属硫蛋白基因)、腺苷脱氨酶、鸟氨酸去羧酶及诸如此类。首先藉由在含有氨甲喋呤(Mtx)(DHFR的竞争性拮抗剂)之的培养基中培养所有转化体来鉴别经DHFR选择基因转化的细胞。当采用野生型DHFR时，适宜宿主细胞为DHFR活性缺陷的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系(例如，DG44)。
或者，经编码抗IL-23A抗体、野生型DHFR蛋白及另一可选择标记物(例如氨基糖苷3'-磷酸转移酶(APH))的DNA序列转化或共转化的宿主细胞(尤其含有内源性DHFR的野生型宿主)可藉由含有针对该可选择标记物的选择剂(例如氨基糖苷抗生素，例如康霉素(kanamycin)、新霉素或G418)的培养基中的细胞生长来选择。例如，参见美国专利第4,965,199号。
若在作为宿主细胞的酵母细胞中实施重组产生，则可使用存在于酵母质体YRp7中的TRP1基因(Stinchcomb等人，1979,Nature 282:39)作为可选择标记物。TRP1基因为缺少在色氨酸中生长的能力的酵母突变体菌株(例如，ATCC第44076号或PEP4-1)提供选择标记物(Jones,1977,Genetics 85:12)。酵母宿主细胞基因组中trp1损伤的存在可提供有效环境以藉由在不存在色氨酸下的生长来检测转化。类似地，Leu2p缺陷型酵母菌株(例如ATCC20,622及38,626)藉由具有LEU2基因的已知质体来补足。
另外，可使用源自1.6μm环形质体pKD1的载体来转化克鲁维酵母。或者，用于大规模产生重组牛凝乳酶的表达系统经报导用于乳酸克鲁维酵母(K.lactis)(Van den Berg,1990,Bio/Technology 8:135)。亦已揭示藉由克鲁维酵母属的工业菌株分泌成熟重组人类血清白蛋白的稳定多拷贝表达载体(Fleer等人，1991,Bio/Technology 9:968-975)。
表达及克隆载体通常含有由宿主生物体识别且可操作地连接至编码抗IL-23p19抗体或其多肽链的核酸分子的启动子。适用于原核宿主的启动子包括phoA启动子、β-内酰胺酶及乳糖启动子系统、碱性磷酸酶、色氨酸(trp)启动子系统及杂合启动子(例如tac启动子)。其他已知细菌启动子亦为适宜的。用于细菌系统的启动子亦将含有可操作地连接至编码抗IL-23A抗体的DNA的Shine-Dalgarno(S.D.)序列。
已知许多真核启动子序列。事实上，所有真核基因皆具有富AT区，其位于转录起始位点上游约25个至30个碱基处。在许多基因的转录起始点上游70个至80个碱基处发现的另一序列为CNCAAT区，其中N可为任一核苷酸。在大多数真核基因的3'端处为AATAAA序列，其可为将聚A尾添加至编码序列的3'端的信号。所有这些序列皆以适宜方式插入真核表达载体中。
适用于酵母宿主的启动序列的实例包括以下酶的启动子：3-磷酸甘油酸酯激酶或其他糖解酶，例如烯醇酶、甘油醛-3-磷酸去氢酶、己糖激酶、丙酮酸去羧酶、磷酸果糖激酶、葡萄糖-6-磷酸异构酶、3-磷酸甘油酸变位酶、丙酮酸激酶、磷酸三碳糖异构酶、磷酸葡萄糖异构酶及葡萄糖激酶。
诱导型启动子的另一优点在于藉由生长条件来控制转录。这些启动子包括以下酶的酵母启动子区域：醇去氢酶2、异细胞色素C、酸性磷酸酶、与氮代谢相关的衍生物酶、金属硫蛋白、甘油醛-3-磷酸去氢酶及负责麦芽糖及半乳糖利用的酶。适用于酵母表达的载体及启动子进一步阐述于EP 73,657中。酵母增强子亦有利地与酵母启动子一起使用。
在哺乳动物宿主细胞中自载体转录抗IL-23A抗体受例如自以下各项获得的启动子的控制：病毒基因组，例如多瘤病毒、禽痘病毒、腺病毒(例如腺病毒2)、牛乳头瘤病毒、禽肉瘤病毒、细胞巨大病毒、反转录病毒、B型肝炎病毒及猿猴病毒40(SV40)；异源性哺乳动物启动子，例如肌动蛋白启动子或免疫球蛋白启动子；或热休克启动子，条件为这些启动子与宿主细胞系统相容。
SV40病毒的早期及晚期启动子为便捷地以SV40限制性片段形式获得，其亦含有SV40病毒复制起点。人类细胞巨大病毒的立即早期启动子为便捷地以HindIII E限制性片段形式获得。使用牛乳头瘤病毒作为载体在哺乳动物宿主中表达DNA的系统揭示于美国专利第4,419,446号中。此系统的修改形式阐述于美国专利第4,601,978号中。亦参见Reyes等人，1982,Nature297:598-601，其揭示在来自单纯疱疹病毒的胸苷激酶启动子控制下在小鼠细胞中表达人类p-干扰素cDNA。或者，可使用劳斯肉瘤病毒(Rous sarcoma virus)长末端重复序列作为启动子。
可用于重组表达载体中的另一有用元件为增强子序列，其用于增加高等真核生物中编码抗IL-23A抗体的DNA的转录。现已知许多增强子序列来自哺乳动物基因(例如球蛋白、弹性蛋白酶、白蛋白、α-胎蛋白及胰岛素)。然而，通常使用来自真核细胞病毒的增强子。实例包括位于复制起点迟侧(late side)上的SV40增强子(bp 100-270)、细胞巨大病毒早期启动子增强子、位于复制起点迟侧上的多瘤病毒增强子及腺病毒增强子。关于活化真核启动子的增强元件的描述亦参见Yaniv,1982,Nature 297:17-18。可将增强子剪接至载体中抗IL-23A抗体编码序列的5'或3'位置处，但优选位于启动子的5'位点。
用于真核宿主细胞(酵母、真菌、昆虫、植物、动物、人类细胞或来自其他多细胞生物体的有核细胞)中的表达载体亦可含有终止转录及稳定mRNA所需的序列。这些序列通常可自真核生物或病毒DNA或cDNA的5'及偶尔3'非翻译区获得。这些区域含有在编码抗IL-23A抗体的mRNA的非翻译部分中转录为多腺苷酸化片段的核苷酸区段。一种有用的转录终止组份系牛生长激素多腺苷酸化区域。参见WO94/11026及其中所揭示的表达载体。在一些实施方案中，人源化抗IL-23p19抗体可使用CHEF系统来表达。(例如，参见美国专利第5,888,809号；其揭示内容以引用方式并入本文中。)
在本文载体中适于克隆或表达DNA的宿主细胞为上述原核细胞、酵母细胞或高等真核细胞。适用于此目的的原核生物包括真细菌，例如革兰氏阴性或革兰氏阳性生物体，例如肠杆菌科(Enterobacteriaceae)，例如艾氏菌属(Escherichia)(例如大肠杆菌(E.coli))、肠杆菌属(Enterobacter)、伊文氏杆菌属(Erwinia)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形杆菌属(Proteus)、沙门杆菌属(Salmonella)(例如鼠伤寒沙门杆菌(Salmonella typhimurium))、沙雷菌属(例如黏质沙雷氏菌(Serratia marcescans))及志贺杆菌属(Shigella)，以及芽孢杆菌属(例如枯草芽孢杆菌(B.subtilis)及地衣芽孢杆菌(B.licheniformis)(例如于1989年4月12日公开的DD 266,710中所揭示的地衣芽孢杆菌41P))、假单胞菌属(Pseudomonas)(例如绿脓杆菌)及链霉菌属(Streptomyces)。一种优选大肠杆菌克隆宿主为大肠杆菌294(ATCC 31,446)，但其他菌株(例如大肠杆菌B、大肠杆菌X1776(ATCC 31,537)及大肠杆菌W3110(ATCC 27,325))亦适宜。这些实例具有说明性而非限制性。
除原核生物外，诸如丝状真菌或酵母等真核微生物亦是抗IL-23A抗体编码载体的适宜克隆或表达宿主。啤酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)或常见焙用酵母(baker'syeast)为最常用的低等真核宿主微生物。然而，通常可使用多种其他属、种及菌株且可用于本文中，例如粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)；克鲁维酵母属宿主，例如乳酸克鲁维酵母、松脆克鲁维酵母(K.fragilis)(ATCC 12,424)、保加利亚克鲁维酵母(K.bulgaricus)(ATCC 16,045)、威克海姆克鲁维酵母(K.wickeramii)(ATCC 24,178)、瓦尔提克鲁维酵母(K.waltii)(ATCC 56,500)、果蝇克鲁维酵母(K.drosophilarum)(ATCC36,906)、耐热克鲁维酵母(K.thermotolerans)及马克斯克鲁维酵母(K.marxianus)；子囊菌酵母属(yarrowia)(EP 402,226)；毕赤酵母(Pichia pastors)(EP 183,070)；念珠菌属(Candida)；里氏木霉(Trichoderma reesia)(EP 244,234)；红面包霉菌(Neurosporacrassa)；许旺酵母属(Schwanniomyces)，例如西方许旺酵母(Schwanniomycesoccidentalis)；及丝状真菌，例如红霉属(Neurospora)、青霉属(Penicillium)、弯颈霉属(Tolypocladium)及曲菌属(Aspergillus)宿主(例如小巢状曲菌(A.nidulans)及黑曲菌(A.niger))。
适于表达糖基化抗IL-23A抗体的宿主细胞源自多细胞生物体。无脊椎动物细胞的实例包括植物及昆虫细胞，包括例如多种杆状病毒株及变体及来自诸如以下等宿主的相应许可昆虫宿主细胞：草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)(毛虫)、埃及斑蚊(Aedesaegypti)(蚊子)、白线斑蚊(Aedes albopictus)(蚊子)、黑腹果蝇(Drosophilamelanogaster)(果蝇)及家蚕(Bombyx mori)(蚕)。可公开获得众多种转染用病毒株，例如加州苜蓿夜蛾(Autographa californica)NPV的L-1变体及家蚕NPV的Bm-5株，且这些病毒尤其可用于转染草地贪夜蛾细胞。
亦可利用棉花、玉米、马铃薯、大豆、矮牵牛、番茄及烟草的植物细胞培养物作为宿主。
在另一方面中，抗IL-23A抗体的表达在脊椎动物细胞中实施。脊椎动物细胞在培养(组织培养)中的繁殖已成为常规程序且技术随处可得。有用哺乳动物宿主细胞系的实例藉由SV40转化的猴肾CV1系(COS-7,ATCC CRL 1651)、人类胚肾系(经亚克隆以在悬浮培养物中生长的293或293细胞(Graham等人，1977,J.Gen Virol.36:59)、幼小仓鼠肾细胞(BHK,ATCC CCL 10)、中国仓鼠卵巢细胞/-DHFR1(CHO,Urlaub等人，1980,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216；例如DG44)、小鼠塞特利氏细胞(sertoli cell)(TM4,Mather,1980,Biol.Reprod.23:243-251)、猴肾细胞(CV1ATCC CCL 70)、非洲绿猴肾细胞(VERO-76,ATCC CRL-1587)、人类子宫颈癌细胞(HELA,ATCC CCL 2)、犬肾细胞(MDCK,ATCCCCL 34)、水牛鼠肝细胞(BRL 3A,ATCC CRL 1442)、人类肺细胞(W138,ATCC CCL 75)、人类肝细胞(Hep G2,HB 8065)、小鼠乳房肿瘤(MMT 060562,ATCC CCL51)、TR1细胞(Mather等人，1982,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68)、MRC 5细胞、FS4细胞及人类肝细胞瘤系(HepG2)。
用上述用于产生抗IL-23A抗体的表达或克隆载体来转化宿主细胞，并在常规营养培养基中培养，这些营养培养基经修改以适于诱导启动子、选择转化体或扩增编码期望序列的基因。
可在众多种培养基中培养用于产生本文所述抗IL-23A抗体的宿主细胞。诸如以下等市售培养基适于培养这些宿主细胞：Ham's F10(Sigma-Aldrich Co.,St.Louis,Mo.)、最小必需培养基((MEM),Sigma-Aldrich Co.)、RPMI-1640(Sigma-Aldrich Co.)及达尔伯克氏改良伊格尔培养基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)((DMEM),Sigma-AldrichCo.)。另外，可使用以下文献中之一或多者中所述的任一培养基作为宿主细胞的培养基：Ham等人，1979,Meth.Enz.58:44；Barnes等人，1980,Anal.Biochem.102:255；美国专利第4,767,704号、美国专利第4,657,866号、美国专利第4,927,762号、美国专利第4,560,655号、美国专利第5,122,469号、WO 90/103430及WO 87/00195。这些培养基中的任一者可视需要补充有激素及/或其他生长因子(例如胰岛素、运铁蛋白或表皮生长因子)、盐(例如氯化钠、钙盐、镁盐及磷酸盐)、缓冲液(例如HEPES)、核苷酸(例如腺苷及胸苷)、抗生素(例如正大霉素(gentamicin))、痕量元素(定义为通常以微莫耳范围的最终浓度存在的无机化合物)及葡萄糖或等效能源。亦可以本领域技术人员已知的适当浓度纳入其他补充物。诸如温度、pH及诸如此类等培养条件系先前用于所选表达用宿主细胞的那些，且对本领域技术人员而言是显而易见的。
在使用重组技术时，抗体可在细胞内、在周质空间中产生，或直接分泌至培养基中。若抗体在细胞内产生，则可使细胞破裂来释放蛋白质作为第一步骤。可藉由例如离心或超滤去除微粒碎片，即宿主细胞或溶解片段。Carter等人，1992,Bio/Technology 10:163-167阐述分离分泌至大肠杆菌周质空间中的抗体的程序。简言之，在乙酸钠(pH 3.5)、EDTA及苯基甲基磺酰氟(PMSF)存在下经约30分钟使细胞团解冻。可藉由离心去除细胞碎片。若抗体分泌至培养基中，则通常首先使用市售蛋白质浓缩过滤器(例如Amicon或MilliporePellicon超滤单元)浓缩来自这些表达系统的上清液。可在任一前述步骤中纳入诸如PMSF等蛋白酶抑制剂以抑制蛋白水解，且可纳入抗生素以防止外来污染物生长。可使用众多种方法自宿主细胞分离抗体。
可使用例如羟基磷灰石层析、凝胶电泳、透析及亲和层析来纯化自细胞制备的抗体组合物，其中亲和层析为典型纯化技术。蛋白质A作为亲和配体的适宜性取决于存在于抗体中的任一免疫球蛋白Fc结构域的种类及同型。蛋白质A可用于纯化基于人类γ1、γ2或γ4重链的抗体(例如，参见Lindmark等人，1983J.Immunol.Meth.62:1-13)。推荐蛋白质G用于所有小鼠同型及人类γ3(例如，参见Guss等人，1986EMBO J.5:1567-1575)。亲和配体所附接的基质最通常为琼脂糖，但亦可使用其他基质。机械上稳定的基质(例如定孔玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯)允许达成比使用琼脂糖可达成更快的流速及更短的处理时间。若抗体包含CH3结构域，则Bakerbond ABXTM树脂(J.T.Baker,Phillipsburg,N.J.)可用于纯化。亦可使用其他蛋白质纯化技术，例如在离子交换管柱上分级分离、乙醇沈淀、逆相HPLC、在二氧化硅上层析、在肝素SEPHAROSETM上层析、在阴离子或阳离子交换树脂(例如聚天冬氨酸管柱)上层析、层析聚焦、SDS-PAGE及硫酸铵沉淀，这依赖于欲回收的抗体而定。
在任何初步纯化步骤后，可使用pH介于约2.5-4.5之间的洗脱缓冲液使包含所关注抗体及污染物的混合物经受低pH疏水相互作用层析，其通常在低盐浓度(例如，约0-0.25M盐)下实施。
治疗用途
在另一实施方案中，本文所揭示的抗IL-23A抗体可用于治疗与IL-23p19的表达相关的多种病症，如本文所述。在一个方面中，治疗IL-23相关病症的方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的抗IL-23A抗体。
抗IL-23A抗体藉由任何适宜方式来投与，包括非经肠、皮下、腹膜内、肺内及鼻内，且若需要局部免疫抑制治疗，则进行病灶内投与(包括灌注或以其他方式使移植物在移植之前与抗体接触)。抗IL-23A抗体或药剂可例如以输注或浓注形式来投与。非经肠输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下投与。此外，抗IL-23A抗体适宜地藉由脉冲输注、尤其以抗体的递减剂量来投与。在一个方面中，投药藉由注射、最佳藉由静脉内或皮下注射来给予，此部分依赖于投与为短期抑或长期而定。在一个方面中，抗IL-23抗体的投药藉由皮下注射来给予。
对于疾病的预防或治疗而言，抗体的适宜剂量将依赖于诸如以下等众多个因素而定：如上文所定义欲治疗疾病的类型、疾病的严重程度及进程、投与抗体为出于预防抑或治疗的目的、先前疗法、患者的临床病史及对抗体的反应以及主治医师的判断。将抗体适宜地一次性或经一系列治疗投与患者。
术语”抑制”在本文中用于与”改善”及”缓和”相同之上下文中意指减少疾病的一或多个特征。
抗体以与良好医疗实践一致的方式调配、投药及投与。在此上下文中需考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病因、药剂的递送位点、投与方法、投与时间表及从业医师所知的其他因素。欲投与抗体的”治疗有效量”将由这些考虑因素管控。
抗体可视情况与一或多种当前用于预防或治疗所讨论病症的药剂一起调配。这些其他药剂的有效量取决于配制物中所存在抗IL-23A抗体的量、病症或治疗的类型以及上文所论述的其他因素。
IL-23相关病症
抗IL-23p19抗体或药剂可用于治疗或预防特征在于IL-23异常表达(例如，免疫细胞(例如，淋巴球或树突细胞)不适当活化)的免疫病症。IL-23的该异常表达可归因于例如增加的IL-23蛋白量。
特征在于免疫细胞不适当活化且可藉由本文所述的方法治疗或预防的免疫疾病可根据例如为该病症基础的过敏反应的类型来分类。这些反应通常分为四类：过敏性反应、细胞毒性(细胞溶解)反应、免疫复合物反应或细胞介导的免疫性(CMI)反应(亦称为延迟型过敏(DTH)反应)。(例如，参见Fundamental Immunology(William E.Paul编辑，RavenPress,N.Y.，第3版，1993)。免疫疾病包括炎性疾病及自体免疫疾病。
免疫疾病的实例包括以下各项：牛皮癣、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎或克罗恩病)及脊椎关节炎(例如关节黏连性脊椎炎、放射学阴性中轴性脊椎关节炎、外周脊椎关节炎或牛皮癣关节炎)。
在一个方面中，在本发明之上下文中，免疫疾病为克罗恩病，例如中度至重度活动性克罗恩病。在一个方面中，在本发明之上下文中，患者未经治疗或先前经抗TNF疗法治疗。在一个方面中，欲藉由本发明方法治疗的患者具有220-450的CDAI评分。
克罗恩病的疾病严重程度例如使用克罗恩病活动指数(CDAI)来量测。在黏膜层面上，疾病的程度例如根据克罗恩病内窥镜严重程度指数(CDEIS)遵循回结肠镜检查来分级。疾病的其他评估例如阐述于下文实例中。在一个方面中，使用CDAI或CDEIS或二者或下文实例中所述的任一评估来评价抗IL-23A抗体(例如抗体A、抗体B、抗体C或抗体D)在治疗克罗恩病(例如中度至重度活动性克罗恩病)中的效力。
举例而言，评估患者的临床缓解，例如定义为CDAI评分<150。
举例而言，评估患者的临床反应，例如定义为CDAI评分<150或CDAI自基线减小至少100点。
举例而言，评估患者的内窥镜缓解，例如定义为CDEIS≤4。对于患有初期孤立性回肠炎的患者，内窥镜缓解例如定义为CDEIS≤2。
举例而言，评估患者的内窥镜反应，例如定义为CDEIS自基线减小>50％。
举例而言，评估患者的深度缓解，例如定义为达到临床缓解(CDAI评分<150)及/或内窥镜缓解(CDEIS≤4)。在一个方面中，对于患有初期孤立性回肠炎的患者，内窥镜缓解定义为CDEIS≤2。举例而言，深度缓解定义为达成临床缓解及内窥镜缓解。
在一个方面中，例如使用PRO-2评分评价患者的患者报告结果(PRO)。在一个方面中，评价PRO-2缓解，例如如定义为PRO-2评分≤75。在一个方面中，评价PRO-2反应，例如如定义为自基线减小50点或更多。
在一个方面中，PRO-2仅包括两个CDAI项目，排便频率及腹痛。在一个方面中，PRO-2基于在研究访视之前7天中称重患者报告的稀便或软便频率加腹痛的CDAI单项分的和来计算。PRO-2藉由将总排便频率评分乘以2加上总腹痛评分乘以5的值相加来计算。
在一个方面中，在本发明之上下文中，免疫疾病为溃疡性结肠炎。在一个方面中，抗IL-23A抗体(例如抗体A、抗体B、抗体C或抗体D)用于治疗患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的患者，例如对常规疗法或肿瘤坏死因子-α(TNFα)拮抗剂反应不足、失去反应或对其不耐受的患者。举例而言，治疗藉由诱导及维持临床缓解、藉由诱导及维持临床反应、藉由改良黏膜的内窥镜外观或藉由达成无皮质类固醇缓解来实施。
药物组合物及其投与
可向患有免疫病症或具有患该病症风险的个体投与包含抗IL-23A抗体的组合物。如本文所用的术语”个体”意指可投与抗IL-23A抗体的任一哺乳动物患者，包括例如人类及非人类哺乳动物，例如灵长类动物、啮齿类动物及狗。特定而言，意欲使用本文所述方法治疗的个体包括人类。抗体可单独投与或与其他组合物组合投与来预防或治疗免疫病症。
用于这些药物组合物中的抗IL-23A抗体阐述于本文中，例如抗体A、抗体B、抗体C或抗体D。
多种递送系统为业内已知且可用于投与抗IL-23A抗体。引入方法包括(但不限于)真皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外及经口途径。抗IL-23A抗体可例如藉由输注、浓注或注射来投与，且可与其他生物活性剂(例如化学治疗剂)一起投与。投与可为全身性或局部。在一个实施方案中，投与藉由皮下注射来实施。可于例如预填充注射器中制备用于这些注射的配制物，其可每隔一周投与一次。
在特定实施方案中，抗IL-23A抗体藉由注射、藉助导管、藉助栓剂或藉助植入物来投与，该植入物为多孔、无孔或凝胶状材料，包括膜(例如硅橡胶膜)或纤维。通常，当投与组合物时，使用抗IL-23A抗体或药剂不吸收的材料。
在其他实施方案中，抗IL-23A抗体在控制释放系统中递送。在一个实施方案中，可使用泵(例如，参见Langer,1990,Science 249:1527-1533；Sefton,1989,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201；Buchwald等人，1980,Surgery 88:507；Saudek等人，1989,N.Engl.J.Med.321:574)。在另一实施方案中，可使用聚合材料。(例如，参见MedicalApplications of Controlled Release(Langer及Wise编辑，CRC Press,Boca Raton,Fla.,1974)；Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design andPerformance(Smolen及Ball编辑，Wiley,New York,1984)；Ranger及Peppas,1983,Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61。亦参见Levy等人，1985,Science 228:190；During等人，1989,Ann.Neurol.25:351；Howard等人，1989,J.Neurosurg.71:105。)其他控制释放系统论述于例如Langer，上文文献中。
抗IL-23p19抗体通常以包含治疗有效量的抗体及一或多种医药相容成份的药物组合物形式来投与。
在典型实施方案中，药物组合物为根据常规程序调配为适于静脉内或皮下投与人类的药物组合物。通常，藉由注射投与的组合物是于无菌等渗水性缓冲液中的溶液。若需要，医药亦可包括增溶剂及局部麻醉剂(例如利多卡因(lignocaine))以减轻注射位点的疼痛。一般而言，各成份单独供应或以单位剂型混合在一起，例如，作为于指示活性剂的量的气密性密封容器(例如安瓿或小药囊)中的干燥冻干粉剂或无水浓缩物。若医药欲藉由输注来投与，则可用含有无菌医药级水或盐水的输注瓶来分配该医药。若医药藉由注射来投与，则可提供注射用无菌水或盐水的安瓿，以使得可在投与之前混合各成份。
此外，可以医药套组形式来提供药物组合物，该医药套组包含(a)含有呈冻干形式的抗IL-23A抗体的容器及(b)含有医药上可接受的注射用稀释剂(例如，无菌水)的第二容器。医药上可接受的稀释剂可用于重构或稀释冻干的抗IL-23A抗体。视情况，这些容器可附带有监管医药或生物产品的制造、使用或销售的政府机构所规定形式的公告，该公告反映政府机构已批准用于人类投与的制造、使用或销售。
用于本发明上下文中的药物组合物的实例揭示于下文实例2中。
本发明进一步阐述于以下实施例中，这些实施例不欲限制本发明的范畴。
实施例
实施例1：临床研究
此试验在患有中度至重度活动性CD的患者中抗体A的概念性验证、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照、平行分组2期剂量范围研究。
该试验由高达最长4周的筛选时段、12周盲化静脉内疗法时段(时段1)、14周开放标签静脉内疗法/冲洗时段(时段2)、26周皮下疗法时段(时段3)及15周随访时段组成。
筛选约240个患者，且在时段1中将利用回结肠镜检查检测的约120个患有中度至重度CD及黏膜溃疡的患者以1:1:1的比率随机化至3个以下治疗组中之一者：
·第1组：安慰剂IV(n＝40)
·第2组：抗体A 200mg IV(n＝40)
·第3组：抗体A 600mg IV(n＝40)
根据使用抗TNF疗法的先前经验将随机化分层(未经治疗对经治疗)。经由研究的结束来实施安全性及效力评估。研究的结束定义为最后一个患者完成末次随访访视的日期。
在第0周、第4周及第8周藉由IV输注使每一治疗组接受相应剂量的抗体A或安慰剂。在第12周，评估患者的深度缓解，定义为由关键独立检阅者所确认达到临床缓解(CDAI评分<150)及内窥镜缓解(CDEIS≤4)。对于患有初期孤立性回肠炎的患者，内窥镜缓解定义为CDEIS≤2。
时段2中的治疗由第12周的结果来决定。
·在第12周处于深度缓解中的患者停药且进入冲洗时段直至第26周为止。
在此时段(包括访视E1)期间疾病复发(定义为与第12周相比CDAI评分的增加≥70点且CDAI评分为220或更大)的情形下，研究者在2周内实施回结肠镜检查；
o若CDEIS评分≤4(在患有初期回肠炎的患者中≤2)，则患者继续冲洗直至第26周为止。
o若CDEIS评分>4(在患有初期回肠炎的患者中>2)，则使患者接受使用600mg抗体A的开放标签静脉内诱导疗法(以4周间隔分开3个剂量)，如图1中所述。
·使在第12周未达成深度缓解的患者接受使用600mg抗体A的开放标签静脉内诱导疗法(以4周间隔分开3个剂量)，如图1中所述。
使在访视E1时处于临床缓解的患者(无论其第12周结果及时段2治疗如何)进入时段3(开放标签皮下时段)且接受以8周间隔分开的4次抗体A注射(180mg SC)。
在筛选、第12周及第52周时对所有患者实施回结肠镜检查以评估内窥镜反应/缓解，并提供黏膜活检样本用于治疗前及治疗后的分子药效学评价。亦要求在第12周达成深度缓解后经历复发的患者经历回结肠镜检查且接受开放标签再诱导疗法，仅在由关键独立检阅者所确认这些患者的CDEIS>4(在患有初期回肠炎的患者中>2)时进行。利用标准方案对所有结肠镜检查录像且由不知道研究组分配及程序时间的独立检阅者来解释。参与研究的患者同意经历高达4次结肠镜检查。
效力的准则如下：
主要效力终点为：
临床缓解，定义为例如在第12周，CDAI评分<150。
次要效力终点为：
·临床反应，定义为例如在第12周，CDAI评分<150或CDAI自基线减小至少100点。
·PRO反应，定义为例如在第12周，PRO-2评分<8或自基线减小至少8点(PRO-2：患者报告结果-2)。
·CDEIS缓解，定义为例如在第12周，评分为4或更小(对于患有初期孤立性回肠炎的患者，评分为2或更小)。
·CDEIS反应，定义为例如在第12周，评分为7或更小(对于患有初期孤立性回肠炎的患者，自基线减小>50％)。
·例如在第12周，SES-CD评分的变化。
·黏膜愈合，定义为例如在第12周不存在黏膜溃疡。
·深度缓解，定义为例如在第12周的临床缓解及内窥镜缓解(CDEIS)。至访视时CDAI评分自基线的变化。
其他效力终点为：
·至访视时CDAI评分自基线的变化。
·至访视时PRO-2评分自基线的变化。
·例如在第12周，CDEIS评分自基线减小75％。
·例如在第12周，SES-CD评分自基线减小75％。
·例如在第12周，达成深度缓解且停药的那些的复发时间。
·例如在第26周，达成临床缓解的那些的复发时间。
·至访视时患者饮食的排便频率自基线的变化。
·至访视时患者饮食的排便稠度。
·至访视时患者饮食且基于数字等级量表0(无疼痛)至10(无法忍受的疼痛)评分的腹痛评分自基线的变化。
·至访视时IBDQ评分自基线的变化。
·至访视时CRP(C-反应蛋白)、钙卫蛋白及乳铁蛋白谱自基线的变化。
·皮质类固醇戒断(自第12周)后的持续临床缓解。
·在基线处具有引流瘘管的患者中引流瘘管数量的减少。
·PRO-2缓解，例如在第204/206/216周，定义为PRO-2评分<75。
·PRO-2反应，例如在第204/206/216周，定义为自基线减小50点或更多。
·至访视时CDEIS的变化。
·至访视时SES-CD的变化。
·至访视时CDEIS自基线的变化％。
·至访视时SES-CD自基线的变化％。
方法
研究包含三个治疗时段：12周双盲静脉内(iv)诱导时段、14周开放标签iv再诱导/冲洗时段(即在第14-26周时再诱导或对于不经历再诱导的患者在第12-26周时冲洗)及26周皮下维持时段。在诱导时段中，在第0周、第4周及第8周，随机分配藉由内窥镜检法所确认(CD内窥镜严重程度指数[CDEIS]评分≥7；对于患有孤立性回肠炎的患者≥4)患有临床活动性疾病(CD活动指数[CDAI]评分≥220)的患者(N＝121)(TNF拮抗剂或常规CD疗法对其无效)以使其接受抗体A(200mg或600mg)或安慰剂。在第12周时的主要终点为临床缓解(CDAI<150)。在第12周时的次要终点包括临床反应、内窥镜缓解/反应及深度缓解。
合格患者年龄为18-75岁。其已经诊断患有CD达至少3个月且在筛选时患有中度至重度CD(其定义为220-450的CD活动指数(CDAI))，在回肠及/或结肠中具有黏膜溃疡且由盲化关键读者所评分利用回结肠镜检查的CD内窥镜严重程度指数(CDEIS)≥7(对于患有孤立性回肠炎的患者≥4)。包括未经治疗或经历一或多种肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂的患者。排除先前经优特克单抗(ustekinumab)治疗的患者以及在随机化之前、即在第一次投与研究药剂之前的8周或5个生物剂半衰期内已接受任何生物剂的患者。
使用适用于成对比较二项式数据的测试来分析抗体A与安慰剂之间的差异。报告诱导时段的结果。
结果
研究臂之间的基线人口统计及疾病特征相似。总共有47个男性及74个女性，其中平均年龄为38.1岁且平均CDAI及CDEIS评分为306.8及13.4；94.2％的患者先前已暴露于≥1种TNF拮抗剂下。在第12周，与使用安慰剂的15.4％的患者相比，使用200mg及600mg抗体A分别有24.4％及36.6％的患者达成临床缓解(p＝0.308及p＝0.025)(表6)；与安慰剂组中的20.5％相比，在200mg及600mg抗体A臂中临床反应率为36.6％及41.5％(p＝0.103及p＝0.037)。与使用安慰剂的2.6％的患者相比，使用200mg及600mg抗体A有14.6％及19.5％的患者达成内窥镜缓解(p＝0.056及p＝0.017)；与使用安慰剂的12.8％的患者相比，使用200mg及600mg抗体A有26.8％及36.6％的患者达成内窥镜反应(p＝0.117及p＝0.014)。与安慰剂的0.0％相比，使用200mg及600mg抗体A有2.4％及12.2％的患者达成深度缓解(p＝1.0及p＝0.062)。在使用安慰剂、200mg及600mg抗体A的3.0％、2.9％及7.5％的患者中检测到黏膜愈合。抗体A与安慰剂之间的不良事件(AE)相似且无剂量相关的AE增加。在600mg抗体A臂中报告极少重度及严重AE。结果显示于表6及7中。表6及7包括抗体A的合并值。
在12周内抗体A的临床缓解及临床反应亦显示于图2中。在图2中，针对第4周、第8周及第12周自左至右绘示以下各项：安慰剂、200mg抗体A、600mg抗体A及合并抗体A。
图2A，随时间的临床缓解：
第4周：安慰剂(3个患者/7.7％具有临床缓解)、200mg抗体A(4个患者/9.8％具有临床缓解)、600mg抗体A(8个患者/19.5％具有临床缓解)、合并抗体A(12个患者/14.6％具有临床缓解)。
第8周：安慰剂(1个患者/2.6％具有临床缓解)、200mg抗体A(7个患者/17.1％具有临床缓解)、600mg抗体A(10个患者/24.4％具有临床缓解)、合并抗体A(17个患者/20.7％具有临床缓解)。
第12周：安慰剂(6个患者/15.4％具有临床缓解)、200mg抗体A(10个患者/24.4％具有临床缓解)、600mg抗体A(15个患者/36.6％具有临床缓解)、合并抗体A(25个患者/30.5％具有临床缓解)。
图2B，随时间的临床反应：
第4周：安慰剂(6个患者/15.4％具有临床反应)、200mg抗体A(10个患者/24.4％具有临床反应)、600mg抗体A(13个患者/31.7％具有临床反应)、合并抗体A(23个患者/28.0％具有临床反应)。
第8周：安慰剂(5个患者/12.8％具有临床反应)、200mg抗体A(13个患者/31.7％具有临床反应)、600mg抗体A(13个患者/31.7％具有临床反应)、合并抗体A(26个患者/31.7％具有临床反应)。
第12周：安慰剂(8个患者/20.5％具有临床反应)、200mg抗体A(15个患者/36.6％具有临床反应)、600mg抗体A(17个患者/41.5％具有临床反应)、合并抗体A(32个患者/39.0％具有临床反应)。
随时间的中位CDAI显示于图3A及表8A中。第12周时的PRO-2反应显示于表8B中，第12周时的PRO-2缓解显示于表8C中。
安全性
使用抗体A未报告任一AE的剂量相关的增加(表11)。最频繁AE与胃肠道相关。安慰剂组中的重度AE的发病率高于抗体A组(分别为23％、15％及7％)。导致中断的AE报告于安慰剂、200mg及600mg抗体A臂中15％、12％及2％的患者中(表11)。在安慰剂、200mg及600mg抗体A组中分别有31％、22％及7％的患者经历SAE。最常见的SAE为潜在疾病的恶化。未发生死亡，但在安慰剂、200mg及600mg抗体A臂中有三个患者(腹部、肛门及直肠脓疡及肺炎)、一个患者(肺炎)及两个患者(骨髓炎及肛门脓疡)报告严重感染。输注相关的反应为轻度或中度且报告于安慰剂、200mg及600mg抗体A臂中的5％、2％及2％的患者中。
在4％的接受抗体A的患者(76个患者中的3个)中检测到治疗期出现的抗药物抗体(ADA)。ADA效价值较低(≤8)且未检测到中和抗体。在抗体A剂量组中的五个患者及安慰剂组中的三个患者中观察到既有ADA。
结论
在患有活动性CD的患者中，针对在12周时诱导临床及内窥镜缓解而言，使用抗体A选择性阻断IL-23比安慰剂更有效且充分耐受。
表6.第12周时的效力终点
表7.第12周时的效力终点
表7显示使用细化统计学分析的第12周时的效力终点(亦参见表6)。黏膜愈合亦显示于表7中。
临床缓解定义为CDAI评分<150。临床反应为CDAI评分<150或CDAI自基线减小≥100。内窥镜缓解在第12周时CDEIS评分≤4(对于患有初期孤立性回肠炎的患者≤2)。内窥镜反应为自基线至第12周CDEIS评分减小>50％。黏膜愈合定义为不存在黏膜溃疡。深度缓解为临床缓解及内窥镜缓解。将全分析集用于此分析，将无反应插补法用于遗漏值且使用分层科克伦-曼特尔-亨塞尔测试。
CDAI，克罗恩病活动指数；CDEIS，克罗恩病内窥镜严重程度指数；SD，标准偏差。
生物标记物
在两个抗体A臂中与安慰剂相比中位CRP浓度随时间减小且在第12周时与安慰剂相比显著减小(P<0.001；图3B)。与安慰剂相比，使用600mg抗体A治疗使FCP含量显著减少(基线至第12周)(P<0.001；图3C)。另外，使用600mg抗体A对安慰剂观察到血浆IL-22含量显著较大程度的减少(基线至第12周)(P＝0.018；图3D)。IL-22含量在患者血浆中使用SMCTM IL-22免疫分析(准定量荧光夹心免疫分析技术)来量测。FCP在粪便中由Buhlmann Laboratories AG使用酶免疫分析来量测且由Covance Central laboratories来测试。
表8A亦显示随时间的中位CRP(mg/L)、随时间的中位FCP(μg/g)及IL-22随时间的中位变化％(BL：基线，IQR：四分位距)。
表8A
随时间的中位CDAI
中位(IQR) 安慰剂 200mg抗体A 600mg抗体A
BL 294.8(236.8,385.5) 310.9(247.0,347.7) 298.1(259.3,330.0)
第4周 308(228.8,342.4) 238(186.0,318.0) 247(185.4,304.7)
第8周 277.3(239.2,337.0) 264(169.1,335.7) 209.4(138.3,299.0)
第12周 282.6(173.2,397.0) 242.7(138.0,348.5) 204.3(92.1,284.5)
随时间的中位CRP(mg/L)
中位(IQR) 安慰剂 200mg抗体A 600mg抗体A
BL 14.0(3.2,34.3) 10.6(4.5,33.6) 7.8(2.0,28.9)
第4周 8.3(3.6,27.7) 6.9(3.3,17.6) 4.2(1.3,9.8)
第8周 7.6(4.6,18.1) 5.2(2.1,11.5) 2.7(1.6,11.1)
第12周 12.6(4.7,25.4) 5.8(3.2,14.7) 2.6(0.9,9.3)
随时间的中位FCP(μg/g)
IL-22随时间的中位变化％
中位(IQR) 安慰剂 200mg抗体A 600mg抗体A
BL 0 0 0
第4周 -10.5(-34.2,16.3) -28.6(-39.6,4.3) -40.0(-52.7,-1.4)
第8周 3.5(-36.8,27.3) -36.4(-56.6,-10.0) -34.1(-52.9,-21.3)
第12周 -16.7(-39.0,36.8) -34.3(-58.3,4.3) -44.2(-58.8,-14.3)
表8B.在第12周的PRO-2反应.
[1]Clopper及皮尔森的精确95％CI
[2]该差的统计学使用藉由未经TNF治疗对经历TNF分层的科克伦-曼特尔-亨塞尔风险差来计算
表8C.第12周时的PRO-2缓解.
[1]Clopper及皮尔森的精确95％CI
[2]该差的统计学使用藉由未经TNF治疗对经历TNF分层的科克伦-曼特尔-亨塞尔风险差来计算
分子谱
在基线及第12周时自患者亚群(63％200mg抗体A、66％600mg抗体A及67％安慰剂)收集结肠组织。相对于安慰剂，在经抗体A治疗的患者中观察到与IL-23免疫相关路径相关的所选基因的表达显著减少(表9)。
表9.在经抗体A治疗后12周时所选基因在结肠中减少，如藉由RNA Seq分析所评价
在经历抗TNF的患有CD的患者亚群中研究结肠及/或回肠组织中的分子谱，使这些患者接受200mg(n＝26)、600mg(n＝27)抗体A或安慰剂(n＝26)。在基线及在治疗后12周，自每一患者的结肠或回肠中的发炎病灶获得6-9个活检样品。藉由全转录体RNA-Seq剖析单独分析来自回肠及来自结肠的活检样品。使用线性回归来评价单变量关联。计算重要基因的效应大小、p值及FDR。在第12周时由独立盲化检阅者评估CDEIS反应(自基线减小>50％)及CDEIS缓解(≤4；对于患有孤立性回肠炎的患者≤2)。
自基线至第12周在CD患者的结肠组织中，相对于安慰剂抗体A治疗显著减少1146个基因的表达(p<0.05)。应注意，使用抗体A治疗观察到以下基因的表达显著减少：与IL-23路径相关的基因(IL-23A、IL-26、IL-21R、IL-17A、STAT3)、与先天免疫性相关的基因(IL6、IL7、IL7R、IL8、ICAM1、IL1、IL11、IL13RA2、IL15RA、IL18R1、TNF)、与组织转化相关的基因(S-100A8、A9、A12、MMP1、MMP3、MMP9、MMP12、ADAM8、ADAM12、ADAM33)及溶质载剂家族基因(SLC11A1、SLC1A3、SLC2A3、SLC2A6、SLC6A14、SLC7A11、SLC7A5)。经抗体A治疗的队列中基因表达的这些总体变化反映在第12周达成CDEIS反应及缓解的患者中所观察到的分子变化。在公开患者队列中在结肠中藉由第12周时的抗体A治疗对第14周时的抗TNF治疗显著调节的基因表达变化的比较突出显示在抗体A治疗后较大程度地减少与上皮生物学相关的路径(细胞-细胞黏附、形态发生、细胞内信号转导、第二传讯者信号传导)的抑制。相比之下，自基线至第12周在经抗体A对安慰剂治疗的患者的回肠中未观察到分子谱的显著变化。
药物动力学/药效学分析
在第12周时抗体A浓度与CDAI或CDEIS类别反应的关系指示，对于200mg至600mg中位第12周浓度，中位(95％CI)CDAI及CDEIS反应率分别自36％(23％、51％)增加至47％(33％、62％)及自33％(21％、49％)增加至36％(23％、53％)(表10)。
在投药前及第2周、第4周、第8周、第12周、第23周及第26周、然后每8周至第50周及在第52周及第65周(末次访视)，对血浆中的抗体A浓度取样。藉由验证型酶联免疫吸附分析来测定浓度。使用非线性混合效应群体方法使用NONMEM v7.3来评估药物动力学。将用于统计计算的R软件(软件包glm)用于逻辑式回归分析以检查在第12周时作为非独立类别变量的CDEIS及CDEI反应与作为独立变量的抗体A浓度的关系。
表10.藉由抗体A的分位数预测的CDAI及CDEIS反应机率
表11.不良事件概述(在第12周治疗期间)
不良事件使用MedDRA v18.1来编码。根据RCTC v2.0对AE的严重程度进行。
*严重AE定义为导致死亡、直接危及生命、引起持久或显著失能/无能力、需要或延长患者住院、具有先天性异常/出生缺陷或为重要医疗事件、基于适当医疗判断可危害患者且可需要医疗或手术介入的任何AE。
常见AE报告于任一研究臂中的至少10％的患者中。
AE，不良事件；RCTC，风湿病学常见毒性准则
再诱导治疗
在第12周，患者进入时段2；在此处，使深度缓解的患者经历冲洗且使所有其他患者经历开放标签静脉内再诱导疗法(在第14周、第18周及第22周600mg抗体A)。
结果：
研究臂之间的基线人口统计及疾病特征相似。平均年龄为38.1岁且中位CDAI及CDEIS评分为298及12；94％的患者先前已接受≥1种TNF拮抗剂。在第12周，相对于安慰剂的15.4％，使用200及600mg抗体A有24.4％及36.6％的患者达成临床缓解(p＝0.31及p＝0.025)，且相对于安慰剂的0％，使用200及600mg抗体A有2.4％及12.2％的患者达成深度缓解(p＝0.31及p＝0.016)。在进入时段2但无临床缓解的患者中，安慰剂患者的开放标签再诱导诱导类似于盲化时段1中的600mg臂的临床缓解，剂量自200mg递增至600mg诱导高临床缓解率，且在第26周600mg臂中的再诱导治疗进一步增加此组的临床缓解率(表12)。在抗体A冲洗期至第26周期间无具有深度缓解的患者复发。在时段1中，抗体A与安慰剂之间的不良事件相似且无剂量相关的不良事件增加。在时段2中抗体A充分耐受。
结论：
在第26周使用600mg抗体A的再诱导疗法可有效地捕获较高临床缓解率。总之，抗体A充分耐受。
表12.时段2：第26周对第12周时的临床缓解
实施例2：药物组合物
适用于本发明抗体的配制物的实施例显示于下文中。用于下文配制物中的抗体为例如抗体A、抗体B、抗体C或抗体D。
配制物1：
配制物1的pH通常介于pH 6.0至7.0范围内，例如pH 6.5。此配制物尤其适于静脉内投与。
所用赋形剂的分子量(MW，g/mol)：琥珀酸二钠六水合物＝270.14g/mol；琥珀酸＝118.09g/mol；氯化钠＝58.44g/mol。
配制物的渗透度为300+/-30mOsmol/kg，如使用Osmomat 030(Gonotec GmbH,Berlin,Germany)所测定。配制物在20℃下的密度为约1.0089g/cm3，如使用量测单元DMA4500(Anton Paar GmbH,Ostfildern-Scharnhausen,Germany)所测定。
配制物2：
配制物2的pH通常介于pH 5.5至6.5、例如5.5至6.1范围内，例如pH为5.8。此配制物尤其适于皮下投与。
所用赋形剂的分子量(MW，g/mol)：
MW：琥珀酸(C4H6O4)＝118.09g/mol
MW：琥珀酸二钠六水合物(C4O4Na2H4×6H2O)＝270.14g/mol
MW：山梨醇＝182.17g/mol
MW：聚山梨醇酯20＝1227.72g/mol
配制物的渗透度为300+/-30mOsmol/kg，如使用Osmomat 030(Gonotec GmbH,Berlin,Germany)所测定。配制物在20℃下的密度为约1.040g/cm3，如使用量测单元DMA4500(Anton Paar GmbH,Ostfildern-Scharnhausen,Germany)所测定。
配制物3：
配制物3的pH通常介于pH5.5至6.5、例如5.5至6.1范围内，例如pH为5.8。此配制物尤其适于皮下投与。
所用赋形剂的分子量(MW，g/mol)：
MW：山梨醇＝182.17g/mol
MW：聚山梨醇酯20＝1227.72g/mol.
配制物的渗透度为300+/-30mOsmol/kg，如使用Osmomat 030(Gonotec GmbH,Berlin,Germany)所测定。
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Ala Ile Pro Asp Arg Ser Gly Tyr Ala Trp Phe Ile Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 15
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="对人工序列的描述：人源化的
序列"
<400> 15
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Gln
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Arg Asp Asp Ser Pro Lys Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Pro Asp Arg Ser Gly Tyr Ala Trp Phe Ile Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 16
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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序列"
<400> 16
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Thr Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Thr Asp Gln
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Arg Asp Asp Ser Pro Lys Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Pro Asp Arg Ser Gly Tyr Ala Trp Phe Ile Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Thr Asp Gln
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Arg Asp Asp Ser Pro Lys Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Asp Arg Ser Gly Tyr Ala Trp Phe Ile Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asp Val Ala Ile Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Asp Tyr Phe Cys His Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Gln
20 25 30
Thr Ile His Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Arg Asp Asp Ser Pro Lys Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Pro Asp Arg Ser Gly Tyr Ala Trp Phe Ile Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
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Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
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Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
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Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
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Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
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Gly
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Gln
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
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Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
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Gly
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asp Val Ala Ile Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Leu
35 40 45
Phe Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Phe
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 22
Met Leu Gly Ser Arg Ala Val Met Leu Leu Leu Leu Leu Pro Trp Thr
1 5 10 15
Ala Gln Gly Arg Ala Val Pro Gly Gly Ser Ser Pro Ala Trp Thr Gln
20 25 30
Cys Gln Gln Leu Ser Gln Lys Leu Cys Thr Leu Ala Trp Ser Ala His
35 40 45
Pro Leu Val Gly His Met Asp Leu Arg Glu Glu Gly Asp Glu Glu Thr
50 55 60
Thr Asn Asp Val Pro His Ile Gln Cys Gly Asp Gly Cys Asp Pro Gln
65 70 75 80
Gly Leu Arg Asp Asn Ser Gln Phe Cys Leu Gln Arg Ile His Gln Gly
85 90 95
Leu Ile Phe Tyr Glu Lys Leu Leu Gly Ser Asp Ile Phe Thr Gly Glu
100 105 110
Pro Ser Leu Leu Pro Asp Ser Pro Val Gly Gln Leu His Ala Ser Leu
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Leu Gly Leu Ser Gln Leu Leu Gln Pro Glu Gly His His Trp Glu Thr
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Gln Gln Ile Pro Ser Leu Ser Pro Ser Gln Pro Trp Gln Arg Leu Leu
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Leu Arg Phe Lys Ile Leu Arg Ser Leu Gln Ala Phe Val Ala Val Ala
165 170 175
Ala Arg Val Phe Ala His Gly Ala Ala Thr Leu Ser Pro
180 185

Claims (37)

1.一种诱导克罗恩病(Crohn’s Disease)缓解的方法，包括向患者施用抗IL-23A抗体，所述方法包括：
a)向患者施用至少一个诱导剂量的该抗IL-23A抗体，其中该诱导剂量包含200mg至1,200mg该抗IL-23A抗体。
2.如权利要求1的方法，其中该诱导剂量包含450mg至1,200mg该抗IL-23A抗体。
3.如权利要求1的方法，其中该诱导剂量包含200mg、450mg、600mg、900mg或1,200mg该抗IL-23A抗体。
4.如权利要求1至3中任一项的方法，其中向该患者施用1个、2个或3个诱导剂量。
5.如权利要求1至4中任一项的方法，其中以4周间隔施用2个或3个诱导剂量。
6.如权利要求1至5中任一项的方法，其中该诱导剂量藉由静脉内输注来施用。
7.如权利要求1至6中任一项的方法，其中在步骤a)中的该施用前该患者具有220-450的CDAI评分。
8.如权利要求1至7中任一项的方法，其中该患者达成小于150的CDAI评分。
9.如权利要求1至8中任一项的方法，其中该患者达成等于或小于75的PRO-2评分。
10.如权利要求1至9中任一项的方法，进一步包括维持克罗恩病的缓解，该方法进一步包括：
b)在施用末次诱导剂量后向该患者施用该抗IL-23A抗体的第一维持剂量；及
c)在施用该第一维持剂量后4至12周向该患者施用至少一个其他维持剂量。
11.如权利要求10的方法，其中该第一维持剂量在施用该末次诱导剂量后2至8周、例如4至6周、例如2周、4周、6周或8周来施用。
12.如权利要求10或11的方法，其中该至少一个其他维持剂量在施用该第一维持剂量后4周、8周或12周施用至该患者。
13.如权利要求10至12中任一项的方法，其中该第一维持剂量包含150mg至300mg该抗IL-23A抗体。
14.如权利要求10至13中任一项的方法，其中该第一维持剂量包含150mg、225mg或300mg该抗IL-23A抗体。
15.如权利要求10至14中任一项的方法，其中该第一维持剂量包含180mg或270mg该抗IL-23A抗体。
16.如权利要求10至15中任一项的方法，其中该至少一个其他维持剂量包含150mg至300mg该抗IL-23A抗体。
17.如权利要求10至16中任一项的方法，其中该至少一个其他维持剂量包含150mg、225mg或300mg该抗IL-23A抗体。
18.如权利要求10至17中任一项的方法，其中该至少一个其他维持剂量包含180mg或270mg该抗IL-23A抗体。
19.如权利要求10至18中任一项的方法，其中该第一维持剂量及该至少一个其他维持剂量包含150mg至300mg该抗IL-23A抗体。
20.如权利要求10至19中任一项的方法，其中该第一维持剂量及该至少一个其他维持剂量包含150mg、225mg或300mg该抗IL-23A抗体。
21.如权利要求10至20中任一项的方法，其中该第一维持剂量及该至少一个其他维持剂量包含180mg或270mg该抗IL-23A抗体。
22.如权利要求10至21中任一项的方法，其中该维持剂量藉由皮下注射来施用。
23.如权利要求10至22中任一项的方法，其中该患者维持小于150的CDAI评分。
24.如权利要求10至23中任一项的方法，其中该患者维持等于或小于75的PRO-2评分。
25.一种治疗克罗恩病的方法，该方法包括向患者施用150mg至1,200mg抗IL-23A抗体。
26.如权利要求25的方法，该方法包括向该患者施用200mg至1,200mg抗IL-23A抗体。
27.如权利要求25的方法，该方法包括向该患者施用450mg至1,200mg抗IL-23A抗体。
28.如权利要求25的方法，该方法包括向该患者施用200mg、450mg、600mg、900mg或1,200mg抗IL-23A抗体。
29.如权利要求25的方法，该方法包括向该患者施用150mg至300mg抗IL-23A抗体。
30.如权利要求25的方法，该方法包括向该患者施用150mg、225mg或300mg抗IL-23A抗体。
31.如权利要求25的方法，该方法包括向该患者施用180mg或270mg抗IL-23A抗体。
32.一种治疗克罗恩病的方法，包括向患者施用抗IL-23A抗体，该方法包括：
a)向患者施用至少一个诱导剂量的该抗IL-23A抗体，其中该诱导剂量包含200mg至1,200mg该抗IL-23A抗体。
33.如权利要求32的方法，其进一步包括：
b)在施用末次诱导剂量后向该患者施用该抗IL-23A抗体的第一维持剂量；及
c)在施用该第一维持剂量后4至12周向该患者施用至少一个其他维持剂量。
34.如权利要求33的方法，其中该第一维持剂量包含150mg至300mg该抗IL-23A抗体。
35.如权利要求33或34的方法，其中该至少一个其他维持剂量包含150mg至300mg该抗IL-23A抗体。
36.如权利要求1至35中任一项的方法，其中该抗IL-23A抗体系抗体A、抗体B、抗体C或抗体D。
37.如权利要求1至36中任一项的方法，其中该方法用于治疗中度至重度活动性克罗恩病。
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