CN107998159A - 一种提高三七散剂药效的炮制方法及其产品和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种提高三七散剂药效的炮制方法及其产品和用途，属于药材加工领域。本发明从中医药理论实际出发，通过对现代中药炮制方法进行创新，提出了一种能够提高三七散剂预防和治疗冠心病药效的炮制方法，本发明的炮制方法包括：取新鲜的三七→清洗→切碎→加Vc、Vc钠、Vc磷酸酯、茶多酚作抗氧化保护剂→粗破碎→酶解→超微破碎→低温微波真空干燥→精细粉碎等步骤，该方法操作简便、生产周期短，还能增加活性物质的溶出、减少有效成分的散失，提高了生物利用度，对冠心病具有更好的药效和疗效，同时色泽均匀，气味良好，且无菌，因此在三七散剂的炮制领域将具有广阔的应用前景。

Description

一种提高三七散剂药效的炮制方法及其产品和用途
技术领域
本发明涉及一种三七的炮制方法，特别涉及一种能够预防和治疗冠心病的三七散剂的炮制方法以及该散剂在治疗冠心病方面的应用。本发明属于药材加工领域。
背景技术
三七，为五加科多年生草本植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根和根茎，三七主根是三七的主要药用部位。在国内外久负盛名，被称为“血症克星”、“理血妙品”和“金不换”。三七含有的主要生物活性物质有皂苷、挥发油等，具有抗衰老、抗疲劳、抗肿瘤的作用，还能增加冠脉血流量，保护脑组织，扩血管和降血压、降血糖和抗动脉粥样硬化。
三七作为一种名贵中药材，常被加工成粉状散剂。常规的炮制方法主要是取干三七直接碾成细粉。该方法工艺简单、易于操作，但不温和，容易造成有效物质的流失，且一些有害物质如农残和重金属等有害物质也易残留，对人体有着潜在的危害，同时生产周期较长。
因此有必要开发一种具有针对性的三七散剂炮制方法，既保留所有天然活性物质，又能减少有害物质的残留，提高质量和效率。
发明内容
本发明针对常规炮制方法的不足，根据三七的生物学特性，提供了一种能够提高三七散剂预防和治疗冠心病药效的炮制方法以及该散剂在治疗冠心病方面的应用。
为了达到上述目的本发明采用了以下技术手段：
本发明的一种三七散剂的炮制方法，包括以下步骤：
(1)清洗：
将采挖到的新鲜三七根，洗净沥干后切碎；
(2)加入复合抗氧化保护剂：
向切碎的鲜三七颗粒中加入由Vc、Vc钠、Vc磷酸酯以及茶多酚所组成的复合抗氧化保护剂；
(3)粗破碎：
将含有复合抗氧化保护剂的鲜三七颗粒用破碎机再作粗破碎处理，备用；
(4)酶解：
按照料液比1:10-15的比例向步骤(3)得到的鲜三七粗颗粒中加入纯水，然后加入鲜三七粗颗粒重量2％～8％的复合酶进行酶解，所述复合酶由纤维素酶、淀粉酶以及果胶裂解酶组成；
(5)超微破碎：
将步骤(4)酶解后的浆料置于微波破碎仪中进行超微破碎，制得300-500目的浆料；
(6)低温微波真空干燥：
对步骤(5)中超微破碎后的浆料进行低温微波真空干燥，制得无菌三七干燥超微粉，备用；
(7)粉碎：
将步骤(6)制得的三七干燥超微粉作进一步精细粉碎处理，过800～1000目筛，得三七散剂粉，备用。
在本发明中，优选的，步骤(2)中所述的复合抗氧化保护剂由Vc、Vc钠、Vc磷酸酯以及茶多酚按照重量比为1～10：1～10：1～10：1～10组成。更优选的，Vc、Vc钠、Vc磷酸酯以及茶多酚的重量比为1.5：2：3：3.5。
在本发明中，优选的，步骤(2)中所加入的复合抗氧化保护剂的量为鲜三七颗粒重量的0.3-1.0％。更优选的，所加入的复合抗氧化保护剂的量为鲜三七颗粒重量的0.7％。
在本发明中，优选的，步骤(4)中所述的酶解按照以下方法进行：按照料液比1:12的比例向得到的鲜三七粗颗粒中加入纯水，然后加入鲜三七粗颗粒重量5％的复合酶，调节pH为4.8～5.8，于45～65℃水浴中酶解2.5～4.5h。
在本发明中，优选的，步骤(4)中所述的复合酶是由纤维素酶、淀粉酶以及果胶裂解酶按照重量比为1～4：1～4：1～2组成，更优选的，纤维素酶、淀粉酶以及果胶裂解酶按照重量比为4:4:2。
在本发明中，优选的，步骤(5)中所述的超微破碎是将步骤(4)酶解后的浆料置于微波破碎仪中，在输出频率2450MHz，功率750～800W，预处理时间80s，后持续250～350s的条件下处理，制得300-500目的浆料。
在本发明中，优选的，步骤(6)中所述的低温微波真空干燥是在微波功率0.6～3.5kw，压力100～150Pa，温度60～80℃的条件下对步骤(5)中超微破碎后的浆料进行低温微波真空干燥，制得无菌三七干燥超微粉，备用。
在本发明中，优选的，还包括将得到的三七散剂粉与其他散剂混合制成复散剂，或根据用药需要，制成溶液散、煮散、吹散、内服散或外用散。
为了说明本发明的三七散剂的药效，本发明对制备得到的三七散剂的药物效应动力学进行了研究：本发明成功建立大鼠实验性混合型高脂血症模型，对三七散剂I(采用本发明实施例1方法制备的三七干燥散剂)及其三七散剂II(采用传统方法制备的三七干燥散剂)的降血脂药效学进行了系统研究。研究结果表明，两者均能降低血清中TC和TG水平，并能显著降低LDL-C水平和升高HDL-C水平，而且本发明制备的三七散剂I高剂量组效果远好于用传统方法制备的三七散剂II高剂量组，表明本发明的三七散剂I具有更显著的调脂作用。
本发明成功建立Beagle犬药代动力学模型，较系统的研究了三七散剂I和三七散剂II对PNS体内过程的作用。三七散剂I的各峰浓度Cmax较三七散剂II的显著增大；与三七散剂II相比，三七散剂I各成分在体内的平均滞留时间(MRT)均有不同程度的增加，血药浓度-时间曲线也体现出达峰时间的后移。通过本发明方法制备的三七散剂I与传统方法制备的三七散剂II相比，生物利用度显著提高。
对三七散剂的疗效作临床学验证，结果表明：对具有可对比性的三七散剂I较三七散剂II患者的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)以及甘油三酯(TG)的浓度的调节作用更显著。说明本发明制备的三七散剂I对冠心病高脂血症患者的治疗效果远好于传统方法制备的三七散剂II的治疗效果，且发生不良反应的几率更少。
因此，进一步的，本发明还提出了按照以上任一项所述的炮制方法制备得到的三七散剂。以及所述的三七散剂在制备治疗冠心病药物中的用途。
综上，本发明从中医药理论实际出发，通过对现代中药炮制方法进行创新，提出了一种能够提高三七散剂预防和治疗冠心病药效的炮制方法，炮制的主要工艺包括将新鲜三七直接切碎后，加保护剂破碎、酶解、超微破碎、微波真空干燥后再粉碎的方法。该方法操作简便、生产周期短，还能增加活性物质的溶出、减少有效成分的散失，提高了生物利用度；同时色泽均匀，气味良好，且无菌，易受欢迎。运用现代药理学方法，建立药物效应动力学和药物代谢动力学模型，且在临床进行验证，对三七降血脂的药效学和代谢学进行了较系统的研究，证明本发明方法制备的三七散剂I的生物利用度更高，对冠心病具有更好的药效和疗效。
相较于现有技术，本发明的有益效果在于：
1、本发明采用新鲜三七进行加工，可以保证制备的三七散剂具有良好的色泽和气味，呈现正宗的白绿色，色泽均匀，气微，味甘微苦。
2、加入Vc、Vc钠、Vc磷酸酯、茶多酚等天然复合抗氧化剂作为保护剂，可减少鲜三七炮制过程中发生氧化反应，并且无毒无害。
3、选用酶对三七进行预处理，能分解构成细胞壁的纤维素、糖苷键及果胶，从而破坏细胞壁的结构，产生局部的坍塌、溶解、疏松，去除来自细胞壁和细胞间质的阻力，加快有效成分溶出细胞的速率；采用酶解法提取，还能提高后续工艺中干燥的效率。
4、采用超微破碎技术加工制备三七散剂，其颗粒达到超细粉末的水平，比表面积显著增强，药物在胃肠道里的溶解度明显增加，加快了药物起效时间。此外，由于超微粒的粘附性及小的粒径，有利于延长局部用药的滞留时间以及药物与肠壁接触的时间，加大接触面积，进而提高药物口服吸收的生物利用度。
5、采用低温微波真空干燥技术加工制备三七散剂，在真空状态下，水的沸点相应降低，真空不仅能使产品保持低温，还能产生压力梯度提高干燥速率。在低温条件下操作，也可以减少相关挥发油的丧失，不会影响其药理作用和气味。并且具有干燥速度快、干燥效率高、干燥均匀和干燥质量好等特点，同时还具杀菌功能，不但可以保证质量，还能大幅降低生产成本。
附图说明
图1为不同时间内有效成分含量的变化；
其中，图1A为皂苷含量变化情况；图1B为挥发油成分含量变化情况；
图2为犬静脉注射血塞通注射液后的血药浓度-时间曲线；
其中，图2A-D分别为血浆中R1、Rb1、Rg1浓度以及整合后PNS浓度；
图3为犬口服三七散剂I或三七散剂II后的血药浓度-时间曲线。
其中，图3A-D分别为血浆中R1、Rb1、Rg1浓度以及整合后PNS浓度。
具体实施方法
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1三七散剂的炮制
(1)清洗：
将采挖到的新鲜三七根，洗净沥干后切碎；
(2)加入复合抗氧化保护剂：
向切碎的鲜三七颗粒中加入其重量0.7％的由Vc、Vc钠、Vc磷酸酯以及茶多酚所组成的复合抗氧化保护剂；所述的复合抗氧化保护剂由Vc、Vc钠、Vc磷酸酯以及茶多酚按照重量比为1.5：2：3：3.5组成；
(3)粗破碎：
将含有复合抗氧化保护剂的鲜三七颗粒用破碎机再作粗破碎处理，备用；
(4)酶解：
按照料液比1:12的比例向步骤(3)得到的鲜三七粗颗粒中加入纯水，然后加入鲜三七粗颗粒重量5％的复合酶进行酶解，所述的复合酶是由纤维素酶、淀粉酶以及果胶裂解酶按照重量比为4：4：2组成，调节pH为5.0，于50℃水浴中酶解3h；
(5)超微破碎：
将步骤(4)酶解后的浆料置于微波破碎仪中，在输出频率2450MHz，功率750W，预处理时间80s，后持续300s的条件下进行超微破碎处理，制得400目的浆料；
(6)低温微波真空干燥：
在微波功率2.5kw，压力150Pa，温度70℃的条件下对步骤(5)中超微破碎后的浆料进行低温微波真空干燥，制得无菌三七干燥超微粉，备用。
(7)粉碎：
将步骤(6)制得的三七干燥超微粉作进一步精细粉碎处理，过800目筛，得三七散剂粉，备用。
还可将得到的三七散剂粉与其他散剂混合制成复散剂，或根据用药需要，制成溶液散、煮散、吹散、内服散或外用散。
实施例2三七散剂的炮制
(1)清洗：
将采挖到的新鲜三七根，洗净沥干后切碎；
(2)加入复合抗氧化保护剂：
向切碎的鲜三七颗粒中加入其重量0.5％的由Vc、Vc钠、Vc磷酸酯以及茶多酚所组成的复合抗氧化保护剂；所述的复合抗氧化保护剂由Vc、Vc钠、Vc磷酸酯以及茶多酚按照重量比为3：2：5：7组成；
(3)粗破碎：
将含有复合抗氧化保护剂的鲜三七颗粒用破碎机再作粗破碎处理，备用；
(4)酶解：
按照料液比1:15的比例向步骤(3)得到的鲜三七粗颗粒中加入纯水，然后加入鲜三七粗颗粒重量8％的复合酶进行酶解，所述的复合酶是由纤维素酶、淀粉酶以及果胶裂解酶按照重量比为1：1：1组成，调节pH为5.0，于55℃水浴中酶解2.5h；
(5)超微破碎：
将步骤(4)酶解后的浆料置于微波破碎仪中，在输出频率2450MHz，功率800W，预处理时间80s，后持续250s的条件下进行超微破碎处理，制得400目的浆料；
(6)低温微波真空干燥：
在微波功率1kw，压力100Pa，温度65℃的条件下对步骤(5)中超微破碎后的浆料进行低温微波真空干燥，制得无菌三七干燥超微粉，备用。
(7)粉碎：
将步骤(6)制得的三七干燥超微粉作进一步精细粉碎处理，过800目筛，得三七散剂粉，备用。
还可将得到的三七散剂粉与其他散剂混合制成复散剂，或根据用药需要，制成溶液散、煮散、吹散、内服散或外用散。
实施例3三七散剂的炮制
(1)清洗：
将采挖到的新鲜三七根，洗净沥干后切碎；
(2)加入复合抗氧化保护剂：
向切碎的鲜三七颗粒中加入其重量1.0％的由Vc、Vc钠、Vc磷酸酯以及茶多酚所组成的复合抗氧化保护剂；所述的复合抗氧化保护剂由Vc、Vc钠、Vc磷酸酯以及茶多酚按照重量比为5：4：3：5组成；
(3)粗破碎：
将含有复合抗氧化保护剂的鲜三七颗粒用破碎机再作粗破碎处理，备用；
(4)酶解：
按照料液比1:10的比例向步骤(3)得到的鲜三七粗颗粒中加入纯水，然后加入鲜三七粗颗粒重量8％的复合酶进行酶解，所述的复合酶是由纤维素酶、淀粉酶以及果胶裂解酶按照重量比为1：2：1组成，调节pH为5.0，于65℃水浴中酶解3h；
(5)超微破碎：
将步骤(4)酶解后的浆料置于微波破碎仪中，在输出频率2450MHz，功率800W，预处理时间80s，后持续350s的条件下进行超微破碎处理，制得400目的浆料；
(6)低温微波真空干燥：
在微波功率3.0kw，压力150Pa，温度70℃的条件下对步骤(5)中超微破碎后的浆料进行低温微波真空干燥，制得无菌三七干燥超微粉，备用。
(7)粉碎：
将步骤(6)制得的三七干燥超微粉作进一步精细粉碎处理，过800目筛，得三七散剂粉，备用。
还可将得到的三七散剂粉与其他散剂混合制成复散剂，或根据用药需要，制成溶液散、煮散、吹散、内服散或外用散。
实验例1抗氧化保护剂的保护效果
1、方法
取清洗、切碎完毕的鲜三七碎块适量，均匀分为两组，实验组和对照组。向实验组的三七碎块中加入其重量0.7％的由Vc、Vc钠、Vc磷酸酯、茶多酚按照重量比为1.5：2：3：3.5组成的复合抗氧化保护剂，并使其与三七碎块混合均匀；对照组则不加抗氧化保护剂。每隔5d对实验组和对照组进行取样观察，并测定皂苷和挥发油含量。
2、结果分析
观察发现，初始阶段，实验组和对照组无明显差别，断面处均呈黄绿色，气微；但当放置10d后，对照组出现发霉迹象，实验组无变化；当放置15d后，对照组呈现明显的发霉现象，断面处明显发黑并有异味产生，而实验组虽有轻微变化，但不明显。
如图1所示，与对照组相比，实验组的皂苷和挥发油含量均保持基本平稳的水平，而对照组的皂苷含量上下波动呈不稳定状态，挥发油水平急剧下降，表明抗氧化剂对鲜三七中溢出的皂苷和挥发油有一定的保护作用，能使活性成分保持较稳定状态。随着时间的延长，可能受到鲜三七发霉的影响，测得的对照组总皂苷含量在波动的同时还呈现下降的趋势，挥发油成分则基本散失，与感官质量评价结果一致。由以上结果可知，本发明在制备三七散剂过程中添加复合抗氧化剂是可行的，并且与不添加抗氧化剂的对照组相比，具有更好的感官质量和更明显的活性成分的保护作用。
实验例2本发明的三七散剂的整体动物药效学实验
1、实验分组
三七散剂I组：采用本发明实施例1方法制备的三七干燥散剂。
三七散剂II组：采用传统方法制备的三七干燥散剂。
2、实验仪器安捷伦1200高效液相色谱仪。
3、实验试剂
总胆固醇(TC)生化试剂盒、甘油三酯(TG)生化试剂盒、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)生化试剂盒、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)试剂盒生化试剂盒，作血脂检测用。
三七皂苷R1(批号：110745-201318)和人参皂苷Rgl(批号：110703-201530)、Rb1(批号：110704-201424)对照品，购于中国药品生物制品检定所，供含量测定用。血塞通(PNS)注射液，购于昆明制药集团股份有限公司。
4、实验方法
参照卫生部《保健食品检验与评价技术规范》(2012版)中辅助降血脂功能评价方法进行。采用混合型高脂血症动物模型。购买体重为180-220g的雄性大鼠60只，适应性饲养一周后，按体重随机分为2组：正常对照组(10只)、高脂模型对照组(50只)。正常对照组喂饲普通饲料，造模组大鼠喂饲高脂饲料，10d后，称重，采血并尽快分离血清，测定血清TC、TG水平。根据血脂水平和体重将造模组大鼠随机分成5组，即模型对照组、三七散剂I低、高(0.5、1.0g·kg-1)剂量组和三七散剂II低、高(0.5、1.0g·kg-1)剂量组，每组各10只。正常对照组和模型对照组给予0.5％的吐温-80溶液，给药组给予相应的受试样品，每天1次，实验期间除正常对照组喂养基础饲料外，其他组大鼠均喂饲高脂饲料，自由摄食和饮水。
30天后做最后一次给药，并于次日大鼠不禁食采血，分离上层血清。将各组大鼠血清按照每种试剂盒的说明书规范操作，检测血清中甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
造模结束后，与正常对照组相比，造模组大鼠的体重均显著增加，说明喂饲高脂饲料会导致大鼠体重显著增加。给药结束后，与模型对照组相比，三七散剂I低、高剂量组和三七散剂II低、高剂量组大鼠的体重均有一定程度的降低，表明三七散剂在对抗高脂血症大鼠体重异常增长方面有作用。
5、实验结果
三七散剂I和三七散剂II对大鼠血脂水平的影响如表1所示：
表1三七散剂I和三七散剂II对大鼠血脂水平的影响(n＝10，)
注：和模型对照组相比，*P<0.05，**P<0.01。
如表1中所示，与正常对照组相比，模型对照组大鼠血清的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)含量显著性升高，血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量显著降低，表明大鼠实验性混合型高脂血症模型建立成功。与模型组相比，三七散剂I高剂量组及三七散剂II高剂量组大鼠的血清总胆固醇(TC)和血清甘油三酯(TG)水平均有显著性降低，三七散剂I高剂量组的TG水平极显著性降低；与模型对照组相比，三七散剂I低、高两个剂量组及三七散剂II低、高两个剂量组的LDL-C水平均有降低，三七散剂I高剂量组的血清HDL-C表现显著性差异。与三七散剂II低剂量组相比，三七散剂I低剂量组的LDL-C含量更低；与三七散剂II高剂量组相比，三七散剂I高剂量组的HDL-C含量显著性升高。由以上结果可知，本发明方法制备的三七散剂I各剂量组较传统方法制备的三七散剂II各剂量组在降低血清TC、TG水平上作用更明显，而在升高血清HDL-C和降低血清LDL-C水平上，本发明制备的三七散剂I高剂量组效果远好于传统方法制备的三七散剂II高剂量组。
实验例3本发明的三七散剂的临床验证
1、一般资料
选择2016年2月至2016年5月期间在某院接受治疗的150例冠心病患者，随机分为两组，实验组和对照组，每组75人。其中实验组患者运用三七散剂I(采用本发明实施例1方法制备的三七干燥散剂)治疗，对照组患者运用三七散剂II(采用传统方法制备的三七干燥散剂)治疗。所有患者均符合世界卫生组织对于冠心病高脂血症的诊断标准。
实验组中男性患者46人，女性患者29人，年龄52～75岁，平均年龄为(53.26±11.57)岁，病程为9个月～10年，平均病程为(7.32±1.15)年。对照组中男性患者42人，女性患者33人，年龄49～74岁，平均年龄为(54.38±13.04)岁，病程为8个月～11年，平均病程为(7.12±1.23)年。经过统计学分析后可知两组治疗方法对应患者的年龄、性别、平均病程以及病变程度等一般资料均不存在统计学差异(P<0.05)，认为两组病例选择对象上具有可比性。
2、治疗方法
对于两组冠心病患者分别给予两种三七散剂进行治疗观察，实验组每次口服三七散剂I，对照组则口服三七散剂II；两组每次服药量均为3g，每天2次，两组患者的疗程均为3个月。在治疗前和治疗后的12h内做血常规，血糖及血脂检查，并记录不良反应表现。测定高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)的浓度。
3、实验结果
对两组冠心病高脂血症患者治疗后与治疗前进行治疗观察，对两组患者的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)以及甘油三酯(TG)的浓度进行对比。
表2冠心病高脂血症患者血脂水平对比
注：治疗前后对比，*P<0.05，**P<0.01；治疗后两组对比，#P<0.05，##P<0.01。
结果如表2所示，从该结果可以看出两组患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)以及甘油三酯(TG)的浓度都有显著降低，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)显著增高；实验组治疗前后对比，发现治疗后高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)以及甘油三酯(TG)改变均极其显著；治疗后的实验组与对照组作对比，发现实验组在高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)以及甘油三酯(TG)上均存在极显著差异。说明本发明制备的三七散剂I对冠心病高脂血症患者的治疗效果远好于传统方法制备的三七散剂II的治疗效果。
4、不良反应
治疗后根据血脂水平统计用药疗效，实验组中出现肠胃不适症状的为2例，对照组则出现4例；实验组中出现失眠症状的为2例，对照组则为5例，且对照组比实验组具有更明显的不良反应；两组均未出现其他不良反应。实验组中不良反应的发生率为5.3％，对照组中患者不良反应的发生率为12％，两组中不良反应的发生率均有统计学意义。
实验例4本发明的三七散剂的药代动力学实验
1、实验方法
健康Beagle犬15只，雌雄各半，分3组，分别口服三七散剂I(采用本发明实施例1方法制备的三七干燥散剂)、三七散剂II(采用传统方法制备的三七干燥散剂)和静脉注射血塞通注射液，每组5只。实验前禁食12h(自由饮水)。给药前15分钟于股静脉抽取空白血样5mL，口服进药组分别口服三七散剂I和三七散剂II，口服给药300mg·kg-1；注射进药组分别静脉注射血塞通注射液，给药剂量为10mg·kg-1。静脉注射给药后于0.1、0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、4.0h抽血测定血浆中R1、Rb1、Rg1浓度及整合后PNS浓度；口服给药后于0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、6.0h抽血测定血浆中R1、Rb1、Rg1浓度及整合后PNS浓度。给药后5h统一进食和饮水。
2、检测方法
按照中国药典2015年版一部。
3、实验结果
①Beagle犬静脉注射血塞通注射液
结果如表3及图2所示。
②Beagle犬口服三七散剂I或三七散剂II
结果如表4及图3所示。
根据Beagle犬口服给药后血药浓度的测定结果，剂量校正后，建立药代动力学模型，计算药动学参数，获得R1、Rb1、Rg1的AUC0-t数据，下表5所示。综合Beagle犬静脉注射给药后的R1、Rb1、Rg1的AUC0-t和口服给药后的R1、Rb1、Rg1的AUC0-t，计算得出R1、Rb1、Rg1及整合后PNS的绝对生物利用度。
表5药动学参数AUC0-t(μg·mL-1·h)
③三七散剂I和三七散剂II中R1、Rb1、Rg1和PNS的生物利用度
生物利用度(bioavailability，F)是指药物经血管外途径给药后吸收进入全身血液循环的相对量。与药物作用的强度和速度有关，是药物制剂质量和评价制剂吸收程度的重要指标。
口服制剂与注射剂的绝对生物利用度F(％)计算公式为：
其中：AUC为血药浓度-时间曲线下面积。
R1、Rb1、Rg1及整合后PNS的绝对生物利用度结果如表6所示。
表6三七散剂I和三七散剂II中R1、Rb1、Rg1和PNS的绝对生物利用度
以上实验研究了iv和po给药后PNS主要成分体内药物动力学过程，以及三七散剂I和三七散剂II对PNS体内过程的作用。
Beagle犬分别口服三七散剂I或三七散剂II后，三七散剂I的各峰浓度Cmax较三七散剂II的显著增大，说明两种三七散剂均含有有效皂苷，且三七散剂I与三七散剂II相比较，更能提高PNS的吸收速率和吸收量，说明三七散剂I中暴露出更多可被体内吸收的有效成分。
与三七散剂II相比，三七散剂I各成分在体内的平均滞留时间(MRT)均有不同程度的增加，血药浓度-时间曲线也体现出达峰时间的后移，说明超微状的三七散剂I更易与血浆蛋白结合，从而促进药物在肠道被更好地吸收。
三七散剂绝对生物利用度的结果表明，通过本发明方法制备的三七散剂I与传统方法制备的三七散剂II相比，生物利用度提高1.49～3.25倍。其中，Rb1提高的倍数最多。

Claims (10)

1.一种三七散剂的炮制方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)清洗：
将采挖到的新鲜三七根，洗净沥干后切碎；
(2)加入复合抗氧化保护剂：
向切碎的鲜三七颗粒中加入由Vc、Vc钠、Vc磷酸酯以及茶多酚所组成的复合抗氧化保护剂；
(3)粗破碎：
将含有复合抗氧化保护剂的鲜三七颗粒用破碎机再作粗破碎处理，备用；
(4)酶解：
按照料液比1:10-15的比例向步骤(3)得到的鲜三七粗颗粒中加入纯水，然后加入鲜三七粗颗粒重量2％～8％的复合酶进行酶解，所述复合酶由纤维素酶、淀粉酶以及果胶裂解酶组成；
(5)超微破碎：
将步骤(4)酶解后的浆料置于微波破碎仪中进行超微破碎，制得300-500目的浆料；
(6)低温微波真空干燥：
对步骤(5)中超微破碎后的浆料进行低温微波真空干燥，制得无菌三七干燥超微粉，备用；
(7)粉碎：
将步骤(6)制得的三七干燥超微粉作进一步精细粉碎处理，过800～1000目筛，得三七散剂粉，备用。
2.如权利要求1所述的炮制方法，其特征在于步骤(2)中所述的复合抗氧化保护剂由Vc、Vc钠、Vc磷酸酯以及茶多酚按照重量比为1～10：1～10：1～10：1～10组成，优选的，Vc、Vc钠、Vc磷酸酯以及茶多酚的重量比为1.5：2：3：3.5。
3.如权利要求1所述的炮制方法，其特征在于步骤(2)中所加入的复合抗氧化保护剂的量为鲜三七颗粒重量的0.3-1.0％，优选的，所加入的复合抗氧化保护剂的量为鲜三七颗粒重量的0.7％。
4.如权利要求1所述的炮制方法，其特征在于步骤(4)中所述的酶解按照以下方法进行：按照料液比1:12的比例向得到的鲜三七粗颗粒中加入纯水，然后加入鲜三七粗颗粒重量5％的复合酶，调节pH为4.8～5.8，于45～65℃水浴中酶解2.5～4.5h。
5.如权利要求1或5所述的炮制方法，其特征在于步骤(4)中所述的复合酶是由纤维素酶、淀粉酶以及果胶裂解酶按照重量比为1～4：1～4：1～2组成，优选的，纤维素酶、淀粉酶以及果胶裂解酶按照重量比为4:4:2。
6.如权利要求1所述的炮制方法，其特征在于步骤(5)中所述的超微破碎是将步骤(4)酶解后的浆料置于微波破碎仪中，在输出频率2450MHz，功率750～800W，预处理时间80s，后持续250～350s的条件下处理，制得300-500目的浆料。
7.如权利要求1所述的炮制方法，其特征在于步骤(6)中所述的低温微波真空干燥是在微波功率0.6～3.5kw，压力100～150Pa，温度60～80℃的条件下对步骤(5)中超微破碎后的浆料进行低温微波真空干燥，制得无菌三七干燥超微粉，备用。
8.如权利要求1所述的炮制方法，其特征在于还包括将得到的三七散剂粉与其他散剂混合制成复散剂，或根据用药需要，制成溶液散、煮散、吹散、内服散或外用散。
9.按照权利要求1-8任一项所述的炮制方法制备得到的三七散剂。
10.权利要求9所述的三七散剂在制备治疗冠心病药物中的用途。
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