CN107987066A - 作为crth2抑制剂的吲哚衍生物 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了如式(I)所示的作为CRTH2抑制剂的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，以及其在治疗与CRTH2受体相关的疾病中的应用。
Description
技术领域
本申请涉及作为CRTH2抑制剂的吲哚衍生物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗与CRTH2受体相关的疾病中的用途。
背景技术
CRTH2(DP2或GPR44)是G蛋白偶联受体，和前列腺素(Prostaglandin)(PGD2)结合后会参与Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的活化和趋化作用，抑制Th2淋巴细胞的凋亡，刺激产生IL4、IL5和IL13。这些白细胞介素参与重要的生物反应，包括嗜酸性粒细胞的募集和存活，粘液分泌、气道高反应性和免疫球蛋白E(IgE)的产生。
雷马曲班(Ramatroban)是TP(thromboxane-type prostanoid receptor)受体的拮抗剂,具有极强的血管、支气管平滑肌收缩作用和血小板活化作用。雷马曲班是较弱的CRTH2受体拮抗剂。雷马曲班已在日本批准治疗过敏性鼻炎。
WO2005044260报道了化合物OC459，WO2005123731报道了化合物QAW-039。
发明内容
本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
表示单键或双键；
n选自1、2、或3；
L选自单键或任选地被R取代的亚甲基；
X1选自CR7或N；
X2选自CR9或N；
R1选自H、C1-3烷基、或CN；
R2选自-COOH或-C(O)-O-C1-3烷基；
R3、R4、R5、R6独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或C3-6环烷基，所述-NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或C3-6环烷基任选地被R取代；
R7、R8、R9、R10独立地选自H、卤素、-OH、-NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-S(＝O)2-C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、或5～6元杂芳基，所述-NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-S(＝O)2-C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、或5～6元杂芳基任选地被R取代；
R独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、-COOH、Me、Et、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NHCH3或-N(CH3)2。
在一些实施方案中，R1选自C1-3烷基。在一些实施方案中，R1为甲基。
在一些实施方案中，R2为-COOH。
在一些实施方案中，R3、R4、R5、R6独立地选自H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或C3-6环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、或C3-6环烷基任选地被R取代。
在一些实施方案中，R3、R4、R5、R6独立地选自H、卤素、或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被R取代。
在一些实施方案中，R3、R4、R5、R6独立地选自H、F、Cl，或任选地被R取代的甲基。
在一些实施方案中，R3、R6为H。
在一些实施方案中，R4、R5独立地选自H、F、Cl、CH3、CF3。
在一些实施方案中，R7、R8、R9、R10独立地选自H、卤素、C1-3烷基、-S(＝O)2-C1-3烷基、苯基、或5～6元杂芳基，所述C1-3烷基、-S(＝O)2-C1-3烷基、苯基、或5～6元杂芳基任选地被R取代。
在一些实施方案中，R7、R10为H。
在一些实施方案中，R8、R9独立地选自H、卤素、C1-3烷基、-S(＝O)2-C1-3烷基、苯基、或5～6元杂芳基，所述C1-3烷基、-S(＝O)2-C1-3烷基、苯基、或5～6元杂芳基任选地被R取代。
在一些实施方案中，R8、R9独立地选自H、F、Cl、甲基、-S(＝O)2-CH3、苯基、吡啶基、或吡唑基，所述甲基、-S(＝O)2-CH3、苯基、吡啶基、或吡唑基任选地被R取代。
在一些实施方案中，R8选自H、Cl、甲基、-S(＝O)2-CH3、苯基、吡啶基、或吡唑基，所述甲基、-S(＝O)2-CH3、苯基、吡啶基、或吡唑基任选地被R取代。
在一些实施方案中，R9选自H、F、Cl、或甲基，所述甲基任选地被R取代。
在一些实施方案中，R独立地选自F、Cl、-OH、-CN、-COOH、Me、Et、-CF3、-CHF2、或-CH2F。
在一些实施方案中，R独立地选自F、Cl、或Me。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物选自式(II)化合物，
其中R3、R4、R5、R6、R8、R10、X1、X2、L和n如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物选自以下化合物：
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物由CRTH2介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗CRTH2介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请涉及预防或者治疗CRTH2介导的疾病的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
中，当n＝2时，表示即上述基团为或
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、稠环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，优选为0.02到100mg/kg体重，更优选0.1到20mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
在一些实施方案中，本申请通式(I)的化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线1用本领域的标准方法来制备：
本申请采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种氨基保护基团；BOC代表叔丁基羰基，是一种氨基保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基氨基锂。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例
实施例1
第一步
将化合物1a(50.00g，324.28mmol)溶于甲醇(1L)中，加入氢氧化钠(38.91g，972.84mmol)的水(150mL)溶液，5-10℃下搅拌15分钟后，加入碘甲烷(80.54g,567.49mmol)。反应液加热至回流，并搅拌16小时。反应液浓缩干后加入水(300mL)，用1N的盐酸调节pH至3-4，通过过滤收集析出的固体得到化合物1b(51.00g,淡黄色固体，产率:91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(br.s.,1H),7.94-7.86(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.16(m,1H),2.39(s,3H).
第二步
将化合物1b(51.00g,303.19mmol)溶于甲醇(1L)中，加入氯化亚砜(108.21g，909.57mmol)，反应液加热至回流，并搅拌16小时。反应液浓缩干后溶于乙酸乙酯(500mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，调节pH至7。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到化合物1c(55.00g,淡黄色固体,94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.62-7.54(m,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),3.82(s,3H),2.42(s,3H).
第三步
将化合物1c(55.00g,301.80mmol)溶于二氯甲烷(1L)中，0℃下加入间氯过氧苯甲酸(153.18g,754.50mmol,80％)，反应液在5-15℃下搅拌5小时后加入饱和硫代硫酸钠溶液(150mL)淬灭，用碳酸钠溶液调节pH至8-9。有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到粗产物。粗产物用石油醚/乙酸乙酯(200mL,v/v＝10/1)的混合溶剂打浆，过滤，得到化合物1d(62.90g,白色固体,97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15-8.10(m,1H),7.72-7.64(m,3H),3.97(s,3H),3.34(s,3H).
第四步
将化合物1d(55.00g,256.72mmol)溶于四氢呋喃(1L)中，-78℃下慢慢滴加六甲基二硅基氨基锂(308.06mmol,1M,308.06mL)。反应液升温至5-15℃并搅拌3小时后，加入水(500mL)淬灭，用1N盐酸溶液调节pH至6-7，用乙酸乙酯(800mL×2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗产物，粗产物用乙酸乙酯(200mL)重结晶，得到化合物1e(39.00g,黄色固体,74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-7.99(m,2H),7.99-7.93(m,1H),7.87-7.81(m,1H),4.11(s,2H).
第五步
将化合物1e(3.50g,23.46mmol)和化合物1f(4.28g,23.46mmol)溶于1,2-二氯乙烷(250mL)中，加入三氟乙酸(70mg,0.62mmol)。反应液在50℃下搅拌16小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(250mL)洗涤，二氯甲烷(150ml×2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，再经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯100-60％)分离纯化得到化合物1g(4.4g,黄色固体,产率:36％)。MS-ESI计算值[M+H]+314，实测值314。
第六步
将化合物1g(4.40g,14.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入碳酸铯(6.86g,21.06mmol)，边搅拌边慢慢滴加溴乙酸乙酯(2.81g,16.85mmol)。反应液在15-20℃下搅拌16小时后倒入水(300mL)中，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到化合物1h(5.5g,黄色固体,产率:98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.78(m,1H),7.61-7.48(m,2H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.24-7.16(m,1H),7.12-7.08(m,1H),7.04-6.96(m,1H),6.58(s,1H),4.87(d,J＝3.2Hz,2H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),2.45(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).MS-ESI计算值[M+H]+400，实测值400。
第七步
将化合物1h(1.60g,4.01mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入氢氧化锂(840.40mg,20.03mmol)的水(10mL)溶液，反应液在25℃搅拌2小时后，滴加1N盐酸中和至pH 4-5，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，再用石油醚/乙酸乙酯(20mL,v/v＝2/1)的混合溶剂纯化，得到化合物1(1.4g,产率:94％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87-7.78(m,1H),7.69-7.59(m,2H),7.47-7.37(m,2H),7.09-6.95(m,2H),6.93(s,1H),5.07(d,J＝2.4Hz,2H),2.45(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+372，实测值372。
实施例2
第一步
将化合物1h(1.50g,3.76mmol)溶于乙醇/乙酸乙酯(150mL,v/v＝2/1)的混合溶剂中，加入湿的钯碳(150mg,10％，含水:50％)。反应液在氢气(15psi)氛围中在25℃下搅拌16小时后经硅藻土过滤，滤液浓缩，得到化合物2a(1.50g,黄色固体,产率:94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.81(m,1H),7.58-7.44(m,2H),7.17-7.05(m,2H),6.92-6.84(m,1H),6.44(br.s.,1H),5.06(t,J＝8.4Hz,1H),4.81(s,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.88-3.60(m,2H),2.38(br.s.,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).MS-ESI计算值[M+H]+402，实测值402。
第二步
将化合物2a(1.50g,3.74mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入氢氧化锂(783.91mg,18.68mmol)的水(10mL)溶液，反应液在25℃搅拌2小时后滴加1N盐酸中和至pH 4-5，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，再用石油醚/乙酸乙酯(20mL,v/v＝2/1)的混合溶剂纯化，得到化合物2(1.30g,产率:89％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89-7.79(m,1H),7.64-7.53(m,2H),7.31-7.23(m,1H),7.21-7.11(m,1H),6.89-6.75(m,1H),6.37(br.s.,1H),5.19(t,J＝8.4Hz,1H),4.95(s,2H),4.04-3.94(m,1H),3.64-3.54(m,1H),2.40(br.s.,3H).MS-ESI计算值[M+H]+374，实测值374。
实施例3
按照实施例1的方法由化合物1e和化合物3a合成得到化合物3(22mg,产率:35％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.82-7.80(m,1H),7.67-7.55(m,2H),7.42-7.40(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.22-7.16(m,1H),6.90(br.s.,2H),5.02(br.s.,2H),2.43(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+372，实测值372。
实施例4
按照实施例1的方法由化合物1e和化合物4a合成得到化合物4(12mg,产率:34％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.86-7.79(m,1H),7.70-7.56(m,2H),7.48(d,J＝1.6Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.13-7.07(m,1H),6.94(s,1H),5.06-5.05(d,2H),2.45(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+388，实测值388。
实施例5
按照实施例1的方法由化合物1e和化合物5a合成得到化合物5(24mg,产率:39％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.88-7.79(m,1H),7.70-7.59(m,2H),7.42-7.40(m,2H),7.34-7.33(m,1H),7.22-7.16(m,1H),6.95(s,1H),5.07-5.06(m,2H),2.45(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+388，实测值388。
实施例6
第一步
在室温条件下，向化合物1f(10.00g,67.04mmol)和碳酸铯(32.77g,100.56mmol)的100mL的N,N-二甲基甲酰胺的溶液中滴加溴乙酸乙酯(13.44g,80.45mmol)。反应液在60℃下反应3小时。反应完毕，将200mL饱和碳酸氢钠溶液加入到反应液中，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯100-50％)，得到目标化合物6a(15.00g,淡黄色油状，产率：95％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.17(m,1H),7.07-7.05(m,1H),6.89-6.87(m,1H),6.26(s,1H),4.75(s,2H),4.23(m,2H),2.38(s,3H),1.25(m,3H).
第二步
按照实施例1的方法由化合物6a和化合物6b合成得到化合物6c(60mg,白色固体，60％)。MS-ESI计算值[M+H]+414，实测值414。
第三步
按照实施例1的方法由化合物6c合成得到化合物6(10mg,产率:18％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06-7.99(m,1H),7.60-7.50(m,2H),7.36-7.28(m,1H),7.21-7.13(m,1H),6.93-6.87(m,1H),6.84-6.78(m,1H),6.29-6.27(m,1H),4.99-4.98(m,2H),4.27-4.26(m,2H),2.27(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+386，实测值386。
实施例7
按照实施例2的方法由化合物6c合成得到化合物7(54mg,产率:71％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94-7.92(m,1H),7.49-7.41(m,1H),7.40-7.33(m,1H),7.28-7.18(m,1H),7.06-7.05(m,1H),6.86-6.75(m,1H),6.49(br.s.,1H),4.96(s,2H),4.64(br.s.,1H),3.71-3.60(m,1H),3.54-3.44(m,1H),2.90(br.s.,1H),2.59-2.33(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]+388，实测值388。
实施例8
按照实施例1的方法由化合物6a和化合物8a合成得到化合物8(19mg,产率:33％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.02-8.00(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.33-7.32(m,1H),7.12(s,1H),6.93-6.82(m,1H),6.83-6.80(m,1H),6.36-6.33(m,1H),5.01-5.00(m,2H),4.31-4.29(m,2H),2.28(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+422，实测值422。
实施例9
按照实施例1的方法将三氟乙酸替换成对甲苯磺酸，由化合物1f和化合物9a合成得到化合物9(4mg,产率:10％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18-8.08(m,1H),7.63-7.47(m,2H),7.29-7.19(m,1H),7.14-7.12(m,1H),6.94-6.88(m,1H),6.86-6.82(m,1H),6.33-6.31(m,1H),4.94(s,2H),3.95-3.92(m,2H),2.70-2.57(m,2H),2.19(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+400，实测值400。
实施例10
第一步
将化合物10a(13.30g,84.42mmol)溶于二氯甲烷(75mL)和甲醇(30mL)中，0℃下慢慢滴加三甲基硅基重氮甲烷(126.64mmol,63.32mL，2M)。反应液升至5-15℃并搅拌2小时。反应液直接浓缩至干，经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯100-60％)分离纯化得到化合物10b(9.80g,棕色油状物,产率:68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.58(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝5.6Hz,1H),3.96(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+172，实测值172。
第二步
将化合物10b(9.80g,57.12mmol)和甲基亚磺酸钠(14.58g,142.80mmol)溶于二甲基亚砜(100mL)，反应液加热至100℃并搅拌3小时。冷却到室温后，将反应液倒入水(600mL)中，用乙酸乙酯(400mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(400mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物10c(8.10g,粉红色固体,产率:66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),9.01(d,J＝5.2Hz,1H),8.00(d,J＝5.2Hz,1H),4.02(s,3H),3.41(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+216，实测值216。
第三步
将化合物10c(8.00g,37.17mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，-78℃下慢慢加入六甲基硅基氨基锂(44.60mmol,1M,44.60mL)。反应液升至室温并搅拌3小时后加入水(200mL)淬灭，再加入1N盐酸调节pH至6-7，乙酸乙酯(250mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(250mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物10d(4.36g,黄色固体,产率:64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(s,1H),9.19(d,J＝5.2Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),4.12(s,2H).MS-ESI计算值[M+H]+184，实测值184。
第四步
将化合物10d(78mg,0.43mmol)和化合物6a(100mg,0.43mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，加入三乙基硅烷(247mg,2.13mmol)和对甲苯磺酸一水化合物(121mg,0.64mmol)。反应液加热至60℃并搅拌16小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，二氯甲烷(10ml×2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，再经薄层硅胶色谱层析板(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化得到化合物10e(98mg,黄色固体,产率:20％)。MS-ESI计算值[M+H]+401，实测值401。
第五步
按照实施例1的方法由化合物10e合成得到化合物10(10mg,产率:19％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.91(br.s.,1H),8.67(br.s.,1H),7.89(d,J＝2.8Hz,1H),7.51-7.40(m,1H),7.11-6.99(m,3H),5.06(br.s.,1H),3.83(s,1H),2.55-2.47(m,3H).MS-ESI计算值[M+H]+373，实测值373。
实施例11
按照实施例10的方法由化合物11a经三步反应得到化合物11b，然后按照实施例1的方法由化合物11b和化合物6a合成得到化合物11(17mg,产率:29％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(d,J＝4.8Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.58(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.08(s,1H),7.07-6.97(m,2H),5.08(s,2H),2.47(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+373，实测值373。
实施例12
第一步
在0℃下，将化合物12a(2.00g,9.61mmol)加入到氯化亚砜(2.29g,19.20mmol)的甲醇(20mL)溶液中，升温至30℃，并搅拌16小时。反应液减压除去溶剂，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压除去溶剂，得无色液体化合物12b(1.20g,无色液体,产率：56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.24(m,1H),7.80-7.78(m,1H),7.30-7.25(m,1H),3.97(s,3H).
第二步
将甲基亚磺酸钠(827mg,8.10mmol)加入化合物12b的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，升温至90℃，并搅拌2小时。反应液倒入水(30mL)中，搅拌10分钟，过滤，得化合物12c(910mg,白色固体,产率：60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30-8.28(m,1H),7.98(s,1H),7.95-7.93(m,1H),4.02(s,3H),3.39(s,3H).
第三步
在0℃下，将氢化钠(135mg,3.39mmol,60％)加入化合物12c(910mg,3.22mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，升温至20℃，并搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压除去溶剂。将残余物加入乙酸乙酯(0.5mL)和石油醚(20mL)的混合液中，搅拌10分钟，过滤，得化合物12d(650mg,黄色固体,产率：81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),8.22-8.15(m,2H),4.19(s,2H).
第四步
按照实施例1的方法由化合物12d和化合物1f合成得到化合物12e(50mg,黄色固体,产率：52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.92(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.63(s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.05-7.03(m,1H),6.99-6.98(m,1H),6.66(s,1H),2.51(s,3H).
第五步
将碳酸铯(64mg,0.20mmol)加入化合物12e(50mg,0.13mmol)和溴乙酸叔丁酯(31mg,0.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中，在30℃下，搅拌16小时。反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压除去溶剂。残余物经厚制层析板(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得化合物12f(40mg,黄色固体,产率：40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-7.93(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.59(s,1H),7.22-7.21(m,1H),7.09-7.03(m,2H),6.69(s,1H),4.78(s,2H),2.44(s,3H),1.47(s,9H).
第六步
在0℃下，将三氟乙酸(0.2mL)加入化合物12f(50mg,0.10mmol)的2mL二氯甲烷溶液中，升温至30℃，搅拌4小时。反应液减压除去溶剂。残余物经制备高效液相色谱柱纯化，得化合物12(23mg,产率：52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98-7.96(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.59(s,1H),7.27-7.24(m,1H),7.12-7.06(m,2H),6.73(s,1H),4.98(s,2H),2.48(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+440，实测值440。
实施例13
按照实施例12的方法由化合物13a经过多步反应得到13(20mg,产率：42％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.83-7.81(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.25-7.23(m,1H),7.09-7.06(m,2H),6.73(s,1H),4.97(s,2H),2.48(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+440，实测值440。
实施例14
按照实施例12的方法由化合物12d和化合物4a得到化合物14(10mg,产率：12％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-7.93(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.57(s,1H),7.32-7.30(m,2H),7.17-7.15(m,1H),6.70(s,1H),4.89(s,2H),2.46(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+456，实测值456。
实施例15
按照实施例12的方法由化合物12d和化合物15a得到化合物15(20mg,产率：25％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-7.93(m,1H),7.85-7.83(m,1H),7.64(s,1H),7.22-7.18(m,2H),7.13-7.11(m,1H),6.69(s,1H),4.94(s,2H),2.45(s,3H),2.40(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+436，实测值436。
实施例16
按照实施例12的方法由化合物12d和化合物3a得到化合物16(25mg,产率：31％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.95(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.59(s,1H),7.36-7.34(m,1H),7.03-6.98(m,2H),6.72(s,1H),4.93(s,2H),2.47(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+440，实测值440。
实施例17
按照实施例12的方法由化合物13b和化合物5a得到化合物17(30mg,产率：81％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.82-7.80(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.38(s,1H),7.24-7.22(m,2H),6.73(s,1H),4.95(s,2H),2.46(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+456，实测值456。
实施例18
按照实施例12的方法由化合物13b和化合物4a得到化合物18(20mg,产率：45％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.79-7.77(m,1H),7.46-7.45(m,1H),7.32-7.30(m,2H),7.16-7.14(m,1H),6.72(s,1H),4.92(s,2H),2.45(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+456，实测值456。
实施例19
按照实施例12的方法由化合物13b和化合物15a得到化合物19(9mg,产率：33％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.78-7.76(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.20-7.18(m,2H),7.13-7.11(m,1H),6.70(s,1H),4.93(s,2H),2.44(s,3H),2.41(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+436，实测值436。
实施例20
按照实施例12的方法由化合物13b和化合物3a得到化合物20(7mg,产率：26％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.79-7.77(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.34-7.33(m,1H),7.02-6.92(m,2H),6.72(s,1H),4.91(s,2H),2.46(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+440，实测值440。
实施例21
第一步
按照实施例12的方法由化合物21a经过多步反应得到化合物21b(1.00g,浅黄色固体,产率：83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.66-7.64(m,1H),7.24-7.18(m,2H),7.07-7.01(m,2H),6.55(s,1H),4.77(s,2H),2.44(s,3H),1.47(s,9H).
第二步
在氮气保护下，将1,1’-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(9mg,0.01mmol)加入化合物21a(70mg,0.14mmol)，4-吡啶硼酸(19mg,0.15mmol)和磷酸钾(73mg,0.35mmol)的四氢呋喃(1mL)和水(0.2mL)的混合液中，升温至60℃，搅拌1.5小时。混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压除去溶剂。残余物经厚制层析板(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得化合物21b(65mg,黄色固体,产率：92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.80-7.70(m,3H),7.50-7.48(m,1H),7.21-7.20(m,1H),7.13-7.10(m,1H),7.02-7.00(m,1H),6.63(s,1H),4.79(s,2H),2.48(s,3H),1.48(s,9H).
第三步
按照实施例12的方法由化合物21b得到化合物21(25mg,产率：47％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86-8.85(m,2H),8.46(s,1H),8.30-8.28(m,2H),8.21-8.19(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.14-7.04(m,3H),5.13(s,2H),2.51(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+449，实测值449。
实施例22
按照实施例21的方法由化合物21b和化合物22a反应得到化合物22(20mg,产率：44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.44-7.41(m,2H),7.23-7.21(m,2H),7.17-7.13(m,2H),7.05-7.03(m,1H),6.62(s,1H),4.95(s,2H),2.47(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+500，实测值500。
实施例23
按照实施例21的方法由化合物21b和化合物23a反应得到化合物23(15mg,产率：48％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(s,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.84-7.82(m,1H),7.44-7.42(m,2H),7.11-7.08(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.90(s,1H),5.10(s,2H),3.97(s,3H),2.49(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+452，实测值452。
实施例24
按照实施例21的方法由化合物21b和化合物24a反应得到化合物24(7mg,产率：52％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62-8.61(m,1H),8.52(s,1H),8.29-8.26(m,1H),8.09-8.08(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.43-7.42(m,1H),7.11-7.09(m,1H),7.02-7.01(m,2H),5.10(s,2H),2.50(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+467，实测值467。
实施例25
按照实施例21的方法由化合物21b和化合物25a反应得到化合物25(30mg,产率：56％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(s,1H),8.62-8.60(m,1H),8.05(s,1H),7.82-7.80(m,1H),7.60-7.59(m,2H),7.46-7.44(m,1H),7.13-7.11(m,1H),7.10(s,1H),7.08-7.03(m,1H),5.12(s,2H),2.51(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+483，实测值483。
实施例26
第一步
在0℃条件下，向化合物26a(15.20g,81.63mmol)的150mL二氯甲烷溶液中滴加草酰氯(20.72g,163.26mmol,14.29mL)和1mL的N,N-二甲基甲酰胺。在0℃下反应1小时，浓缩。向浓缩物中加入200mL的二氯甲烷和三氯化铝(32.65g,244.89mmol)，室温搅拌16小时，反应完毕。将反应液倒入200mL的冰水中，二氯甲烷萃取(100mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，过滤，用硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯100-50％)，得到目标化合物26b(9.1g,黄色固体，产率：71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(dd,J＝2.6,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),3.87(s,2H).
第二步
在0℃条件下，向化合物26b(8.50g,50.54mmol)的150mL二氯甲烷溶液中加入间氯过氧苯甲酸(32.71g,151.62mmol,80％)。反应液在室温下搅拌2小时。反应完毕，将600mL饱和碳酸氢钠溶液加入到反应液中，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯100-50％)，得到目标化合物26c(7.90g,淡黄色固体，产率：78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.10(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.62(m,1H),4.16(s,2H).
第三步
按照实施例1的方法由化合物26c和化合物1f反应得到化合物26d(85mg,淡黄色油状液体，产率：42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.68(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.16(m,1H),7.03-6.95(m,2H),6.89-6.81(m,2H),6.55(s,1H),2.43(s,3H).
第四步
按照实施例1的方法由化合物26d经过多步反应得到化合物26(18mg,产率：19％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.91-7.85(m,1H),7.37(d,J＝9.6Hz,2H),7.26-7.16(m,2H),7.02(s,1H),6.92(d,J＝9.6Hz,1H),2.46(s,3H).MS-ESI计算值[M+Na]+412，实测值412。
实施例27
按照实施例1的方法由化合物26c和化合物4a合成得到化合物27(40mg,产率：25％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93-7.86(m,1H),7.50(s,1H),7.43-7.33(m,2H),7.19-7.11(m,2H),7.05(s,1H),5.02-4.97(m,2H),2.47(s,3H).MS-ESI计算值[M+Na]+428，实测值428。
实施例28
按照实施例1的方法由化合物26c和化合物15a合成得到化合物28(35mg,产率：20％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89-7.83(m,1H),7.36(s,1H),7.31-7.26(m,1H),7.19-7.12(m,2H),7.10-7.05(m,1H),6.97(s,1H),5.02(s,2H),2.43(s,3H),2.39(s,3H).MS-ESI计算值[M+Na]+408，实测值408。
实施例29
按照实施例1的方法由化合物26c和化合物5a合成得到化合物29(15mg,产率：12％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94-7.87(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.37-7.36(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.09(s,1H),5.10-5.04(m,2H),2.47(s,3H).MS-ESI计算值[M+Na]+428，实测值428。
实施例30
按照实施例1的方法由化合物26c和化合物3a合成得到化合物30(23mg,产率：18％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92-7.86(m,1H),7.48-7.35(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.08-7.03(m,2H),7.03-6.96(m,1H),4.99-4.94(m,2H),2.47(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+390，实测值390。
实施例31
按照实施例21的合成方法可以得到化合物31(20mg,产率：28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.13-8.11(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.20-7.28(m,1H),7.07-7.03(m,2H),6.77(s,1H),4.96(s,2H),3.15(s,3H),2.47(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+450，实测值450。
实施例32
按照实施例1的方法由化合物1e和化合物32a合成得到化合物32(35mg,产率：30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.81(m,2H),7.66-7.60(m,2H),7.475-7.458(m,1H),7.414-7.381(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.13-7.09(m,1H),6.89(s,1H),5.05(s,2H),2.47(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+354，实测值354。
实施例33
第一步
参照实施例26的合成方法由化合物33a得到化合物33b(粗品，2.00g，红色固体)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99-7.90(m,3H),4.15(s,2H).
第二步
按照实施例12的方法由化合物33b和化合物1f得到化合物33(14mg，产率：22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.74(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.28(s,1H),7.23-7.20(m,1H),7.12-7.00(m,2H),6.63(s,1H),4.93(s,2H),2.44(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+406，实测值406。
实施例34
按照实施例12的方法由化合物33b和化合物5a得到化合物34(7mg,产率：8％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.87-7.85(m,1H),7.70-7.68(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.38-7.35(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.08(s,1H),5.10(s,2H),2.47(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+422,实测值422。
实施例35
按照实施例12的方法由化合物33b和化合物3a得到化合物35(47mg,产率：45％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.84-7.82(m,1H),7.67-7.65(m,1H),7.39-7.32(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.02(s,1H),6.96-6.91(m,1H),5.07(s,2H),2.45(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+406，实测值406。
实施例36
按照实施例12的方法由化合物33b和化合物15a得到化合物36(52mg,产率：51％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82-7.80(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.15(s,1H),7.08-7.06(m,1H),6.95(s,1H),5.03(s,2H),2.43(s,3H),2.38(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+402，实测值402。
实施例37
按照实施例12的方法由化合物33b和化合物4a得到化合物37(32mg,产率：32％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.85-7.83(m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.15-7.13(m,1H),7.05(s,1H),5.09(s,2H),2.46(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+422，实测值422。
实施例38
按照实施例12的方法由化合物33b和化合物38a得到化合物38(10mg,产率：18％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87-7.82(m,2H),7.70-7.68(m,1H),7.56-7.53(m,1H),7.44-7.42(m,1H),7.36-7.35(m,1H),7.12(s,1H),5.21(s,2H),2.51(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+456，实测值456。
实施例39
第一步
将化合物39a(10.00g，69.15mmol)溶于乙腈(180mL)中，加入碳酸钾(28.67g，207.44mmol)和溴乙酸乙酯(12.70g，76.06mmol)到反应液中，反应液在50℃下继续搅拌10小时。反应液直接过滤，滤液减压浓缩，得到化合物39b(粗品，16.00g,黄色油状)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),7.31-7.21(m,3H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.67(s,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).
第二步
将化合物39b(16.00g，69.35mmol)溶于甲醇(200mL)和水(40mL)中，加入一水合氢氧化锂(11.64g，277.40mmol)，反应在25℃下搅拌10小时。反应液减压浓缩，用2N盐酸水溶液调节pH＝4，过滤，干燥滤饼，得到化合物39c(11.00g，白色固体,产率：78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(s,1H),7.29-7.20(m,3H),3.69(s,2H).
第三步
参照实施例26的合成方法由化合物39c得到化合物39d(粗品，420mg，红色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98-7.96(m,2H),7.80-7.78(m,1H),4.13(s,2H).
第四步
按照实施例12的方法由化合物39d和化合物1f合成得到化合物39(21mg，产率：22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.90(m,1H),7.67-7.64(m,1H),7.44-7.40(m,2H),7.06-6.99(m,3H),5.09(s,2H),2.46(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+406，实测值406。
实施例40
按照实施例12的方法由化合物39d和化合物4a合成得到化合物40(12mg,产率：21％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.91-7.90(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.51-7.50(m,1H),7.41-7.34(m,2H),7.15-7.12(m,1H),7.00(s,1H),5.09(s,2H),2.46(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+422，实测值422。
实施例41
按照实施例12的方法由化合物39d和化合物3a合成得到化合物41(17mg,产率：26％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89-7.88(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.40-7.38(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.22-7.19(m,1H),6.97(s,1H),6.93-6.88(m,1H),5.04(s,2H),2.43(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+406，实测值406。
实施例42
按照实施例12的方法由化合物39d和化合物15a合成得到化合物42(52mg,产率：56％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89-7.88(m,1H),7.64-7.62(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.17(s,1H),7.08-7.06(m,1H),6.92(s,1H),5.04(s,2H),2.44(s,3H),2.39(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+402，实测值402。
实施例43
第一步
按照实施例1的方法由化合物43a和化合物1f合成得到化合物43b(100mg,产率：39％)。
第二步
在室温条件下，向化合物43b(300mg,0.76mmol)的1mL乙酸溶液中加过硼酸钠四水合物(292mg,1.90mmol)。反应液在45℃下反应1小时。反应完毕，将30mL饱和碳酸氢钠溶液加入到反应液中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用薄层色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯100-10％)得到目标化合物43c(45mg,淡黄色油状，产率：15％)。
第三步
按照实施例1的方法由化合物43c合成得到化合物43(7mg,产率：18％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.28-7.20(m,3H),7.12-7.11(m,1H),6.89-6.84(m,1H),4.93-4.92(m,2H),4.55-4.44(m,1H),2.43(s,3H),1.71-1.69(m,3H).MS-ESI计算值[M+H]+400，实测值400。
实验例1
将的CHO-K1CRTH2β-arrestin细胞(DiscoverX，目录号93-0291C2)在标准条件下生长，并在白壁的384微孔板以5000个细胞/孔接种，每孔用20微升的CellPlatingReagent 1.测试前细胞在37℃/5％CO2下孵育过夜。将测试化合物在DMSO中以3倍的稀释系数进行一系列稀释，得到连续稀释的8个浓度的测试化合物。测试前不久，对前述连续稀释的测试化合物再用测试缓冲液进一步稀释成测试浓度的5倍。将5微升进一步稀释后的测试化合物加入到细胞中并在37℃下孵育30分钟。溶媒浓度为1％。再将5微升的6XEC80激动剂(PGD2)的缓冲液加入到细胞中并在37℃下孵育90分钟。通过一次性添加15微升(50％v/v)PathHunter检测混合液试剂和随后进行的一小时孵育来生成测定信号。通过PerkinElmerEnvisionTM仪器的化学发光信号来阅读微孔板。测试化合物的生物活性是通过CBIS数据分析套件(ChemInnovation，CA)分析的，以IC50值显示。实验结果如表1中所示。
表1
注：+＞1.0μM；++0.1～1.0μM；+++＜0.1μM；结论：本申请化合物对CRTH2受体有强的拮抗作用。
Claims (10)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
表示单键或双键；
n选自1、2、或3；
L选自单键或任选地被R取代的亚甲基；
X1选自CR7或N；
X2选自CR9或N；
R1选自H、C1-3烷基、或CN；
R2选自-COOH或-C(O)-O-C1-3烷基；
R3、R4、R5、R6独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或C3-6环烷基，所述-NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或C3-6环烷基任选地被R取代；
R7、R8、R9、R10独立地选自H、卤素、-OH、-NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-S(＝O)2-C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、或5～6元杂芳基，所述-NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-S(＝O)2-C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、或5～6元杂芳基任选地被R取代；
R独立地选自卤素、-OH、-CN、-NH2、-COOH、Me、Et、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NHCH3或-N(CH3)2。
2.权利要求1的化合物，其中，R1选自C1-3烷基。
3.权利要求1的化合物，其中，R2为-COOH。
4.权利要求1的化合物，其中，R3、R4、R5、R6独立地选自H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或C3-6环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、或C3-6环烷基任选地被R取代。
5.权利要求1的化合物，其中，R7、R8、R9、R10独立地选自H、卤素、C1-3烷基、-S(＝O)2-C1-3烷基、苯基、或5～6元杂芳基，所述C1-3烷基、-S(＝O)2-C1-3烷基、苯基、或5～6元杂芳基任选地被R取代。
6.权利要求1的化合物，其中，R独立地选自F、Cl、或Me。
7.权利要求1的化合物，其中，选自式(II)化合物，
其中R3、R4、R5、R6、R8、R10、X1、X2、L和n如权利要求1-6任一项所定义。
8.权利要求1的化合物，选自以下化合物：
9.药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求9所述的药物组合物在制备预防或者治疗CRTH2介导的疾病的药物中的用途。
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| L. NATHAN TUMEY等: "3-nidolyl sultams as selective CRTH2 antagonists", 《BIOORG.MED.CHEM.LETTERS》 * |
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