CN107982265A - 一种用于治疗肺癌的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用以制备治疗肺癌药物的组合物，所述的组合物是由厄洛替尼与西红花苷白蛋白纳米粒组合而成，该组合物克服了现有技术中缺乏有效治疗肺癌联用药物的缺陷，提供了一种协同作用效果明显的治疗肺癌的组合物。

Description

一种用于治疗肺癌的组合物
技术领域
本申请涉及医药领域，具体涉及一种用于治疗肺癌的组合物，特别涉及一种含有厄洛替尼和西红花苷的组合物。
背景技术
恶性肿瘤是人类最难对付的顽症之一。近年来，肿瘤的发病率急剧上升，其治疗难度大、死亡率高，已成为人类死亡的第二大病因。肺癌的发病率已居恶性肿瘤之首，严重威胁着人类的健康。肺癌按病理分型可分为小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，其中NSCLC约占肺癌的80％-90％。在很长一段时间里，晚期NSCLC患者只能接受含铂类药物的化疗，与支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期，但也仅限于20％的反应率和8-10个月的中位生存期。
厄洛替尼(Erlotinib)的化学名称是N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-奎林胺盐酸盐，是一种选择性表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，化学结构式是：
西红花苷类化合物是西红花中的一种水溶性胡萝卜素类化合物西红花酸与不同糖结合而成的一系列酯苷，主要包括西红花苷-1、西红花苷-2、西红花苷-3和西红花苷-4。西红花苷类化合物不仅富含于西红花的柱头上，在某些茜草科栀子属植物的种子和花中叶有一定的含量。现有技术已经报道，西红花苷具有抗癌、抗氧化、抗炎症、增强学习与记忆、增强食欲、镇痛等功效。
CN104940203A中公开了“一种用于肺癌的药物组合物”，该现有技术中公开了苦鬼臼毒和厄洛替尼联合使用在人肺癌疾病中的应用，但是苦鬼臼毒可引起脑中毒系统性中毒。
CN106727586A中公开了“一种青蒿琥酯的新应用”，该现有技术中公开了青蒿琥酯和厄洛替尼联合使用作为治疗肺癌的药物。
CN103120798A中公开了“一种具有抗氧化应激作用的磷脂复合物制备方法及其应用”，该现有技术中公开了由原花青素与西红花苷制备成的磷脂复合物，该磷脂复合物用于预防或治疗氧化应激引起的肿瘤、糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、脂肪肝和脑梗塞疾病。
白蛋白作为一种多功能的药物靶向载体和改善多肽蛋白类药物体内药物动力学性质的功能载体，近年来得到很大发展，在药物的临床应用中扮演着越来越重要的角色。
CN102626393A中公开了“一种可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂及其制备方法”，该现有技术中公开了一种替尼类药物和白蛋白结合制成的可溶性注射用白蛋白纳米粒制剂，该制剂可用于治疗癌症。
现有技术中并没有由厄洛替尼与西红花苷制备成的组合物用于治疗肺癌。
针对于现有技术的缺陷，本发明提供一种协同作用明显的治疗肺癌的组合物。
发明内容
本发明人意外的发现，当厄洛替尼与西红花苷联合使用时能够产生协同效果，更令人惊讶的是，当西红花苷以白蛋白纳米粒与厄洛替尼组合使用时具有更加有益的效果。
第一方面，本发明提供一种由厄洛替尼和西红花苷制备成的组合物，所述的厄洛替尼和西红花组合物中，厄洛替尼与西红花苷的质量比为1:0.1-20，优选的，所述的厄洛替尼与西红花苷的质量比为1:0.5-10，更优选的，所述的厄洛替尼与西红花苷的质量比为1:0.5-5，特别优选的，所述的厄洛替尼与西红花苷的质量比为1:5。
第二方面，本发明提供一种由厄洛替尼或载厄洛替尼白蛋白纳米粒与西红花苷或者载西红花苷白蛋白纳米粒组成的组合物，所述的厄洛替尼或载厄洛替尼白蛋白纳米粒与西红花苷或者载西红花苷白蛋白纳米粒组成的组合物中厄洛替尼与西红花苷质量比为1:0.1-20，优选的，厄洛替尼与西红花苷质量比为1:0.5-10，更优选的，厄洛替尼与西红花苷质量比为1:0.5-5，特别优选的，厄洛替尼与西红花苷质量比为1:5。
优选的，所述的载厄洛替尼白蛋白纳米粒或者载西红花苷白蛋白纳米粒的制备方法是采用现有技术中制备白蛋白纳米粒的方式，例如去溶剂化法、乳化固化法、pH-凝聚法、快速膨胀超临界溶液法等。
更优选的，所述的载厄洛替尼白蛋白纳米粒或者载西红花苷白蛋白纳米粒的制备方法为：
1)有机相配制：将厄洛替尼或者西红花苷药物分散于有机相中；
2)水相配制：将白蛋白完全溶解于水相介质中；
3)然后在高剪切分散的同时将有机相缓慢注入至水相中得到初乳；
4)将初乳进行高压均质，得到均一分散的载厄洛替尼白蛋白纳米粒或者载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液；
5)将步骤4)得到的载厄洛替尼白蛋白纳米粒或者载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液真空旋蒸除去有机相；
6)然后将步骤5)得到的载厄洛替尼白蛋白纳米粒或者载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液通过0.22μm碳酸脂膜，并进一步加热固化后得到所需的载厄洛替尼白蛋白纳米粒或者载西红花苷白蛋白纳米粒。
优选的，所述的载西红花苷白蛋白制备方法为：
1)有机相配制：将西红花苷药物分散于有机相中；
2)水相配制：将白蛋白完全溶解于水相介质中；
3)然后在32000rpm时将有机相缓慢注入至水相中得到初乳；
4)将初乳进行高压均质，压力为32000psi，循环数为10次，得到均一分散的载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液；
5)在40℃条件下，旋转蒸发的时间为50min，真空旋蒸除去有机相；
6)然后将步骤5)得到的载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液通过0.22μm碳酸脂膜，并进一步加热固化，固化温度为100℃，固化时间为10min，即得到所需的载西红花苷白蛋白纳米粒。
所述的载西红花苷白蛋白纳米粒的平均粒径小于200nm，并且是可无菌过滤的。
优选的，所述的载厄洛替尼白蛋白制备方法为：
1)有机相配制：将厄洛替尼药物分散于有机相中；
2)水相配制：将白蛋白完全溶解于水相介质中；
3)然后在32000rpm时将有机相缓慢注入至水相中得到初乳；
4)将初乳进行高压均质，压力为25000psi，循环数为15次，得到均一分散的载厄洛替尼白蛋白纳米粒混悬液；
5)在60℃条件下，旋转蒸发的时间为30min，真空旋蒸除去有机相；
6)然后将步骤5)得到的载厄洛替尼白蛋白纳米粒混悬液通过0.22μm碳酸脂膜，并进一步加热固化，固化温度为100℃，固化时间为10min，即得到所需的载厄洛替尼白蛋白纳米粒。
所述的载厄洛替尼白蛋白纳米粒的平均粒径小于200nm，并且是可无菌过滤的。
所述的载厄洛替尼白蛋白纳米粒与载西红花苷白蛋白纳米粒均为载药物白蛋白纳米粒。
所述的载药物白蛋白纳米粒中的药物为有机相的10％-80％(w/v)，优选的，所述的药物为有机相的20％-70％(w/v)，更优选的，所述的药物为有机相的30％-60％(w/v)，特别优选的，所述的药物为有机相的40％-50％(w/v)，最优选的，所述的药物为有机相的45％(w/v)。
所述的载药物白蛋白纳米粒中白蛋白为水相介质的1-10％(w/v)，优选的，所述的白蛋白为水相介质的2-8％(w/v)，更优选的，所述的白蛋白为水相介质的3-7％(w/v)，特别优选的，所述的白蛋白为水相介质的4-6％(w/v)，最优选的，所述的白蛋白为水相介质的5％(w/v)。
所述的有机相为水相介质的1-10％(w/v)，优选的，所述的有机相为水相介质的2-8％(w/v)，更优选的，所述的有机相为水相介质的3-7％(w/v)，特别优选的，所述的有机相为水相介质的4-6％(w/v)，最优选的，所述的有机相为水相介质的5％(w/v)。
所述的载药物白蛋白纳米粒中有机相为氯仿和乙醇，优选的有机相比例氯仿：乙醇为11:1；所述的水相介质为去离子水。
本发明所述的西红花苷的制备方法选自液相色谱分离法、凝胶色谱分离法、层析色谱分离法、大孔树脂法、水提取-无水乙醇溶解法、正丁醇萃取法、甲醇提取-乙醚沉淀法、重金属盐沉淀法、超临界CO2萃取法。
第三方面，本发明提供一种制备厄洛替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物的方法，或者，一种所述制备西红花苷与载厄洛替尼白蛋白纳米粒的方法，所述的方法包括以下步骤：
(1)载厄洛替尼白蛋白纳米粒或者载西红花苷白蛋白纳米粒的制备；
(2)厄洛替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物或者西红花苷与载厄洛替尼白蛋白纳米粒组合物的制备。
所述的步骤(2)中，将步骤(1)中制备得到的载西红花苷白蛋白纳米粒或载厄洛替尼白蛋白纳米粒与厄洛替尼或者西红花苷在容器内搅拌混匀，即制得所述的厄洛替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物或者西红花苷与载厄洛替尼白蛋白纳米粒组合物。
进一步的，本发明提供载西红花苷白蛋白纳米粒与载厄洛替尼白蛋白纳米粒组合物的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
(1)载西红花苷白蛋白纳米粒的制备；
(2)载厄洛替尼白蛋白纳米粒的制备；
(3)将制得的载西红花苷白蛋白纳米粒与载厄洛替尼白蛋白纳米粒搅拌混匀。
第四方面，本发明提供由厄洛替尼或载厄洛替尼白蛋白纳米粒与西红花苷或者载西红花苷白蛋白纳米粒组成的组合物在制备治疗肺癌药物中的应用，优选的，本发明提供由厄洛替尼或载厄洛替尼白蛋白纳米粒与西红花苷或者载西红花苷白蛋白纳米粒组成的组合物在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用，更优选的，本发明提供由厄洛替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组成的组合物在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
所述的厄洛替尼或载厄洛替尼白蛋白纳米粒与西红花苷或者载西红花苷白蛋白纳米粒组成的组合物用于制备非胃肠道给药的医药产品。所述的厄洛替尼或载厄洛替尼白蛋白纳米粒与西红花苷或者载西红花苷白蛋白纳米粒组成的组合物可以通过静脉注射、肌肉注射、关节腔内注射、口服、呼吸系统给药。
本发明提供的组合物应用于制备治疗肺癌药物，特别是应用于制备治疗非小细胞肺癌药物，所述的组合物可靶向的作用于癌细胞，可以有效的治疗肺癌，尤其是可以有效的治疗非小细胞肺癌。
附图说明
图1所示为不同药物组合物对非小细胞肺癌细胞存活率的影响；
图2所示为不同替尼类药物与载西红花苷白蛋白纳米粒对非小细胞肺癌细胞存活率的影响；
图3所示为厄洛替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物对非小细胞肺癌细胞与小细胞肺癌细胞存活率的影响。
具体实施方式
实施例1西红花苷的提取
将西红花干燥柱头用400ml75/25(V/V)甲醇-水溶液浸泡30min，超声提取30min，倒出浸出液，重复提取三次，合并得到的西红花浸出液，真空抽滤，50-60℃条件下，在旋转蒸发器中蒸去甲醇。
用95％乙醇浸泡D101树脂24h，用乙醇湿法装柱，将填料装于玻璃柱中，装填50cm。将得到的西红花粗提物溶解于水中，加于制备柱中，用乙醇-水溶液进行梯度洗脱：0-3h时，乙醇与水的体积比为20:80，3-7h时，乙醇与水的体积比为40:60，7-9h时，乙醇与水的体积比为60:40，9-11h时，乙醇与水的体积比为80:20，11-14h时，乙醇与水的体积比为95:5。收集各洗脱液，取乙醇与水的体积比为40:60的洗脱液置于旋转蒸发器上除去乙醇后，过滤除菌，既得西红花苷。
实施例2厄洛替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物的制备
(1)载西红花苷白蛋白纳米粒的制备；
1)将西红花苷药物混合于有机相中，其中西红花苷药物为有机相的10％；
2)将白蛋白完全溶解于去离子水中，其中白蛋白为水相介质的1％；
3)在转速为5000rpm条件下进行剪切，作用5min，分散的同时将有机相缓慢注入至水相中得到初乳；
4)在40000psi条件下对初乳进行高压均质，重复5次，得到均一分散的载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液；
5)将得到的载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液在40℃下真空旋蒸60min除去有机相；
6)将载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液通过0.22μm碳酸脂膜后进一步加热固化，加热温度为100℃，加热10min后得到载西红花苷白蛋白纳米粒。
(2)按厄洛替尼与西红花苷质量比为1:0.5的比例，称取厄洛替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒在反应釜内搅拌均匀，即得厄洛替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物。
实施例3厄洛替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物的制备
(1)载西红花苷白蛋白纳米粒的制备；
1)将西红花苷药物混合于有机相中，其中西红花苷药物为有机相的80％；
2)将白蛋白完全溶解于去离子水中，其中白蛋白为水相介质的10％；
3)在转速为40000rpm条件下进行剪切，作用5min，分散的同时将有机相缓慢注入至水相中得到初乳；
4)在6000psi条件下对初乳进行高压均质，重复30次，得到均一分散的载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液；
5)将得到的载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液在60℃下真空旋蒸60min除去有机相；
6)将载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液通过0.22μm碳酸脂膜后进一步加热固化，加热温度为100℃，加热10min后得到载西红花苷白蛋白纳米粒。
(2)按厄洛替尼与西红花苷质量比为1:5的比例，将厄洛替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒在反应釜内搅拌均匀，即得厄洛替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物。
实施例4厄洛替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物的制备
(1)载西红花苷白蛋白纳米粒的制备；
1)将西红花苷药物混合于有机相中，其中西红花苷药物为有机相的50％；
2)将白蛋白完全溶解于去离子水中，其中白蛋白为水相介质的50％；
3)在转速为20000rpm条件下进行剪切，作用5min，分散的同时将有机相缓慢注入至水相中得到初乳；
4)在20000psi条件下对初乳进行高压均质，重复15次，得到均一分散的载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液；
5)将得到的载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液在50℃下真空旋蒸60min除去有机相；
6)将载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液通过0.22μm碳酸脂膜后进一步加热固化，加热温度为100℃，加热10min后得到载西红花苷白蛋白纳米粒。
(2)按厄洛替尼与西红花苷质量比为1:10的比例，将厄洛替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒在反应釜内搅拌均匀，即得厄洛替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物。
实施例5载厄洛替尼白蛋白纳米粒与西红花苷组合物的制备
(1)载厄洛替尼白蛋白纳米粒的制备；
1)将厄洛替尼药物混合于有机相中，其中厄洛替尼药物为有机相的50％；
2)将白蛋白完全溶解于去离子水中，其中白蛋白为水相介质的50％；
3)在转速为32000rpm条件下进行剪切，作用5min，分散的同时将有机相缓慢注入至水相中得到初乳；
4)在25000psi条件下对初乳进行高压均质，重复15次，得到均一分散的载厄洛替尼白蛋白纳米粒混悬液；
5)将得到的载厄洛替尼白蛋白纳米粒混悬液在60℃下真空旋蒸30min除去有机相；
6)将载厄洛替尼白蛋白纳米粒混悬液通过0.22μm碳酸脂膜后进一步加热固化，加热温度为100℃，加热10min后得到载厄洛替尼白蛋白纳米粒。
(2)按厄洛替尼与西红花苷质量比为1:5的比例，将西红花苷与载厄洛替尼白蛋白纳米粒在反应釜内搅拌均匀，既得载厄洛替尼白蛋白纳米粒与西红花苷组合物。
实施例6载厄洛替尼白蛋白纳米粒与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物的制备
(1)载西红花苷白蛋白纳米粒的制备；
1)将西红花苷药物混合于有机相中，其中西红花苷药物为有机相的50％；
2)将白蛋白完全溶解于去离子水中，其中白蛋白为水相介质的50％；
3)在转速为20000rpm条件下进行剪切，作用5min，分散的同时将有机相缓慢注入至水相中得到初乳；
4)在20000psi条件下对初乳进行高压均质，重复15次，得到均一分散的载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液；
5)将得到的载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液在50℃下真空旋蒸60min除去有机相；
6)将载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液通过0.22μm碳酸脂膜后进一步加热固化，加热温度为100℃，加热10min后得到载西红花苷白蛋白纳米粒。
(2)载厄洛替尼白蛋白纳米粒的制备；
1)将厄洛替尼药物混合于有机相中，其中厄洛替尼药物为有机相的50％；
2)将白蛋白完全溶解于去离子水中，其中白蛋白为水相介质的50％；
3)在转速为32000rpm条件下进行剪切，作用5min，分散的同时将有机相缓慢注入至水相中得到初乳；
4)在25000psi条件下对初乳进行高压均质，重复15次，得到均一分散的载厄洛替尼白蛋白纳米粒混悬液；
5)将得到的载厄洛替尼白蛋白纳米粒混悬液在60℃下真空旋蒸30min除去有机相；
6)将载厄洛替尼白蛋白纳米粒混悬液通过0.22μm碳酸脂膜后进一步加热固化，加热温度为100℃，加热10min后得到载厄洛替尼白蛋白纳米粒。
(3)按厄洛替尼与西红花苷质量比为1:5的比例，将制得的载西红花苷白蛋白纳米粒与载厄洛替尼白蛋白纳米粒搅拌混匀，即制得载西红花苷白蛋白纳米粒与载厄洛替尼白蛋白纳米粒组合物。
实施例7
试剂：
CCK-8试剂盒、厄洛替尼、非小细胞肺癌细胞系NCI-H1299、小细胞肺癌细胞系NCI-H647等均为市售获得，以下实施例8-9相同。
试验方法
将对数生长期的非小细胞肺癌细胞接种于96孔培养板内，培养24h后，分为十一组：
第一组为对照组，加入生理盐水；
第二组细胞加入载西红花苷白蛋白纳米粒与载厄洛替尼白蛋白纳米粒组合物，其中，换算后厄洛替尼浓度为100umol/l，西红花苷浓度为500umol/l；
第三组细胞加入厄洛替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物悬液，其中，换算后厄洛替尼浓度为100umol/l，西红花苷浓度为500umol/l；
第四组细胞加入载厄洛替尼白蛋白纳米粒与西红花苷组合物悬液，其中，换算后厄洛替尼浓度为100umol/l，西红花苷浓度为500umol/l；
第五组细胞加入厄洛替尼与西红花苷组合物悬液，其中，厄洛替尼浓度为100umol/l，西红花苷浓度为500umol/l；
第六组细胞加入厄洛替尼与西红花苷组合物悬液，其中，厄洛替尼浓度为100umol/l，西红花苷浓度为50umol/l；
第七组细胞加入厄洛替尼与西红花苷组合物悬液，其中，厄洛替尼浓度为100umol/l，西红花苷浓度为1000umol/l；
第八组细胞加入厄洛替尼悬液，厄洛替尼浓度为100umol/l；
第九组细胞加入西红花苷溶液，西红花苷浓度为500umol/l；
第十组细胞加入载厄洛替尼白蛋白纳米粒悬液，其中，换算后厄洛替尼浓度为100umol/l；
第十一组细胞加入载西红花苷白蛋白纳米粒悬液，其中，换算后西红花苷浓度为500umol/l；
各组48h后向每孔加入10μLCCK-8溶液，继续培养箱孵育2h后用酶标仪测定在450nm处吸光度，分析结果，结果以存活率表示。按下列公式计算肿瘤细胞存活率：
肿瘤细胞存活率＝(加药细胞OD值-空白对照OD值)/(对照细胞OD值-空白对照OD值)×100％。
结果：
各组非小细胞肺癌细胞中加入不同的药物组合物后，观察各组非小细胞肺癌细胞的增殖状况，计算各组细胞的存活率，如图1与表1所示，第一组中非小细胞肺癌细胞未经药物作用，细胞的生存率达到100％，第二至十一组中的非小细胞肺癌细胞的存活率均显著降低(p＜0.05)，尤其是第三组中的非小细胞肺癌细胞的存活率达到了21±1.019％。表1的结果证明，厄洛替尼与载西红花苷白蛋白的组合物对非小细胞肺癌细胞的抑制效果优于载厄洛替尼白蛋白纳米粒与西红花苷组合物、厄洛替尼与西红花苷组合物、厄洛替尼、西红花苷。
表1
实施例11
试验方法
将对数生长期的非小细胞肺癌细胞接种于96孔培养板内，培养24h后，分为五组：
第一组为对照组，加入生理盐水；
第二组细胞加入厄洛替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物悬液，其中，厄洛替尼浓度为100umol/l，载西红花苷白蛋白纳米粒浓度为500umol/l；
第三组细胞加入吉非替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物悬液，其中，吉非替尼浓度为100umol/l，载西红花苷白蛋白纳米粒浓度为500umol/l；
第四组细胞加入尼罗替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物悬液，其中，尼罗替尼浓度为100umol/l，载西红花苷白蛋白纳米粒浓度为500umol/l；
第五组细胞加入索尼替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物悬液，其中，索尼替尼浓度为100umol/l，载西红花苷白蛋白纳米粒浓度为500umol/l；
各组48h后向每孔加入10μLCCK-8溶液，继续培养箱孵育2h后用酶标仪测定在450nm处吸光度，分析结果，结果以存活率表示。按下列公式计算肿瘤细胞存活率：
肿瘤细胞存活率＝(加药细胞OD值-空白对照OD值)/(对照细胞OD值-空白对照OD值)×100％。
结果：
各组非小细胞肺癌细胞中加入不同的药物组合物后，观察各组非小细胞肺癌细胞的增殖状况，计算各组细胞的存活率，如图2与表2所示，第一组中非小细胞肺癌细胞未经药物作用，细胞的生存率达到100％，第二组，第三组，第四组，第五组中的非小细胞肺癌细胞的存活率均显著降低(p＜0.05)，尤其是第二组中的非小细胞肺癌细胞的存活率达到了21±1.571％。表2的结果证明，厄洛替尼与载西红花苷白蛋白的组合物对非小细胞肺癌细胞的抑制效果优于吉非替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物、尼罗替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物、索尼替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物。
表2
实施例12
试验方法
将对数生长期的非小细胞肺癌细胞与小细胞肺癌细胞分别接种于96孔培养板内，培养24h后，分别加入厄洛替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物悬液，其中，厄洛替尼浓度为100umol/l，载西红花苷白蛋白纳米粒浓度为500umol/l，48h后向每孔加入10μLCCK-8溶液，继续培养箱孵育2h后用酶标仪测定在450nm处吸光度，分析结果，结果以存活率表示。按下列公式计算肿瘤细胞存活率：
肿瘤细胞存活率＝(加药细胞OD值-空白对照OD值)/(对照细胞OD值-空白对照OD值)×100％。
结果：
各组细胞中加入药物组合物后，观察各组细胞的增殖状况，计算各组细胞的存活率，如图3与表3所示，经厄洛替尼与载西红花苷白蛋白作用后，非小细胞肺癌细胞比小细胞肺癌细胞存活率显著将低(p＜0.05)。表3的结果证明，厄洛替尼与载西红花苷白蛋白的组合物对非小细胞肺癌细胞与小细胞肺癌细胞均有抑制效果，但对非小细胞肺癌细胞有较强的抑制效果。
表3

Claims (10)

1.一种治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述的组合物由厄洛替尼或载厄洛替尼白蛋白纳米粒与西红花苷或者载西红花苷白蛋白纳米粒组成，其中厄洛替尼与西红花苷按质量比为1:0.1-20。
2.根据权利要求1所述的一种治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述的组合物由厄洛替尼与西红花苷组成。
3.根据权利要求1所述的一种治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述的组合物由厄洛替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组成。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述的组合物中厄洛替尼与西红花苷按质量比为1:0.5-5。
5.根据权利要求1所述的一种治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述的载厄洛替尼白蛋白纳米粒或者载西红花苷白蛋白纳米粒的制备方法为：
1)有机相配制：将厄洛替尼或者西红花苷药物分散于有机相中；
2)水相配制：将白蛋白完全溶解于水相介质中；
3)然后在高剪切分散的同时将有机相缓慢注入至水相中得到初乳；
4)将初乳进行高压均质，得到均一分散的载厄洛替尼白蛋白纳米粒或者载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液；
5)将步骤4)得到的载厄洛替尼白蛋白纳米粒或者载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液真空旋蒸除去有机相；
6)然后将步骤5)得到的载厄洛替尼白蛋白纳米粒或者载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液通过0.22μm碳酸脂膜，并进一步加热固化后得到所需的载厄洛替尼白蛋白纳米粒或者载西红花苷白蛋白纳米粒。
6.根据权利要求5所述的一种治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述的载药物白蛋白纳米粒中的药物为有机相的10％-80％(w/v)，所述的载药物白蛋白纳米粒中白蛋白为水相介质的1-10％(w/v)，所述的有机相为水相介质的1-10％(w/v)。
7.一种厄洛替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物的方法，所述的方法包括以下步骤：
(1)载西红花苷白蛋白纳米粒的制备；
(2)厄洛替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物的制备；
其中，所述的载西红花苷白蛋白制备方法为：
1)有机相配制：将西红花苷药物分散于有机相中；
2)水相配制：将白蛋白完全溶解于水相介质中；
3)然后在32000rpm时将有机相缓慢注入至水相中得到初乳；
4)将初乳进行高压均质，压力为32000psi，循环数为10次，得到均一分散的载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液；
5)在40℃条件下，旋转蒸发的时间为50min，真空旋蒸除去有机相；
6)然后将步骤5)得到的载西红花苷白蛋白纳米粒混悬液通过0.22μm碳酸脂膜，并进一步加热固化，固化温度为100℃，固化时间为10min，即得到所需的载西红花苷白蛋白纳米粒。
8.根据权利要求7所述的一种厄洛替尼与载西红花苷白蛋白纳米粒组合物的方法，所述的载西红花苷白蛋白纳米粒的平均粒径小于200nm。
9.组合物在制备治疗肺癌药物中的应用，所述的组合物由厄洛替尼或载厄洛替尼白蛋白纳米粒与西红花苷或者载西红花苷白蛋白纳米粒组成，其中厄洛替尼与西红花苷按质量比为1:0.1-20。
10.根据权利要求9所述的组合物在制备治疗肺癌药物中的应用，其特征在于，所述的肺癌为非小细胞肺癌。
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