CN107935910A - 含1′‑茚醇拼接3‑氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用 - Google Patents

含1′‑茚醇拼接3‑氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1′‑茚醇拼接3‑氧化吲哚类化合物，本发明以以邻苯二甲醛与2‑吲哚酮缩合的3‑烯基氧化吲哚、丙二腈或腈基乙酸乙酯，在碱性催化剂室温下，在有机溶剂中进行区域选择性Michael/Aldol串联反应，获得1′‑茚醇拼接3‑氧化吲哚类化合物，该类骨架包含潜在的生物活性茚醇基团和氧化吲哚骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。且该化合物对三种肿瘤细胞株如人前列腺(PC‑3),人肺癌细胞(A549)以及人白血病细胞(K562)所进行的肿瘤生长抑制活性筛选。

Description

含1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及化学技术领域，尤其是一种1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用。
背景技术
把具有生物活性基团拼接到具有活性分子骨架中在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域，也是新药设计的基本原理之一。(1)3-取代氧化吲哚是一类重要的杂环天然产物，具有很好的生物活性。由于其在天然产物及医药等各方面的应用，引起来了人们的普遍关注。(2)同时，茚醇骨架也普遍存在于天然产物和药物分子中。尤其是，最近发现茚酮杂合衍生化分子能够降低白血病细胞中Bcl-2蛋白的细胞内含量，使它们有望发展为新的抗癌药物。鉴于茚醇骨架和 3-取代氧化吲哚骨架化合物具有潜在的生物活性，因此，把茚醇骨架和3-取代氧化吲哚骨架拼接成杂合衍生物可能会产生一系列结构和活性上有意义的新化合物分子，它们的合成可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。
发明内容
本发明的目的是：提供一种1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物及其制备方法与应用，它是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。
本发明是这样实现的：1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物，该化合物具有如下通式(Ⅰ)的结构：
式中，R1为甲基、乙基或苄基；R2为卤素；R3为腈基或酯基。
含1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物的制备方法，将邻苯二甲醛与2-吲哚酮缩合的3-烯基氧化吲哚、丙二腈或腈基乙酸乙酯，在碱性催化剂室温下，在有机溶剂中进行区域选择性Michael/Aldol串联反应，获得1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物。
所述的有机溶剂为乙腈、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚、异丙醚、氯仿或二氯甲烷。
所述的碱性催化剂为有机碱或TBAB与无机碱组合的季胺盐类相转移催化剂。
所述的有机碱为DABCO,DBU,DMAP或金鸡纳碱，所述的无机碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾或磷酸钾。
所述的串联反应的反应温度为室温，反应时间为0.5-2小时。
本发明的反应原理如下(高区域选择性反应机理见图5)：
其中,R1,R2,R3上所述。
1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物在制备防治肿瘤疾病药物的应用。
通过采用上述技术方案，以邻苯二甲醛与2-吲哚酮缩合的3-烯基氧化吲哚、丙二腈或腈基乙酸乙酯，在碱性催化剂室温下，在有机溶剂中进行区域选择性 Michael/Aldol串联反应，获得1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物，该类骨架包含潜在的生物活性1′-茚醇基团和氧化吲哚骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。
附图说明
附图1及附图2为本发明的实施例1的化合物1谱图数据；
附图3及附图4为本发明的实施例1的化合物10谱图数据；
附图5为本发明的反应原理图；
附图6为本发明的实施例1的化合物5单晶图。
具体实施方式
本发明的实施例1：在反应管中依次加入105.2mg N-甲基-3-烯基氧化吲哚(0.4mmol)，33.0mg丙二腈(0.5mmol)，10mol％催化剂(TBAB和碳酸钾),再加入2ml甲苯溶解，室温反应1h，TLC检测反应完全后,直接上样经柱层析(洗脱剂：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1)纯化得119.8mg化合物1，淡白色固体，熔点：134.2-136.9℃，产率91％,10:1dr。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.83(s,3H),4.20(s,1H),4.38(s,1H),5.49 (d,J＝12.8Hz,1H),6.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.73(d,J＝12.8Hz,1H),6.81(d,J＝ 7.6Hz,1H),7.00-7.04(m,1H),7.19-7.30(m,2H),7.37-7.41(m,1H),7.46-7.50(m, 2H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:26.2,46.0,48.4,54.0,81.7,109.1,112.3,116.3,123.3,124.0,124.1,126.0,126.6,129.6,130.3,130.4,135.3,139.6,143.7,175.0； HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H15N3NaO2[M+Na]+:352.1062；Found: 352.1065.
化合物2-15的制备方法同化合物1，投料比与化合物1相同，可得到化合物 2-15，反应产率和反应时间见表1，但需强调的是本发明的化合物不限于表1所表示的内容。
表1为一种1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物的化学结构
本实施例制备化合物2:淡白色固体，熔点：171.6-173.3℃，产率65％,3:1dr；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(major+ minor):2.83(s,3.4H,major),2.90(s,1.4H,minor),3.58-3.61(m,0.4H,minor),4.10 (s,0.4H,minor),4.21(s,1H,major),4.35(s,1H,major),4.53(d,J＝2.8Hz,0.4h, minor),5.51(d,J＝12.8Hz,1H,major),6.04(d,J＝6.8Hz,0.4H,minor),6.20(d,J ＝8.0Hz,1H,major),6.55-6.61(m,1.4H,major+minor),6.66(d,J＝8.4Hz,0.4H, minor),6.75(d,J＝8.4Hz,1H,major),6.91(s,0.4H,minor),7.05-7.09(m,1H), 7.13-7.17(m,0.4H,minor),7.19(s,0.4H,minor),7.28-7.40(m,3.7H,major+minor), 7.48-7.51(m,2.3H,major+minor)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ(major+minor): 26.3,26.4,46.0,48.1,48.3,53.0,53.8,81.6,81.7,109.7,110.0,112.2,116.0,123.2, 124.3,124.4,124.5,125.1,126.8,127.6,129.5,129.6,130.1,130.3,130.5,130.6, 135.0,139.6,142.2,174.5；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H14ClN3NaO2 [M+Na]+:386.0672；Found:386.0674.
本实施例制备化合物3:淡白色固体，熔点：183.6-185.3℃，产率75％,8:1dr；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.82(s, 3H),4.38(s,1H),4.82(s,1H),5.97(s,1H),6.45(s,1H),6.93(d,J＝6.4Hz,1H), 7.15-7.18(m,1H),7.31-7.37(m,3H),7.47(d,J＝5.2Hz,1H),7.54-7.56(m,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:26.0,47.6,51.9,80.4,110.7,114.3,114.8,115.2, 124.1,124.7,127.3,128.1,129.2,129.5,131.6,135.2,140.5,143.8,173.5；HRMS (ESI-TOF)m/z:Calcd.for C20H14BrN3NaO2[M+Na]+:430.0167；Found:430.0167.
本实施例制备化合物4:淡白色固体，熔点：195.4-196.2℃，产率76％,10:1 dr；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.40(s, 3H),2.80(s,3H),4.16(s,1H),4.36(s,1H),5.49(d,J＝10.4Hz,1H),6.13(d,J＝ 6.0Hz,1H),6.69(d,J＝6.4Hz,1H),6.81(d,J＝10.4Hz,1H),7.01-7.04(m,1H), 7.17(d,J＝6.4Hz,1H),7.28(d,J＝6.4Hz,1H),7.31(s,1H),7.47(d,J＝6.0Hz, 1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:21.3,26.2,46.1,48.4,54.1,81.7,108.8,112.3, 116.3,123.4,124.7,126.1,126.6,129.8,130.3,130.4,133.9,135.4,139.6,141.4, 174.9；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C21H17N3NaO2[M+Na]+:366.1218；Found: 366.1217.
本实施例制备化合物5:淡白色固体，熔点：189.5-191.2℃，产率67％,16:1 dr；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 0.47-0.51(m,3H),3.24-3.30(m,2H),3.42-3.48(m,2H),4.30(s,1H),4.78(s,1H), 6.14(s,2H),6.94-6.98(m,1H),7.04-7.07(m,1H),7.17-7.22(m,1H),7.29-7.34(m, 2H),7.45-7.50(m,2H)；13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ:12.0,34.2,48.2,48.8, 53.1,80.7,109.9,113.3(d,JCF＝26.1Hz),115.4,115.5,115.7,115.8,124.4,125.0, 128.3,129.2,129.8,135.2,140.1,141.1,158.8(d,JCF＝236.5Hz),173.8；HRMS (ESI-TOF)m/z:Calcd.for C21H16FN3NaO2[M+Na]+:384.1124；Found:384.1127.
本实施例制备化合物6:淡白色固体，熔点：194.6-197.3℃，产率84％,15:1 dr；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 0.45-0.51(m,3H),2.32(s,3H),3.23-3.27(m,1H),3.40-3.45(m,1H),4.21(s,1H), 4.71(s,1H),6.12(s,2H),6.81(d,J＝6.4Hz,1H),7.03(s,1H),7.14(d,J＝6.0Hz, 1H),7.30(s,3H),7.44(d,J＝5.2Hz,1H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:11.7, 20.9,33.6,47.5,48.3,53.0,80.3,108.4,115.1,115.5,124.1,124.5,125.5,126.0, 128.7,129.1,129.3,131.5,135.1,140.7,141.1,173.5；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd. for C22H19N3NaO2[M+Na]+:380.1375；Found:380.1377.
本实施例制备化合物7:淡白色固体，熔点：121.5-123.9℃，产率61％,12:1 dr；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 2.32(s,3H),4.38-4.42(m,2H),4.79(d,J＝12.8Hz,1H),4.85(s,1H),6.18(s,1H), 6.24(s,1H),6.41(d,J＝5.6Hz,2H),6.53(d,J＝6.0Hz,1H),7.03-7.06(m,4H), 7.10-7.13(m,1H),7.30-7.34(m,1H),7.42-7.52(m,3H)；13C NMR(DMSO-d6,100 MHz)δ:21.3,42.8,48.1,49.0,52.9,80.6,109.4,115.5,116.0,124.9,125.2,125.9, 126.4,126.6,127.4,128.8,129.4,129.9,132.2,135.5,135.9,141.3,174.6；HRMS (ESI-TOF)m/z:Calcd.for C27H21N3NaO2[M+Na]+:442.1531；Found:442.1534.
本实施例制备化合物8:淡白色固体，熔点：180.6-184.3℃，产率66％,20:1 dr；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ: 4.41(d,J＝12.8Hz,1H),4.50(s,1H),4.82(d,J＝13.2Hz,1H),4.95(s,1H), 6.22-6.26(m,2H),6.40(d,J＝5.6Hz,2H),6.61(d,J＝6.4Hz,1H),7.04-7.14(m, 4H),7.35(d,J＝6.0Hz,1H),7.44-7.47(m,2H),7.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.96(s, 1H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:42.4,47.7,48.6,52.1,80.2,111.1,114.6, 115.1,115.4,124.3,124.9,126.2,127.1,127.9,128.5,129.2,129.6,131.5,134.8, 135.0,140.9,142.6,173.9；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC26H18BrN3NaO2 [M+Na]+:506.0480；Found:506.0481.
本实施例制备化合物9:淡白色固体，熔点：57.2-59.4℃，产率87％,14:1dr；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.41 (d,J＝16.0Hz,1H),4.48(s,1H),4.83(d,J＝16.0Hz,1H),4.92(s,1H),6.22(d,J ＝6.8Hz,1H),6.28(d,J＝6.4Hz,1H),6.40(d,J＝7.6Hz,2H),6.62-6.66(m,1H), 7.03-7.12(m,5H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.47(m,1H),7.50(d,J＝6.4Hz, 1H),7.65(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ:42.4,48.0,48.6,52.2,80.2, 110.1,112.9(d,JCF＝26.5Hz),115.2(d,JCF＝46.0Hz),124.4,124.9,126.2,127.0, 128.5,129.1,129.6,134.8,135.2,139.5,140.9,158.6(d,JCF＝186.7Hz),174.1； HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C26H18FN3NaO2[M+Na]+:446.1281；Found: 446.1285.
本实施例制备化合物10:淡白色固体，熔点：163.9-165.6℃，产率92％,15:1 dr；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ: 1.26-1.29(m,3H),2.82(s,3H),4.20-4.26(m,3H),4.38(s,1H),5.31(d,J＝10.4 Hz,1H),6.07(d,J＝6.0Hz,1H),6.37(d,J＝10.4Hz,1H),6.79(d,J＝6.4Hz, 1H),6.91-6.94(m,1H),7.16-7.19(m,2H),7.33-7.36(m,1H),7.38(d,J＝10.0Hz, 1H),7.43(d,J＝6.0Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:13.9,26.0,48.7,50.7, 59.3,63.6,80.5,108.7,115.9,122.8,123.5,129.0,129.2,129.5,137.8,140.9,143.9, 167.9,175.7；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC22H20N2NaO4[M+Na]+:399.1321； Found:399.1324.
本实施例制备化合物12:淡白色固体，熔点：76.4-78.9℃，产率17％,19:1dr；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ: 1.27-1.31(m,3H),2.37(s,3H),2.80(s,3H),4.18(s,1H),4.21-4.26(m,2H),4.36 (s,1H),5.31(d,J＝12.4Hz,1H),6.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.46(d,J＝12.8Hz, 1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.91-6.95(m,1H),7.12-7.19(m,2H),7.26(s,1H), 7.39(d,J＝7.6Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:13.9,21.2,26.1,48.8, 50.7,59.3,63.6,80.6,108.5,116.0,122.9,124.7,126.0,127.1,129.2,129.3,129.4, 133.2,137.9,140.9,141.5,168.0,175.6；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C23H22N2NaO4[M+Na]+:413.1477；Found:413.1479.
本实施例制备化合物13:淡白色固体，熔点：183.6-185.4℃，产率85％,20:1dr；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.13-1.16 (m,3H),4.08-4.14(m,2H),4.37(s,1H),4.44(d,J＝12.8Hz,1H),4.59(s,1H), 4.79(d,J＝12.8Hz,1H),6.16(s,2H),6.52(d,J＝5.6Hz,2H),6.63-6.66(m,1H), 6.90(d,J＝4.8Hz,1H),6.97-7.00(m,1H),7.05-7.10(m,3H),7.12-7.15(m,1H), 7.20-7.24(m,1H),7.30-7.33(m,1H),7.38-7.44(m,1H)；13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ:14.3,42.9,48.9,50.8,59.2,62.4,82.3,110.3,112.7,115.1(d,JCF＝21.7 Hz),119.3,123.4,124.9,126.9,127.5,128.9,135.9,138.8,140.1,142.5,159.5(d, JCF＝236.7Hz),167.2,174.8；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC28H23FN2NaO4 [M+Na]+:493.1540；Found:493.1540.
本实施例制备化合物14:淡白色固体，熔点：171.8-173.2℃，产率83％,19:1 dr；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ: 0.66-0.69(m,3H),1.27-1.31(m,3H),3.20-3.26(m,1H),3.50-3.57(m,1H),4.18(s, 1H),4.21-4.26(m,2H),4.36(s,1H),5.31(d,J＝12.8Hz,1H),6.03(d,J＝7.6Hz, 1H),6.47(d,J＝12.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.88-6.92(m,1H), 7.15-7.19(m,2H),7.32-7.36(m,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz, 1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:11.8,13.9,34.6,48.7,51.2,59.3,63.6,80.6, 108.8,116.0,123.0,123.4,126.0,129.0,129.4,137.8,141.0,143.0,168.0,175.4； HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C23H22N2NaO4[M+Na]+:413.1477；Found: 413.1475.
本实施例制备化合物15:淡白色固体，熔点：161.1-163.8℃，产率73％,6:1 dr；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ: 1.28-1.31(m,3H),2.83(s,3H),4.22-4.25(m,3H),4.34(s,1H),5.32(d,J＝12.8 Hz,1H),6.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.28(d,J＝12.8Hz,1H),6.70-6.74(m,1H), 6.95-6.99(m,1H),7.04-7.09(m,1H),7.18-7.22(m,3H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:13.9,26.3,49.0,50.6,59.4,63.8,80.6,109.4,112.2 (d,JCF＝25.0Hz),115.4(d,JCF＝23.1Hz),115.9,122.7,126.2,129.4(d,JCF＝ 18.7Hz),137.5,141.0,159.5(d,JCF＝228.7Hz),167.9,175.0；HRMS(ESI-TOF) m/z:Calcd.for C22H19FN2NaO4[M+Na]+:417.1227；Found:417.1227.
本发明的式(1)化合物具有重要的生物活性，体外对人前列腺(PC-3),人肺癌细胞(A549)以及人白血病细胞(K562)共三株肿瘤细胞的细胞毒性试验表明：此类式(1)所示的结构的1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物对肿瘤细胞生长具有抑制作用，有可能发展成为新的防治肿瘤药物。
药理实施例1：化合物1,3,6,7,13,15对PC-3细胞的细胞毒性
PC-3(人前列腺癌)细胞用RPMI-1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素及100U/mL的链霉素。细胞以每孔5000个细胞的浓度加入到96孔中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配的化合物1,3,6,7,13,15的二甲基亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为5μmol/L,10μmol/L,20μmol/L,40μmol/L和80μmol/L。 48小时后，每孔加入10μL MTT(5mg/mL)的磷酸盐缓冲液，再继续在37℃培养4小时后，离心5分钟除去未转化的MTT，每孔中加入150μL二甲基亚砜。以溶解还原的MTT晶体甲臜(formazan)，用酶标仪在490nm波长测定OD值。其中化合物1,3,6,7,13,15对PC-3细胞半抑制浓度IC50由spss软件(19版本)分析得到。化合物1对PC-3肿瘤细胞的IC50为45.8μmol/L；化合物3对PC-3肿瘤细胞的IC50为40.6μmol/L；化合物6对PC-3肿瘤细胞的IC50为55.7μmol/L；化合物7对PC-3肿瘤细胞的IC50为67.1μmol/L；化合物13对PC-3肿瘤细胞的 IC50为50.3μmol/L；化合物15对PC-3肿瘤细胞的IC50为55.4μmol/L；而阳性对照顺铂对PC-3肿瘤细胞的IC50为28.3μmol/L。
实验结论：PC-3细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类式(1)所示的1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物对PC-3 细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成新的具有抗肿瘤作用的药物。
药理实施例2：化合物1,6,8,12,13,14,15对A549细胞的细胞毒性
A549(人非小细胞肺癌肺癌)用DMEM培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL的青霉素和100U/mL链霉素。细胞以每孔4000个细胞的浓度加入到96孔中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。具体方法如药理实施例1。化合物1对A549 肿瘤细胞的IC50为70.2μmol/L；化合物6对A549肿瘤细胞的IC50为58.4μmol/L；化合物8对A549肿瘤细胞的IC50为58.0μmol/L；化合物12对A549肿瘤细胞的IC50为96.1μmol/L；化合物13对A549肿瘤细胞的IC50为41.0μmol/L；化合物14对A549肿瘤细胞的IC50为55.4μmol/L；化合物15对A549肿瘤细胞的IC50为72.4μmol/L；而阳性对照顺铂对A549肿瘤细胞的IC50为23.6μmol/L。
实验结论：A549细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类式(1)所示的1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物对A549 细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成新的具有抗肿瘤作用的药物。
药理实施例3：化合物8,12,14,15对K562细胞的细胞毒性
K562(人慢性髓系白血病细胞)用RPMI-1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL的青霉素和100U/mL链霉素。细胞以每孔5000个细胞的浓度加入到96孔中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。具体方法如药理实施例1。化合物8对K562 肿瘤细胞的IC50为53.4μmol/L；化合物12对K562肿瘤细胞的IC50为61.4 μmol/L；化合物14对K562肿瘤细胞的IC50为75.2μmol/L；化合物15对K562 肿瘤细胞的IC50为50.4μmol/L；而阳性对照顺铂对K562肿瘤细胞的IC50为27.0 μmol/L。
实验结论：K562细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类式(1)所示的1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物对K562 细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成新的具有抗肿瘤作用的药物。
从以上药理实施例中我们可以看出这些化合物对这三株肿瘤细胞都显示有一定的细胞毒性。可见这些化合物具有开发成为抗肿瘤药物的潜力，值得继续深入研究下去。

Claims (7)

1.一种含1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物，其特征在于：该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：
式中，R1为甲基、乙基或苄基；R2为卤素；R3为腈基或酯基。
2.一种如权利要求1所述的1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：将邻苯二甲醛与2-吲哚酮缩合的3-烯基氧化吲哚、丙二腈或腈基乙酸乙酯，在碱性催化剂室温下，在有机溶剂中进行区域选择性Michael/Aldol串联反应，获得1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物。
3.根据权利要求2所述的1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙腈、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚、异丙醚、氯仿或二氯甲烷。
4.根据权利要求2所述的1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的碱性催化剂为有机碱或TBAB与无机碱组合的季胺盐类相转移催化剂。
5.根据权利要求4所述的1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机碱为DABCO,DBU,DMAP或金鸡纳碱，所述的无机碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾或磷酸钾。
6.根据权利要求2所述的1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的串联反应的反应温度为室温，反应时间为0.5-2小时。
7.一种如权利要求1所述的1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物在制备防治肿瘤疾病药物的应用。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111302999A (zh) * 2020-03-27 2020-06-19 江苏师范大学 3-(1h-吲哚-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮衍生物及其合成方法
CN113292448A (zh) * 2021-06-25 2021-08-24 中山大学 一种茚酮类亚胺衍生物及其制备方法与应用
CN114057624A (zh) * 2021-12-10 2022-02-18 贵州大学 一种茶香酮拼接氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用
CN114105856A (zh) * 2021-11-09 2022-03-01 贵州大学 邻羟基苯乙酰拼接双吲哚甲基类化合物及其制备方法及应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103804273A (zh) * 2014-01-27 2014-05-21 贵州大学 氧化吲哚与茚三酮双季碳拼接衍生物及其制备方法
CN105585570A (zh) * 2015-12-15 2016-05-18 贵州大学 异恶唑拼接吡咯螺环氧化吲哚化合物及其制备方法及应用
CN105693732A (zh) * 2016-01-20 2016-06-22 贵州大学 姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用
CN106008532A (zh) * 2016-07-20 2016-10-12 贵州大学 烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法及应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103804273A (zh) * 2014-01-27 2014-05-21 贵州大学 氧化吲哚与茚三酮双季碳拼接衍生物及其制备方法
CN105585570A (zh) * 2015-12-15 2016-05-18 贵州大学 异恶唑拼接吡咯螺环氧化吲哚化合物及其制备方法及应用
CN105693732A (zh) * 2016-01-20 2016-06-22 贵州大学 姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用
CN106008532A (zh) * 2016-07-20 2016-10-12 贵州大学 烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法及应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LOH, CHARLES C J,ET AL.: ""Asymmetric domino synthesis of indanes bearing four contiguous stereocentres catalyzed by sub-mol% loadings of a squaramide in minutes"", 《CHEMICAL COMMUNICATIONS》 *
YANG, JUN, ET AL.: ""Diversity-oriented one-pot multicomponent synthesis of spirooxindole derivatives and their biological evaluation for anticancer activities"", 《TETRAHEDRON》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111302999A (zh) * 2020-03-27 2020-06-19 江苏师范大学 3-(1h-吲哚-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮衍生物及其合成方法
CN111302999B (zh) * 2020-03-27 2023-01-20 江苏师范大学 3-(1h-吲哚-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮衍生物及其合成方法
CN113292448A (zh) * 2021-06-25 2021-08-24 中山大学 一种茚酮类亚胺衍生物及其制备方法与应用
CN114105856A (zh) * 2021-11-09 2022-03-01 贵州大学 邻羟基苯乙酰拼接双吲哚甲基类化合物及其制备方法及应用
CN114057624A (zh) * 2021-12-10 2022-02-18 贵州大学 一种茶香酮拼接氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用
CN114057624B (zh) * 2021-12-10 2023-09-12 贵州大学 一种茶香酮拼接氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用

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