CN105693732A - 姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用 - Google Patents

姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用 Download PDF

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CN105693732A CN201610035824.1A CN201610035824A CN105693732A CN 105693732 A CN105693732 A CN 105693732A CN 201610035824 A CN201610035824 A CN 201610035824A CN 105693732 A CN105693732 A CN 105693732A
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Abstract

本发明公开了一种姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物，本发明以各种取代的靛红、(E)-5-甲基- 3-羰基-1,4-己二烯与肌氨酸，在有机溶剂中回流，进行1,3-偶极子3+2环加成反应，获得姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物，该类骨架包含多重生物活性的3-吡咯螺环氧化吲哚骨架和芳姜黄酮骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源，对多靶点多用途药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性，且这些化合物具有开发成为抗肿※瘤药物的潜力。

Description

姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及化学技术领域，尤其是一种姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用。
背景技术
把具有生物活性基团拼接到具有活性分子骨架中在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域。（1）、多官能团氧化吲哚广泛存在天然产物和合成药物分子中，其中，尤其3-吡咯螺环氧化吲哚因为具有广泛的生物活性，吸引了许多化学工作者及医药化学团队的广泛关注，例如,天然产物螺环氧化吲哚horsfiline和elacomine具有多重生物活性；重要的是，甚至非天然产物螺环氧化吲哚A和B，已被证明完全抑制tsFT210细胞，在阻断细胞分裂的G2/M期，是一种重要的非肽p53-MDM2结合抑制剂。p53-MDM2结合抑制剂是一种治疗癌症的新疗法。（2）、倍半萜姜黄酮TurmeroneI,（S）-芳姜黄酮(S)-ar-TurmeroneII,姜黄酮衍生物III-V从姜黄的根茎分离出来，被报道具有细胞毒、抗炎，抗癌和抗蛇毒活性。姜黄作为食品中的一种配料和调味品，也作为一种药物使用。鉴于3-吡咯螺环氧化吲哚骨架化合物和芳姜黄酮骨架化合物具有多重生物活性。因此，把3-吡咯螺环氧化吲哚骨架拼接到芳姜黄酮骨架，合成一系列新的潜在多活性官能团的氧化吲哚衍生物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对多靶点多用途药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值(如附图8所示)。
发明内容
本发明的目的是：提供一种姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物及其制备方法与应用，它是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对多靶点多用途药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。
本发明是这样实现的：姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物，该化合物具有如下通式（Ⅰ）的结构：
式中，R1为烷基或芳基或氢；R2为烷基或卤素；R3为烷基或卤素；R4为不同取代的烷基或卤素或烷氧基。
姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物的制备方法，将各种取代的靛红、(E)-5-甲基-3-羰基-1,4-己二烯与肌氨酸，按摩尔比为2:3:5的比例在有机溶剂中回流，进行1,3-偶极子3+2环加成反应，获得姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物。
所述的有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚、异丙醚、氯仿、二氯甲烷或硝基苯。
各种取代的靛红、(E)-5-甲基-3-羰基-1,4-己二烯与肌氨酸在有机溶剂中反应温度为50-100℃，反应时间为5-20小时。
本发明的反应原理如下：
其中,R1,R2,R3 ，R4上所述。
通过采用上述技术方案，以各种取代的靛红、(E)-5-甲基-3-羰基-1,4-己二烯与肌氨酸，在有机溶剂中回流，进行1,3-偶极子3+2环加成反应，获得姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物，该类骨架包含多重生物活性的3-吡咯螺环氧化吲哚骨架拼接到芳姜黄酮骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源，对多靶点多用途药的筛选和制药行业具有重要的应用价值。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。
附图说明
附图1及附图2为本发明的实施例1的化合物3aa谱图数据；
附图3及附图4为本发明的实施例1的化合物3ba谱图数据；
附图5及附图6为本发明的实施例1的化合物3ca谱图数据。
附图7为本发明的实施例1的化合物3bb和3fc单晶图；
附图8为本发明的流程图。
具体实施方式
本发明的实施例1：在反应管中依次加入73.5mg靛红(0.50mmol)，150mg化合物(E)-5-甲基-1-对甲苯基-3-羰基-1,4-己二烯(0.75mmol)，111.3mg肌氨酸(1.25mmol)和10ml乙腈溶液，加热回流反应24h，直接上样经柱层析（洗脱剂：V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=3:1）纯化得196.8mg化合物3aa，淡黄色固体，熔点：114.8--115.7oC；产率86%，15:1dr。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.52(s,3H),1.61(s,3H),2.19(s,3H),2.31(s,3H),3.37-3.41(m,1H),3.51-3.55(m,1H),3.74(d,J=8.1Hz,1H),4.29-4.35(m,1H),5.55(s,1H),6.87(d,J=8.2Hz,1H),6.98-7.02(m,1H),7.11-7.20(m,4H),7.39(d,J=8.1Hz,1H),8.87(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.4,21.0,27.2,35.2,43.0,61.1,68.2,74.2,109.7,122.8,123.7,126.6,128.0,129.1,129.2,136.2,139.5,140.8,156.0,180.4,195.8;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC24H26N2NaO2[M+Na]+:397.1892;Found:397.1896.
化合物3ba-3kf的制备方法同化合物1，投料比与化合物3aa相同，可得到化合物3ba-3kf，反应产率和dr值见表1和表2，但需强调的是本发明的化合物不限于表1和表2所表示的内容。
本实施例制备化合物3ba:黄色固体，熔点：134.3-135.2oC，产率78%;12:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.32(s,3H),1.61(s,3H),2.16(s,3H),2.31(s,3H),3.35-3.40(m,1H),3.55-3.60(m,1H),3.75(d,J=12.4Hz,1H),4.26-4.33(m,1H),4.93(s,2H),5.33(s,1H),6.69(d,J=8.1Hz,1H),6.94-6.98(m,1H),7.10-7.16(m,4H),7.25-7.41(m,7H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.5,21.1,27.0,35.1,43.3,43.9,61.0,68.3,73.3,108.5,127.6,127.8,128.1,128.9,129.0,129.2,136.1,136.2,139.1,142.8,156.0,178.3,195.8;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC31H32N2NaO2[M+Na]+:487.2361;Found:487.2365.
本实施例制备化合物3ca:黄色固体，熔点：131.3-132.2oC，产率88%;12:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.55(s,3H),1.66(s,3H),2.26(s,3H),2.30(s,3H),3.39-3.43(m,1H),3.53-3.58(m,1H),3.82(d,J=9.8Hz,1H),4.29-4.36(m,1H),5.57(s,1H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),7.04-7.06(m,1H),7.09-7.16(m,3H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),7.38-7.43(m,5H),7.53-7.57(m,2H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.5,21.0,27.4,35.1,43.3,61.1,68.6,73.6,108.9,123.3,123.9,126.3,126.6,126.9,128.1,128.2,128.9,129.2,129.7,136.2,139.1,156.0,177.5,195.8;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC30H30N2NaO2[M+Na]+:473.2205;Found:473.2209.
本实施例制备化合物3da:黄色油状物，产率79%;10:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.50(s,3H),1.57(s,3H),2.11(s,3H),2.30(s,3H),3.25(s,3H),3.35-3.39(m,1H),3.50-3.54(m,1H),3.71(d,J=8.1Hz,1H),4.26-4.32(m,1H),5.41(s,1H),6.77(d,J=7.9Hz,1H),6.86(s,1H),7.00-7.03(m,1H),7.11(d,J=8.1Hz,2H),7.22-7.27(1H),7.39(d,J=8.4Hz,2H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.3,21.0,26.2,27.1,35.1,43.0,61.2,68.2,73.8,107.6,122.8,123.7,126.3,128.0,128.1,128.5,129.1,129.2,136.1,139.4,155.5,177.7,195.8;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC25H28N2NaO2[M+Na]+:411.2048;Found:411.2045.
本实施例制备化合物3ea:黄色固体，熔点：202.8-203.7oC，产率77%;10:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.51(s,3H),1.62(s,3H),2.20(s,3H),2.28(s,3H),2.31(s,3H),3.36-3.40(m,1H),3.50-3.55(m,1H),3.72(d,J=9.8Hz,1H),4.27-4.34(m,1H),5.53(s,1H),6.75(d,J=8.2Hz,1H),6.97(d,J=5.2Hz,2H),7.12(d,J=7.8Hz,2H),7.39(d,J=7.9Hz,2H),8.81(brs,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.4,21.0,27.1,35.2,43.1,61.0,68.0,74.0,109.3,123.7,127.1,127.5,128.0,129.2,129.4,132.3,136.1,138.4,139.3,155.7,180.5,195.9;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC25H28N2NaO2[M+Na]+:411.2048;Found:411.2049.
本实施例制备化合物3fa:黄色固体，熔点：206.3--207.2oC，产率87%;14:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.54(s,3H),1.74(s,3H),2.21(s,3H),2.31(s,3H),3.35-3.39(m,1H),3.50-3.54(m,1H),3.70(d,J=9.8Hz,1H),4.24-4.31(m,1H),5.53(s,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),7.12(d,J=7.8Hz,2H),7.27-7.38(m,4H),9.01(brs,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.7,21.0,27.3,35.1,43.2,60.9,68.1,74.0,111.1,115.6,123.5,128.0,129.3,129.5,129.9,132.0,136.3,138.8,139.9,156.9,180.3,195.5;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC24H25BrN2NaO2[M+Na]+:475.0997;Found:475.0998.
本实施例制备化合物3ha:黄色固体，熔点：67.2--68.5oC，产率90%;18:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.51(s,3H),1.70(s,3H),2.13(s,3H),2.30(s,3H),3.23(s,3H),3.33-3.37(m,1H),3.49-3.54(m,1H),3.66(d,J=12.1Hz,1H),4.21-4.28(m,1H),5.39(s,1H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),7.11(d,J=8.1Hz,2H),7.28(d,J=4.0Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,3H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.6,21.0,26.3,27.2,35.1,43.3,61.0,68.1,73.5,108.9,115.7,123.5,128.0,129.2,129.3,129.4,131.9,136.2,138.7,142.8,156.4,177.5,195.5;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC25H27BrN2NaO2[M+Na]+:489.1153;Found:489.1157.
本实施例制备化合物3ab:黄色固体，熔点：184.1--185.1oC，产率78%;18:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.52(s,3H),1.62(s,3H),2.19(s,3H),3.39-3.44(m,1H),3.53-3.58(m,1H),3.77(d,J=9.8Hz,1H),4.33-4.40(m,1H),5.56(s,1H),6.89(d,J=7.8Hz,1H),6.98-7.02(m,1H),7.17-7.29(m,3H),7.30-7.32(m,2H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),9.19(brs,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.5,27.2,35.2,43.3,61.1,68.1,74.3,109.8,122.8,123.6,126.6,126.7,128.1,128.6,129.1,140.9,142.6,156.2,180.5,195.7;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC23H24N2NaO2[M+Na]+:383.1735;Found:383.1739.
本实施例制备化合物3bb:黄色固体，熔点：136.0--136.9oC，产率82%;8:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.32(s,3H),1.62(s,3H),2.16(s,3H),3.38-3.42(m,1H),3.57-3.62(m,1H),3.76(d,J=8.2Hz,1H),4.29-4.36(m,1H),4.93(s,2H),5.33(s,1H),6.69(d,J=8.2Hz,1H),6.94-6.98(m,1H),7.10-7.21(m,3H),7.25-7.39(m,7H),7.51(d,J=8.1Hz,2H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.5,27.0,35.1,43.7,43.9,60.9,68.2,73.3,108.5,123.8,127.6,127.8,128.2,128.6,128.9,129.0,136.1,142.2,142.8,156.1,178.2,195.8;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC30H30N2NaO2[M+Na]+:473.2205;Found:473.2202.
本实施例制备化合物3cb:黄色固体，熔点：139.1-140.1oC，产率85%;11:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.56(s,3H),1.67(s,3H),2.27(s,3H),3.42-3.46(m,1H),3.56-3.61(m,1H),3.84(d,J=9.8Hz,1H),4.33-4.39(m,1H),5.58(s,1H),6.77(d,J=7.8Hz,1H),7.04-7.07(m,1H),7.15-7.21(m,2H),7.24-7.31(m,3H),7.40-7.45(m,3H),7.50-7.57(m,4H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.5,27.4,35.1,43.6,61.1,68.6,73.6,108.9,123.8,126.3,126.6,126.7,128.2,128.6,129.7,142.2,143.5,156.2,177.4,195.7;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC29H28N2NaO2[M+Na]+:459.2048;Found:459.2048.
本实施例制备化合物3eb:黄色固体，熔点：192.1--192.7oC，产率75%;14:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.51(s,3H),1.63(s,3H),2.20(s,3H),2.29(s,3H),3.38-3.43(m,1H),3.53-3.58(m,1H),3.74(d,J=9.8Hz,1H),4.31-4.38(m,1H),5.54(s,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),6.98(d,J=6.0Hz,2H),7.18-7.22(m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.50(d,J=7.8Hz,2H);9.02(brs,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.4,21.0,27.1,35.2,43.4,61.0,68.0,74.1,109.4,123.7,126.6,127.1,127.4,128.1,128.6,129.4,132.3,138.5,142.5,155.8,180.6,195.8;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC24H26N2NaO2[M+Na]+:397.1892;Found:397.1895.
本实施例制备化合物3fb:黄色固体，熔点：179.2-180.1oC，产率87%;11:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.54(s,3H),1.75(s,3H),2.21(s,3H),3.38-3.42(m,1H),3.53-3.57(m,1H),3.72(d,J=7.9Hz,1H),4.28-4.34(m,1H),5.53(s,1H),6.78(d,J=12.1Hz,1H),7.20-7.23(m,1H),7.26-7.33(m,4H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),9.05(brs,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.7,27.3,35.1,43.6,60.9,68.0,74.0,111.1,115.7,123.4,126.8,128.1,128.6,132.0,140.0,141.9,157.1,180.3,195.5;HRMS(ESI-TOF)m/z:C23H23BrN2NaO2[M+Na]+:461.0840;Found:461.0845.
本实施例制备化合物3ac:黄色固体，熔点：161.8--162.6oC，产率88%;7:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.53(s,3H),1.64(s,3H),2.18(s,3H),3.38-3.42(m,1H),3.48-3.52(m,1H),3.67(d,J=9.2Hz,1H),4.28-4.35(m,1H),5.53(s,1H),6.88(d,J=7.9Hz,1H),7.00-7.03(m,1H),7.14-7.20(m,2H),7.36-7.44(m,4H),8.97(brs,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.5,27.2,35.1,42.8,60.8,68.1,74.1,109.8,122.9,123.4,126.5,127.0,129.2,129.9,131.6,140.8,141.7,156.6,180.3,195.4;HRMS(ESI-TOF)m/z:C23H23BrN2NaO2[M+Na]+:461.0840;Found:461.0843.
本实施例制备化合物3dc:黄色液体，产率93%;9:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.50(s,3H),1.59(s,3H),2.10(s,3H),3.25(s,3H),3.37-3.41(m,1H),3.47-3.52(m,1H),3.64(d,J=8.1Hz,1H),4.27-4.31(m,1H),5.39(s,1H),6.78(d,J=8.1Hz,1H),7.01-7.05(m,1H),7.13-7.17(m,1H),7.23-7.27(m,1H),7.37-7.42(m,4H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.4,26.2,27.1,35.1,42.7,60.8,68.2,73.7,107.7,120.4,122.9,123.5,126.1,126.5,129.2,129.9,131.6,141.7,143.6,156.1,177.6,195.5;HRMS(ESI-TOF)m/z:C24H25BrN2NaO2[M+Na]+:475.0997;Found:475.0995.
本实施例制备化合物3ec:黄色固体，熔点：169.1-170.0oC，产率88%;15:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.52(s,3H),1.65(s,3H),2.19(s,3H),3.28(s,3H),3.37-3.41(m,1H),3.47-3.52(m,1H),3.65(d,J=9.8Hz,1H),4.27-4.33(m,1H),5.52(s,1H),6.75(d,J=7.8Hz,1H),6.94-6.99(m,2H),7.37-7.43(m,4H),8.85(brs,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.5,21.0,27.2,35.1,42.8,60.7,67.9,73.9,109.4,120.4,123.5,127.1,127.2,129.5,129.9,131.6,132.4,138.4,141.5,156.3,180.4,195.5;HRMS(ESI-TOF)m/z:C24H25BrN2NaO2[M+Na]+:475.0997;Found:475.0997.
本实施例制备化合物3fc:黄色固体，熔点：187.5-188.5oC，产率90%;15:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.54(s,3H),1.76(s,3H),2.20(s,3H),3.35-3.39(m,1H),3.47-3.51(m,1H),3.62(d,J=8.6Hz,1H),4.23-4.30(m,1H),5.50(s,1H),6.75(d,J=7.8Hz,1H),7.25-7.27(m,1H),7.32-7.36(m,3H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),8.62(brs,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.7,27.3,35.0,43.0,60.5,67.9,73.7,110.9,115.7,120.5,123.2,129.5,129.6,129.9,131.6,132.0,139.7,140.9,157.5,179.8,195.1;HRMS(ESI-TOF)m/z:C23H22Br2N2NaO2[M+Na]+:538.9945;Found:538.9947.
本实施例制备化合物3gc:黄色固体，熔点：154.8--155.7oC，产率90%;8:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.39(s,3H),1.51(s,3H),2.02(s,3H),2.19(s,3H),3.26-3.30(m,1H),3.36-3.40(m,1H),3.50-3.54(m,1H),4.15-4.19(m,1H),5.28(s,1H),6.56-6.59(m,1H),6.77-6.81(m,1H),6.86-6.94(m,1H),7.30(s,4H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.3,21.0,26.2,27.1,35.0,42.8,60.7,68.0,73.5,107.4,123.5,126.8,129.4,130.0,130.1,130.9,131.5,141.3,141.5,155.7,177.6,195.5;HRMS(ESI-TOF)m/z:C25H27BrN2NaO2[M+Na]+:489.1153;Found:489.1156.
本实施例制备化合物3hc:黄色固体，熔点：165.8--166.5oC，产率93%;7:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.44(s,3H),1.65(s,3H),2.04(s,3H),3.16(s,3H),3.25-3.31(m,1H),3.38-3.44(m,1H),3.50(d,J=12.0Hz,1H),4.13-4.19(m,1H),5.29(s,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),7.17(s,1H),7.27-7.35(m,5H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.6,26.3,27.2,35.0,43.0,60.6,68.0,73.4,109.0,115.8,120.5,123.3,129.1,129.2,130.0,131.6,132.0,141.0,142.8,157.0,177.4,195.2;HRMS(ESI-TOF)m/z:C24H24Br2N2NaO2[M+Na]+:553.0102;Found:553.0102.
本实施例制备化合物3cd:黄色固体，熔点：131.3-132.4oC，产率87%;10:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.56(s,3H),1.68(s,3H),2.26(s,3H),3.39-3.44(m,1H),3.51-3.56(m,1H),3.76(d,J=8.6Hz,1H),4.30-4.37(m,1H),5.56(s,1H),6.78(d,J=8.1Hz,1H),7.04-7.05(m,1H),7.14-7.17(m,1H),7.21-7.27(m,3H),7.39-7.45(m,5H),7.53-7.57(m,2H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.6,27.4,35.0,43.0,60.9,68.6,73.5,109.0,123.4,123.7,126.2,126.5,126.6,128.3,128.7,129.1,129.6,129.7,140.8,143.5,156.6,177.4,195.5;HRMS(ESI-TOF)m/z:C29H27ClN2NaO2[M+Na]+:493.1658;Found:493.1657.
本实施例制备化合物3de:黄色液体，产率85%;8:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.50(s,3H),1.59(s,3H),2.11(s,3H),3.25(s,3H),3.37-3.39(m,1H),3.47-3.51(m,1H),3.66(d,J=12.0Hz,1H),4.29-4.33(m,1H),5.40(s,1H),6.78(d,J=8.1Hz,1H),6.96-7.04(m,3H),7.16(d,J=8.1Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),7.45-7.48(m,2);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.3,26.2,27.1,35.1,42.6,61.0,68.3,73.7,107.6,115.3(d,JCF=20.0Hz),123.6,129.4(d,JCF=37.0Hz),129.6,138.2(d,JCF=3.0Hz),143.6,156.0,161.7(d,JCF=242.0Hz),177.7,195.6;HRMS(ESI-TOF)m/z:C24H25FN2NaO2[M+Na]+:415.1797;Found:415.1797.
本实施例制备化合物3id:黄色固体，熔点：128.8--129.7oC，产率91%;15:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.48(s,3H),1.69(s,3H),2.17(s,3H),3.34-3.39(m,1H),3.51-3.56(m,1H),3.63(d,J=9.8Hz,1H),4.23-4.27(m,1H),5.37(s,1H),6.90-6.94(m,1H),7.06(d,J=7.2Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),7.25-7.42(m,9H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.7,27.2,35.0,43.2,44.9,60.6,68.7,72.5,115.0,123.6,123.8,125.0,127.0,127.5,128.6,128.7,129.6,131.6,137.6,140.1,157.2,179.1,195.2;HRMS(ESI-TOF)m/z:C30H28Cl2N2NaO2[M+Na]+:541.1425;Found:541.1423.
本实施例制备化合物3ee:黄色固体，熔点：121.2-123.7oC，产率80%;16:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.55(s,3H),1.67(s,3H),2.26(s,3H),3.38-3.42(m,1H),3.52-3.56(m,1H),3.75(s,3H),3.78-3.81(m,1H),4.29-4.34(m,1H),5.58(s,1H),6.77(d,J=6.4Hz,1H),6.84(d,J=7.2Hz,1H),7.04-7.06(m,1H),7.14-7.16(m,1H),7.23-7.25(m,1H),7.40-7.43(m,5H),7.52-7.56(m,2H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.4,27.2,34.9,42.8,55.1,61.0,68.5,73.4,108.8,113.8,123.2,123.7,126.1,128.1,128.8,129.0,129.6,143.4,155.9,158.2,177.3,195.7;HRMS(ESI-TOF)m/z:C30H30N2NaO3[M+Na]+:489.2154;Found:489.2154.
本实施例制备化合物3je:黄色固体，熔点：104.8--105.8oC，产率77%;18:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.53(s,3H),1.59(s,3H),2.11(s,3H),2.54(s,3H),3.33-3.37(m,1H),3.47-3.50(m,1H),3.53(s,3H),3.64(d,J=8.1Hz,1H),3.77(s,3H),4.21-4.25(m,1H),5.41(s,3H),6.84(d,J=7.2Hz,2H),6.88-6.90(m,1H),6.94-6.96(m,1H),6.99-7.01(m,1H),7.41(d,J=7.2Hz,2H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:18.9,20.3,27.1,29.7,35.0,42.7,55.2,61.0,68.6,72.9,113.1,113.9,119.1,122.7,123.8,124.1,127.8,129.1,129.3,132.7,134.3,141.2,155.2,158.3,178.7,195.9;HRMS(ESI-TOF)m/z:C26H30N2NaO3[M+Na]+:441.2154;Found:441.2155.
本实施例制备化合物3bf:黄色固体，熔点：56.3--57.3oC，产率72%;20:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.36(s,3H),1.64(s,3H),2.16(s,3H),3.37-3.41(m,1H),3.58-3.63(m,1H),3.73(d,J=9.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.87(s,3H),3.88(s,3H),4.24-4.31(m,1H),4.98-4.98(m,2H),5.37(s,1H),6.69(d,J=7.8Hz,1H),6.77(s,2H),6.94-6.97(m,1H),7.11-7.14(m,2H),7.25-7.36(m,5H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.5,27.0,35.1,43.8,44.0,56.2,60.8,60.9,68.2,73.4,105.0,108.6,123.9,126.2,127.5,127.8,128.9,129.0,136.0,136.6,138.1,142.8,153.2,156.3,178.2,195.9;HRMS(ESI-TOF)m/z:C33H36N2NaO5[M+Na]+:563.2521;Found:563.2524.
本实施例制备化合物3kf:黄色固体，熔点：69.2--69.7oC，产率70%;20:1dr;核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下:1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.30-1.33(m,3H),1.61-1.63(m,3H),2.14-2.16(m,3H),2.19-2.23(m,3H),3.35-3.37(m,1H),3.57-3.60(m,1H),3.67-3.71(m,1H),3.76-3.80(m,3H),3.84-3.88(m,6H),4.24-4.26(m,1H),4.90(s,2H),5.34(s,1H),6.56(d,J=5.2Hz,1H),6.75(d,J=4.0Hz,2H),6.88-6.93(m,2H),7.22-7.34(m,5H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:20.5,20.9,26.9,35.1,43.8,44.0,56.1,60.8,68.1,73.3,105.1,108.4,123.9,126.8,127.0,127.5,127.7,128.8,129.2,132.3,136.1,136.6,138.0,140.5,153.2,155.9,178.1,196.0;HRMS(ESI-TOF)m/z:C34H38N2NaO5[M+Na]+:577.2678;Found:577.2679.
本发明的式（1）化合物具有重要的生物活性，体外对人肺癌细胞（A549）以及人白血病细胞（K562）共二株肿瘤细胞的细胞毒性试验表明：此类式（1）所示的结构的姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物对肿瘤细胞生长具有抑制作用，有可能发展成为新的防治肿瘤药物。
药理实施例1：化合物3aa,3ba,3ca,3ea,3fa,3ha,3ab,3bb,3cb,3eb,3fb,3ac,3dc,3ec,3fc,3hc,3cd,3de,3bf,3kf对K562细胞的细胞毒性。
K562（人慢性髓系白血病细胞）用DMEM培养基培养，培养基中含10%的胎牛血清，100U/mL的青霉素和100U/mL链霉素。细胞以每孔4000个细胞的浓度加入到96孔中，在37℃含5%CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配的化合物1,6,8,12,13,15,17,21的二甲基亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为5μmol/L,10μmol/L,20μmol/L,40μmol/L和80μmol/L。48小时后，每孔加入10μLMTT（5mg/mL)的磷酸盐缓冲液，再继续在37oC培养4小时后，离心5分钟除去未转化的MTT，每孔中加入150μL二甲基亚砜。以溶解还原的MTT晶体甲臜（formazan），用酶标仪在490nm波长测定OD值。其中化合物3aa,3ba,3ca,3ea,3fa,3ha,3ab,3bb,3cb,3eb,3fb,3ac,3dc,3ec,3fc,3hc,3cd,3de,3bf,3kf对K562细胞半抑制浓度IC50由spss软件(19版本)分析得到。化合物3aa对K562肿瘤细胞的IC50为9.2μmol/L；化合物3ba对K562肿瘤细胞的IC50为51.5μmol/L；化合物3ca对K562肿瘤细胞的IC50为26.1μmol/L；化合物3ea对K562肿瘤细胞的IC50为42.4μmol/L；化合物3fa对K562肿瘤细胞的IC50为6.9μmol/L；化合物3ha对K562肿瘤细胞的IC50为10.3μmol/L；化合物3ab对K562肿瘤细胞的IC50为41.4μmol/L；化合物3bb对K562肿瘤细胞的IC50为38.6μmol/L；化合物3cb对K562肿瘤细胞的IC50为9.5μmol/L；化合物3eb对K562肿瘤细胞的IC50为30.5μmol/L；化合物3fb对K562肿瘤细胞的IC50为7.3μmol/L；化合物3ac对K562肿瘤细胞的IC50为15.1μmol/L；化合物3dc对K562肿瘤细胞的IC50为17.2μmol/L；化合物3ec对K562肿瘤细胞的IC50为5.8μmol/L；化合物3fc对K562肿瘤细胞的IC50为5.7μmol/L；化合物3hc对K562肿瘤细胞的IC50为8.6μmol/L；化合物3cd对K562肿瘤细胞的IC50为39.5μmol/L；化合物3de对K562肿瘤细胞的IC50为7.2μmol/L；化合物3bf对K562肿瘤细胞的IC50为8.9μmol/L；化合物3kf对K562肿瘤细胞的IC50为19.2μmol/L；而阳性对照顺铂对K562肿瘤细胞的IC50为28.9μmol/L。
实验结论：K562细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类式（1）所示的姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物对K562细胞具有较强的细胞毒性，和肿瘤治疗一线用药顺铂同一数量级或活性比顺铂更好，有可能发展成新的具有抗肿瘤作用的药物。
药理实施例2：化合物3aa,3fa,3ha,3fb,3ac,3dc,3ec,3fc,3hc,3de对A549细胞的细胞毒性
A549（人非小细胞肺癌肺癌）用RPMI-1640培养基培养，培养基中含10%的胎牛血清，100U/mL的青霉素和100U/mL链霉素。细胞以每孔5000个细胞的浓度加入到96孔中，在37℃含5%CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。具体方法如药理实施例1。化合物1对K562肿瘤细胞的IC50为34.4μmol/L；化合物3aa对A549肿瘤细胞的IC50为43.8μmol/L；化合物3fa对A549肿瘤细胞的IC50为30.5μmol/L；化合物3ha对A549肿瘤细胞的IC50为52.5μmol/L；化合物3fb对A549肿瘤细胞的IC50为27.2μmol/L；化合物3ac对A549肿瘤细胞的IC50为35.6μmol/L；化合物3dc对A549肿瘤细胞的IC50为46.5μmol/L；化合物3ec对A549肿瘤细胞的IC50为21.2μmol/L；化合物3fc对A549肿瘤细胞的IC50为22.9μmol/L；化合物3hc对A549肿瘤细胞的IC50为58.4μmol/L；化合物3de对A549肿瘤细胞的IC50为19.1μmol/L；而阳性对照顺铂对A549肿瘤细胞的IC50为25.7μmol/L。
实验结论：A549细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类式（1）所示的姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物对A549细胞具有较强的细胞毒性，和肿瘤治疗一线用药顺铂同一数量级，有可能发展成新的具有抗肿瘤作用的药物。
从以上药理实施例中我们可以看出这些化合物对这二株肿瘤细胞都显示有一定的细胞毒性。可见这些化合物具有开发成为抗肿瘤药物的潜力，值得继续深入研究下去。

Claims (5)

1.一种姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物，其特征在于：该化合物具有如通式（Ⅰ）所示的结构：
式中，R1为烷基或芳基或氢；R2为烷基或卤素；R3为烷基或卤素；R4为不同取代的烷基或卤素或烷氧基。
2.一种如权利要求1所述的姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：将各种取代的靛红、(E)-5-甲基-3-羰基-1,4-己二烯与肌氨酸，按摩尔比为2:3:5的比例在有机溶剂中回流，进行1,3-偶极子3+2环加成反应，获得姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物。
3.根据权利要求2所述的姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚、异丙醚、氯仿、二氯甲烷或硝基苯。
4.根据权利要求2所述的姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：各种取代的靛红、(E)-5-甲基-3-羰基-1,4-己二烯与肌氨酸在有机溶剂中反应温度为50-100℃，反应时间为5-20小时。
5.一种如权利要求1所述的姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物在制备防治肿瘤疾病药物的应用。
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