CN107922301B

CN107922301B - α-氟代醛类的制造方法

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Publication number: CN107922301B
Application number: CN201680047059.3A
Authority: CN
Inventors: 西泽绘里; 秋叶进也; 滩野亮
Original assignee: Central Glass Co Ltd
Current assignee: Central Glass Co Ltd
Priority date: 2015-08-19
Filing date: 2016-08-10
Publication date: 2021-05-28
Anticipated expiration: 2036-08-10
Also published as: JP2017039707A; JP6806990B2; CN107922301A

Abstract

本发明的α‑氟代醛类的制造方法包括在碱和催化剂的存在下、使氢(H₂)与α‑氟代酯类反应的工序。通过采用本发明的方法，从而能够以高的转化率进行α‑氟代酯类的氢化反应，以高的选择率制造作为目标物的α‑氟代醛类。与现有方法相比，本发明是非常优异的方法。

Description

α-氟代醛类的制造方法

技术领域

本发明涉及α-氟代醛类的制造方法。

背景技术

作为现有的全氟代醛类的制造方法，已知有通过用氢化锂铝使全氟代酯类还原来制造的方法(非专利文献1)。

作为α,α-二氟乙醛的制造方法，已知有通过利用氢化锂铝等氢化物还原剂使α,α-二氟代乙酸酯类还原来制造的方法(非专利文献2)。

另一方面，公开了在钌/锡型双金属催化剂(使电子数为-4、配位数为6的钌络合物还原来制造钌/锡型金属催化剂)的存在下，利用蒸汽相使羧酸、羧酸酯或羧酸酐还原，由此来制造对应的醛及其衍生物的方法(专利文献1)。

进而，已知有：在钌催化剂(均匀系催化剂)的存在下、在液相中使α-氟代乙酸酯类与氢气反应，由此制造α-氟代醛的方法(专利文献2)；还有在钌催化剂(均匀系催化剂)的存在下，在液相中使α,α-二氟代乙酸酯类与氢气反应，由此制造α,α-二氟乙醛的方法(专利文献3)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：美国专利第5476827号说明书

专利文献2：国际公开第2013/018573号公报

专利文献3：国际公开第2014/115801号公报

非专利文献

非专利文献1：Journal of American Chemical Society,1954,76(1),p.300-301.

非专利文献2：Journal of Organic Chemistry,1993,58,p.2302-2312.

发明内容

发明要解决的问题

非专利文献1、非专利文献2中记载的的方法使用了氢化物还原剂，后处理繁杂且废弃物多，而且还有因过度还原导致的乙醇类的副产物，难以在工业规模上进行制造。专利文献1中记载的方法使用了钌/锡的双金属系且是在蒸汽相中的反应，因此需要200℃以上的加热，期望能源得以有效地改善。另一方面，对于专利文献2、专利文献3中记载的方法，使用的钌催化剂价格昂贵而在经济上不利；以及有目标物的醛和与该醛逐次生成的通过过度还原的乙醇类较大程度受到转化率影响的倾向。

本发明的课题在于提供使用具有氟原子的酯类，在工业上可以采用的价格便宜的条件下制造选择性良好且具有氟原子的醛类的方法。

用于解决问题的方案

本发明是鉴于上述情况而完成的，本发明人等进行了深入研究，结果发现通过在碱和特定的催化剂的存在下、使α-氟代酯类与氢(H₂)反应，从而能够以高的选择率制造对应的α-氟代醛类，从而完成了本发明。

即，本发明提供[发明1]-[发明17]中所述的α-氟代醛类的制造方法。

[发明1]

一种制造通式[2]所示的α-氟代醛类的方法，所述方法通过在催化剂和碱的存在下、使氢(H₂)与通式[1]所示的α-氟代酯类反应，从而制造通式[2]所示的α-氟代醛类；所述催化剂是将钌化合物、铑化合物或铂化合物负载于金属氧化物或活性炭而成的，

式[1]中，R¹表示氢原子、卤素原子或卤代烷基，R²表示烷基或取代烷基，

式[2]中，R¹与式[1]相同。

[发明2]

根据发明1所述的方法，其中，碱为亚胺系碱或无机碱。

[发明3]

根据发明1或2所述的方法，其中，碱为碱金属的醇盐。

[发明4]

根据发明1～3中任一项所述的方法，其中，通过逐次添加碱或催化剂来进行反应。

[发明5]

根据发明1～4中任一项所述的方法，其中，相对于通式[1]所示的α-氟代酯类1摩尔，碱的用量为0.01摩尔以上且3摩尔以下。

[发明6]

根据发明4所述的方法，其中，逐次添加通过将碱分成至少2次以上来进行。

[发明7]

根据发明4所述的方法，其中，逐次添加通过将催化剂分成至少2次以上来进行。

[发明8]

根据发明1～7中任一项所述的方法，其中，钌化合物为选自由钌的氟化物、氯化物、氟氯化物、氟氧化物、氯氧化物和氟氯氧化物组成的组中的至少1种。

[发明9]

根据发明1～7中任一项所述的方法，其中，铑化合物为选自由铑的氟化物、氯化物、氟氯化物、氟氧化物、氯氧化物和氟氯氧化物组成的组中的至少1种。

[发明10]

根据发明1～7中任一项所述的方法，其中，铂化合物为选自由铂的氟化物、氯化物、氟氯化物、氟氧化物、氯氧化物和氟氯氧化物组成的组中的至少1种。

[发明11]

根据发明1～7中任一项所述的方法，其中，金属氧化物为氧化铝、氧化锆、氧化钛、氧化硅或氧化镁。

[发明12]

根据发明1～11中任一项所述的方法，其特征在于，在氢气压力为0.001～4MPa的范围内且在反应温度为0～40℃的范围内进行。

[发明13]

根据发明1～12中任一项所述的方法，其中，在醇类的存在下进行反应。

[发明14]

根据发明1～13中任一项所述的方法，其中，通过在反应结束后回收、再利用使用过的催化剂来进行。

[发明15]

根据发明14所述的方法，其中，催化剂的回收通过过滤催化剂、用水清洗然后用醇类清洗来进行。

[发明16]

根据发明1～15中任一项所述的方法，其特征在于，在反应体系中的水分为0.001～0.5质量％的范围内进行。

[发明17]

根据发明1～16中任一项所述的方法，其中，其包括通式[2]所示的α-氟代醛类以下式所示的α-氟代醛类等价物的形式得到，

[式中，R¹与所述通式[1]的R¹相同，R³表示烷基或取代烷基。]

以前就知道使用特定的金属催化剂、在不具有氟原子的酮体或者醛体中的氢化(还原)反应；还已知对于酯部位的氢化反应。另一方面，对于具有氟原子的酯化合物的还原反应由于受到具有氟原子的特异的反应性的影响，而除了目标物的醛体之外还大量产生同时被过度还原的醇体等副产物的情况较多。例如，国际公开第2012/105431号公报中公开了在特定的钌催化剂存在下利用氢气使具有氟原子的酯类进行还原反应的例子，但该文献中公开的不是目标物的醛体，而是以高转化率且以高选择率生成了还原反应过度进行的β-氟醇。该情况可推测出具有氟原子的特异的反应性使该酯体(以高选择率)变换为醇体。

基于上述情况，对于具有氟原子的酯类的还原反应虽根据催化剂的种类不同而在反应性上存在差异，从而可预想到在工业上可以采用的条件下、且有效地得到作为本发明中的目标化合物的醛体是非常困难的。

然而本发明人等得到如下见解：通过尝试在碱和特定的催化剂存在下、使用氢使具有氟原子的酯类试图进行还原反应，从而意外地得到能够以高选择率制造作为目标物的醛类。进而得到如下见解：通过赋予碱、催化剂的种类、量、反应试剂的导入方法这样特定的反应条件，从而得到以极高选择性获得醛类，进而还得到在反应后回收催化剂，从而能够在本发明中再利用。根据这些见解，与现有的方法相比，本发明以高的选择率制造目标物且可以使催化剂再利用，从而能够降低成本。对于生产率也没有负担，是非常优异的方法。需要说明的是，如本发明所述，通过在本发明中使用的催化剂以及碱的存在下、使α-氟代酯类与氢反应来制造α-氟代醛类的方法，尚不为人所知晓。

发明的效果

本发明发挥如下效果：能够提供与现有技术相比使用容易获得的原料且转化率、选择率良好地制造α-氟代醛类的方法。

具体实施方式

以下对本发明进行详细说明。本发明的范围不限定于这些说明，对于以下的示例以外的内容，也可以在不损害本发明精神的范围内适宜变更来实施。需要说明的是，本说明书中引用的所有期刊物例如现有技术文献和日本公开公报、专利公报及其它专利文献作为参照援入本说明书中。

如上所述，本发明的α-氟代醛类的制造方法(以下有时称为本发明的制造方法。)是通过在碱和催化剂的存在下、使α-氟代酯类与氢(H₂)反应来制造α-氟代醛类的方法。

通式[1]所示的α-氟代酯类的R¹表示氢原子、卤素原子或卤代烷基。该卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。该卤代烷基在碳数1～18的直链状或者支链状的链式或环式(碳数3以上的情况)的烷基的、任意的碳原子上以任意个数和任意组合具有前述的卤素原子。卤素原子中优选氟原子。

通式[1]所示的α-氟代酯类的R²表示取代或者非取代的烷基。非取代的烷基为碳数1～18的、直链状或者支链状或环式(碳数3以上的情况)的烷基。这些当中，作为直链状或支链状的烷基，优选碳数1～10的烷基，作为环状的烷基，优选碳数3～12。

具体而言，作为非取代烷基，可列举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基等。

取代烷基表示在前述非取代烷基的任意碳原子上以任意个数和任意组合具有取代基的烷基。所述取代基为氟、氯和溴等卤素原子；甲基、乙基和丙基等低级烷基；氟代甲基、氯代甲基和溴代甲基等低级卤代烷基；甲氧基、乙氧基和丙氧基等低级烷氧基；氟代甲氧基、氯代甲氧基和溴代甲氧基等低级卤代烷氧基；氰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基等低级烷氧基羰基；羧基、羧基的保护体；氨基、氨基的保护体；羟基、及羟基的保护体等。依据取代基的种类不同，也有取代基本身参与副反应的情况，但通过采用合适的反应条件而能够将其抑制在最小限度。

需要说明的是，本说明书中，“低级”是指碳数1～6的、直链状或者支链状的链式或环式(碳数3以上的情况)的基团。进而，羧基、氨基和羟基的保护基为Protective Groupsin Organic Synthesis,Third Edition,1999,John Wiley&Sons,Inc.等中记载的保护基，具体而言，优选烷基、甲基。

通式[1]所示的α-氟代酯类中，优选下式所示的α,α-二氟代乙酸酯类，在大量规模下容易获得。

[式中，R²与通式[1]的R²相同。]

本发明的制造方法中使用的催化剂只要是具有固体催化剂作用的物质就没有特别限定，该催化剂使用将钌化合物、铑化合物或铂化合物负载于金属氧化物或活性炭的催化剂。

其中，在制备钌化合物负载催化剂时使用的钌化合物是选自由钌的氟化物、氯化物、氟氯化物、氟氧化物、氯氧化物和氟氯氧化物组成的组中的至少1种。

另一方面，作为制备铑化合物负载催化剂或铂化合物负载催化剂时使用的、铑化合物或铂化合物的具体例子，为选自由铑化合物或铂化合物的氟化物、氯化物、氟氯化物、氟氧化物、氯氧化物和氟氯氧化物组成的组中的至少1种。

前述金属氧化物或活性炭作为负载钌化合物、铑化合物或铂化合物的“载体”发挥作用。作为前述金属氧化物的种类，为选自由氧化铝、氧化锆、氧化钛、氧化硅和氧化镁组成的组中的至少一种。

另一方面，前述活性炭有各种市售的活性炭，因此可从中选择使用即可。例如可以列举出，由沥青煤制造的活性炭(例如，Calgon粒状活性炭CAL(ToyoCalgon Co.,Ltd.制)、椰子壳炭(例如，Japan Enviro Chemicals Ltd.制)等，当然不限定于这些种类。

制备本发明中使用的催化剂的方法没有限定，例如可以通过将钌化合物、铑化合物或铂化合物溶解于溶液中，使该溶液浸渗至载体中，然后边加热边用氢(H₂)进行还原处理来制备。或者，可以通过将溶解有钌化合物、铑化合物或铂化合物的可溶性化合物的溶液浸渗或喷雾在预先利用氟化氢、氯化氢、氯化氟化烃等用卤素对载体进行了修饰处理的化合物来制备。

作为此处所谓的可溶性化合物，可列举出：溶解在水、盐酸、氨水、乙醇、丙酮等溶剂中的该金属的硝酸盐、磷酸盐、氯化物、氧化物、氯氧化物、氟氧化物等。

对于钌化合物、铑化合物或铂化合物相对于载体的负载量，在与载体的总量中所占的比例为0.1～80质量％、优选为1～40质量％是适当的。

利用前述的方法制备的催化剂中，对于将金属氧化物作为载体的催化剂，在使用前以规定的反应温度以上的温度预先用氟化氢、氟化烃等氟化剂处理，进行催化剂的活化是有效的。催化剂的活化还可以使用在预先用氯化烃进行处理后进行氟化的方法。另外，在反应中向反应器中供给氧气、氯气、氟化烃或氯化烃等的方法由于可延长催化剂寿命、提高反应率、反应收率，故而是有效的手段。

另外，本发明中，使用含水率高的催化剂时，受到反应体系内另行存在的碱的影响，有时作为原料的α-氟代酯类的水解优先进行而产生α-氟代羧酸。在该反应条件下不进行对于α-氟羧酸的还原反应，因此使用含水率高的催化剂的情况使收率降低而不优选。使用催化剂的含水率为50质量％以下的物质为宜、优选为20质量％以下、更优选为2质量％以下。另外，源自溶剂、碱的水分当然会影响到原料的水解，因此优选水分少。混合了催化剂、溶剂、碱、原料的反应体系中的水分在10～0.001质量％的范围内进行即可，优选为5～0.001质量％、更优选为0.5～0.001质量％。

催化剂的用量相对于通式[1]所示的α-氟代酯类，为0.01质量％以上即可，优选1～100质量％、更优选5～30质量％。

本发明中使用的碱为

选自(a)叔胺、(b)含氮芳香族杂环式化合物、(c)具有以下亚胺骨架：-C＝N-C-的化合物(需要说明的是，本说明书中，有时将该化合物称为“亚胺系碱”)的有机碱；

(d)无机碱；

或

(e)四烷基氢氧化铵。

以下示出各自的化合物的具体例子。

(a)叔胺：三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺、三辛胺、三癸胺、三苯胺、三苄胺、三(2-乙基己基)胺、N,N-二甲基癸胺、N-苄基二甲胺、N-丁二甲胺、N,N-二甲基环己胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、N-甲基四氢吡咯、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N,N’-二甲基哌嗪、N-甲基哌可啉、N-甲基吡咯烷酮、N-乙烯基-吡咯烷酮、双(2-二甲基氨基-乙基)醚、N,N,N,N',N”-五甲基-二亚乙基三胺、三乙醇胺、三丙醇胺、二甲基乙醇胺、二甲基氨基乙氧基乙醇、N,N-二甲基氨基丙胺、N,N,N',N',N”-五甲基二丙三胺、三(3-二甲基氨基丙基)胺、四甲基亚氨基-双(丙胺)、N-二乙基-乙醇胺等。

(b)含氮芳香族杂环式化合物：吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二甲基砒啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、恶唑、异恶唑、噻唑、异噻唑、咪唑、1,2-二甲基咪唑、3-(二甲基氨基)丙基咪唑、吡唑、呋咱、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、1H-吲唑、喹唑啉、噌啉、喹喔啉、酞嗪、蝶啶、菲啶、2,6-二叔丁基吡啶、2,2'-联吡啶、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶、5,5'-二甲基-2,2'-联吡啶、6,6'-叔丁基-2,2'-二吡啶、4,4'-二苯基-2,2'-联吡啶、1,10-邻菲咯啉、2,7-二甲基-1,10-邻菲咯啉、5,6-二甲基-1,10-邻菲咯啉、4,7-二苯基-1,10-邻菲咯啉等。

(c)亚胺系碱：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]酮-5-烯等。

(d)无机碱：碱金属、碱土金属的氢化物(氢化钠、氢化钾、氢化锂、氢化钙等)；碱金属、碱土金属的氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等)；碱金属、碱土金属的碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙等)；碱金属的碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂等)；碱金属、碱土金属的氧化物(氧化锂、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁)；碱金属、碱土金属的卤化物(氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟化镁、氟化钙、氯化铯等)；碱金属的醇盐(甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾)等。

(e)四烷基氢氧化铵：四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四正丙基氢氧化铵、四正丁基氢氧化铵等。

这些当中，作为有机碱优选亚胺系碱或无机碱。亚胺系碱中更优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯。另一方面，作为无机碱，更优选碱金属的醇盐，其中极为优选乙醇钠、乙醇钾、乙醇锂或叔丁醇钾。

碱的用量相对于通式[1]所示的α-氟代酯类1摩尔使用0.001摩尔以上即可、优选0.005～5摩尔、特别优选0.01～3摩尔。

本发明中除了上述碱之外，作为出于防止催化剂失活目的的氟化物离子(F-)捕捉剂，可以添加选自属于13族、14族金属中的至少1种的氢氧化物(氢氧化铝、氢氧化镓、氢氧化铟)或者氧化物(氧化铝、氧化镓、氧化铟、二氧化硅、二氧化锗、氧化锡)。

这些当中优选氢氧化铝、氢氧化镓、氢氧化铟、二氧化硅、特别优选氢氧化铝。需要说明的是，它们可以单独使用或者混合使用一种以上。

氟化物离子捕捉剂的用量相对于通式[1]所示的α-氟代酯类1摩尔使用0.001摩尔以上即可、优选0.005～5摩尔、特别优选0.03～1摩尔。

在本发明的制造方法中可以使用反应溶剂。反应溶剂只要在本反应的条件下是非活性的物质即可，没有特别限定，例如可列举出：脂肪族烃类、芳香族烃类、腈类、酰胺类、低级醚类、醇类。

其中，优选低级醚类和醇类、特别优选醇类。

作为具体的化合物，可列举出：正戊烷、正己烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙腈、苯基乙腈、异丁腈、苯甲腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基甲酰胺、甲酰胺、六甲基磷酰三胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二恶烷、1,2-环氧乙烷、1,4-二恶烷、二丁醚、叔丁基甲醚、取代四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇和环己醇。其中，优选二乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二恶烷和2-环氧乙烷及甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇和环己醇、极为优选甲醇、乙醇和正丙醇。

这些反应溶剂可以单独使用或组合使用。在制造作为目标物的α-氟代醛类时，极为优选容易进行通过分馏的分离的甲醇、乙醇和正丙醇。

反应溶剂的用量相对于通式[1]所示的α-氟代酯类1摩尔使用0.01L(升)以上即可，优选0.03～10L、特别优选0.05～7L。本反应还可以不使用反应溶剂地而在0溶剂(neat)的状态下进行。

氢(H₂)的用量相对于通式[1]所示的α-氟代酯类1摩尔，使用1摩尔以上即可，优选为1～10摩尔左右、更优选为1～5摩尔左右。

氢气压力没有特别限定，通常在0.001～10MPa(绝对压力基准。以下在本说明书中相同)的压力范围内进行即可，优选0.001～5MPa。为了最大限度地发挥本发明的效果，极为优选0.001～4MPa。

反应温度在-30℃～100℃下为宜，优选为0℃～70℃、更优选为0℃～40℃。若反应温度低于-30℃则有时反应变慢。另一方面，反应温度超过100℃时，催化剂寿命变短，另一方面，有时反应快速进行、生成分解产物等，从而会使本发明中的选择率降低。

需要说明的是，本发明中，使α-氟代酯类与氢反应时，在氢气压力为0.001～4MPa的范围内且反应温度为0～40℃的范围内进行反应，从能够有效地制造α-氟代醛类方面考虑，是优选的方式之一。

对于本发明中的向反应体系中投入催化剂和碱的方法，可以将前述催化剂和碱同时投入反应体系内，另一方面，也可以向反应体系内分别投入催化剂和碱。进而，可以同时逐次添加催化剂和碱，也可以反应体系中投入所需量的催化剂或碱中的任一者，然后逐次添加另一者的试剂。需要说明的是，此处所谓的“逐次添加”是指，向反应体系中将催化剂和/或碱按照顺序连续地和间歇地(是指隔开一定时间)加入反应体系中。如本发明所述，还可以以相对于α-氟代乙酸酯类1摩尔，以摩尔当量计碱为1摩尔～0.25摩尔、以摩尔当量计催化剂为0.0001摩尔～0.03摩尔的方式将催化剂和/或碱分成至少2次以上来向反应体系中添加，该添加方法是本发明优选的方式之一。

催化剂的活化法可以采用催化剂的再生中使用的通常的方法。例如，可以通过使干燥空气、氯气、氟化氢等与活性降低了的催化剂适宜接触来进行再活化。需要说明的是，作为不通过与这些气体接触而活化催化剂的方法，也可以通过用水和/或醇(乙醇等)对反应中使用后分离出的催化剂进行清洗来重复使用，这种情况是优选的方式之一(实施例17和实施例18)。

本发明的制造方法例如可以在氮气、氩气等非活性气体气氛下进行。反应器由具有耐热性和对于氟化氢、氯化氢等具有耐腐蚀性的材质制作即可，优选不锈钢、哈氏合金^TM、蒙乃尔合金^TM、铂等。另外，也可以通过由这些金属衬里而成的材料制作。

反应时间在72小时以内进行即可，根据原料基质和反应条件(反应温度、催化剂的种类、量)而不同。通过反应器内的压力等随时观察H₂的消耗状况，优选在氢气(H₂)的消耗事实上结束的阶段使反应结束。或者，利用气相色谱、液相色谱、核磁共振等分析手段对反应的进行状况进行跟踪，优选将在几乎不能观察到原料基质减少的时间点作为反应的终点。

通式[2]所示的α-氟代醛类是直接连接有强力的吸电子基的醛，因此以该醛类的自聚物、水合物或半缩醛体等的稳定的等价物的形式得到的情况较多(当然根据情况还可以以醛的形式得到)。例如，本发明中，作为此处所谓的“半缩醛体”，下式所示的化合物可以以α-氟代醛类等价物的形式得到。

[式中，R¹与通式[1]的R¹相同。R³表示烷基或取代烷基。]

因此，作为权利要求中的通式[2]所示的α-氟代醛类以还包括它们的稳定的等价物的形式来处理。构成半缩醛体的醇源自：作为碱使用的碱金属的醇盐、作为反应溶剂使用的醇、和原料基质的酯部位(通式[1]所示的α-氟代酯类的OR²)等。需要说明的是，该α-氟代醛类等价物中的R³的定义(烷基或取代烷基)与前述通式[2]中的R²相同，因此此处省略记载。

以下说明在本发明中制造α-氟代醛类时的“优选的反应条件”。

式[1]所示的α-氟代酯类为α,α-二氟代乙酸酯类，

催化剂是将钌化合物、铑化合物或铂化合物负载于活性炭的催化剂，且该催化剂的量相对于α,α-二氟代乙酸酯类为5～30质量％、

使用的碱为碱金属的醇盐且该醇盐的量相对于α,α-二氟代乙酸酯类1摩尔为0.01～3摩尔，

作为反应溶剂，为醇类且该醇类的量相对于α,α-二氟代乙酸酯类1摩尔为0.05～7L，

通过采用前述氢气压力和反应温度，从而能够以后述实施例所述那样以高选择率得到该目标物。

另外，通过在后处理过程中加入任意的醇使平衡失衡，从而能够将构成半缩醛体的醇置换成任意的物质(“任意的醇”是碳数1～18的、直链状或者支链状的链式或环式(碳数3以上的情况)的物质)。当然，同样地通过加入水能得到水合物。

后处理能够通过采用有机合成中通常的操作而得到式[2]所示的α-氟代醛类。对于反应后的后处理，可以根据需要将粗产物(α-氟代醛类或α-氟代醛类等价物)通过活性炭处理、分馏、重结晶、柱色谱等而纯化成高的纯度。目标物的沸点低时，直接对反应终止液进行回收蒸馏的操作是简便的。在碱存在下的反应中，进行上述回收蒸馏时，有酸度较高的目标物(自聚物、水合物或半缩醛体等)与使用的碱形成盐或络合物等而残留在蒸馏残渣中的倾向。在这样的情况下，通过预先用甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸或氯化氢、溴化氢、硝酸、硫酸等无机酸来中和反应终止液后进行回收蒸馏(还包括利用二异丙醚等有机溶剂对蒸馏残渣的回收清洗)，从而能够收率良好地得到目标物。

在后处理过程中，通过使通式[2]所示的α-氟代醛类的、该醛类的稳定等价物、特别是源自通式[3]所示的α-氟代醛半缩醛体的二聚体与甲醇或乙醇等醇类接触，从而还能够进行富集为α-氟代醛类的半缩醛体的纯化操作。

[式[3]中，R¹表示氢原子、卤素原子或卤代烷基，R⁴表示甲基或乙基。]

需要说明的是，本发明中使用的催化剂可以通过在反应后过滤包含作为目标物的式[2]所示的α-氟代醛类的反应液，使该反应液与催化剂分离，然后用乙醇等醇类清洗包含催化剂的反应残渣，然后进行回收，从而在本发明的反应中进行再利用。

实施例

以下列举实施例对本发明进行更具体地说明，但本发明不限定于这些实施例。

以下示出实施例和比较例的通常的制造方法，另外，将一部分结果汇总于表1。

[实施例1～12]和[比较例1～3]

向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中加入规定量(1eq)的下述式：

所示的α,α-二氟代乙酸酯类、规定量的(0.002eq)催化剂(干燥物(水分含有率2质量％以下)、N.E.CHEMCAT CORPORATION制)、规定量的碱(0.25eq)和规定量的反应溶剂，用氢气对反应容器内进行3次置换，将氢气压力设定为0.9MPa，以规定的反应温度和规定的反应时间进行搅拌。

根据反应终止液的¹⁹F-NMR分析，计算出该酯类的转化率；以及下述式：

所示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物与过度还原的下述式：

所示的β,β-二氟乙醇的选择率。得到的α,α-二氟乙醛的稳定等价物在¹H和¹⁹F-NMR分析和气相色谱分析中与标准品一致。

[表1]

[比较例4]

向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中加入下述式：

所示的α,α-二氟代乙酸酯类10g(0.081mol、1eq)、Ru/C 5wt％(0.12mmol、0.002eq、干燥物(水分含有率2质量％以下)、N.E.CHEMCAT CORPORATION制)、硫酸0.5g(0.005mol、0.06eq)和乙醇38mL(2.1mol/L)，用氢气对反应容器内进行3次置换，将氢气压力设定为0.9MPa，在30℃下搅拌6小时。根据反应终止液的¹⁹F-NMR分析，可知未进行反应。

[实施例13]

向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中加入下述式：

所示的α,α-二氟代乙酸酯类50g(0.403mol、1eq)、Ru/C 5wt％(0.62mmol、0.002eq、干燥物(水分含有率2质量％以下)、N.E.CHEMCAT CORPORATION制)、乙醇钠的20％乙醇溶液36.58g(以乙醇钠计为0.101mol、0.25eq)和乙醇202mL(2.0mol/L)，用氢气对反应容器内进行3次置换，将氢气压力设定为3.0MPa，在30℃下搅拌4小时。

根据反应终止液的¹⁹F-NMR分析，分别地转化率为50％；以及下述式：

所示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物与过度还原的下述式：

所示的β,β-二氟乙醇的选择率为84：16。得到的α,α-二氟乙醛的稳定等价物在¹H和¹⁹F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准品一致。

[实施例14]反应试剂的追加：同时追加碱和催化剂

向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中加入下述式：

所示的α,α-二氟代乙酸酯类10g(0.081mol、1eq)、Ru/C 5wt％(0.12mmol、0.002eq、干燥物(水分含有率2质量％以下)、N.E.CHEMCAT CORPORATION制)、乙醇钠的20％乙醇溶液6.89g(以乙醇钠计为0.020mol、0.25eq)和乙醇13.3mL(6.0mol/L)，用氢气对反应容器内进行3次置换，将氢气压力设定为0.9MPa，在30℃下搅拌1小时。然后，将氢气置换成氮气，加入Ru/C 5wt％(0.12mmol、0.002eq)、乙醇钠的20％乙醇溶液6.89g(以乙醇钠计为0.020mol、0.25eq)，用氢气对反应容器内进行3次置换，将氢气压力设定为0.9MPa，在30℃下搅拌1小时。重复2次同样的添加操作(加入Ru/C 5wt％(0.12mmol、0.002eq、干燥物(水分含有率2质量％以下)、N.E.CHEMCAT CORPORATION制)和乙醇钠的20％乙醇溶液6.89g(以乙醇钠计为0.020mol、0.25eq)的操作)。

根据反应终止液的¹⁹F-NMR分析，分别地转化率为79％；以及下述式：

所示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物与过度还原的下述式：

所示的β,β-二氟乙醇的选择率为95：5。得到的α,α-二氟乙醛的稳定等价物在¹H和¹⁹F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准品一致。

[实施例15]反应试剂的追加：催化剂追加

向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中加入下述式：

所示的α,α-二氟代乙酸酯类10g(0.081mol、1eq)、Ru/C 5wt％(0.12mmol、0.002eq、干燥物(水分含有率2质量％以下)、N.E.CHEMCAT CORPORATION制)、乙醇钠的20％乙醇溶液27.56g(以乙醇钠计为0.080mol、1.00eq)和乙醇6.3mL(2.4mol/L)，用氢气对反应容器内进行3次置换，将氢气压力设定为0.9MPa，在30℃下搅拌1小时。然后，将氢气置换成氮气，加入Ru/C 5wt％(0.12mmol、0.002eq、干燥物(水分含有率2质量％以下)、N.E.CHEMCAT CORPORATION制)，用氢气对反应容器内进行3次置换，将氢气压力设定为0.9MPa，在30℃下搅拌1小时。同样的添加操作(加入的Ru/C 5wt％(0.12mmol、0.002eq)操作)重复2次。

根据反应终止液的¹⁹F-NMR分析，分别地转化率为82％；以及下述式：

所示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物与过度还原的下述式：

所示的β,β-二氟乙醇的选择率为88：12。得到的α,α-二氟乙醛的稳定等价物在¹H和¹⁹F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准品一致。

[实施例16]反应试剂的追加：追加碱

向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中加入下述式：

所示的α,α-二氟代乙酸酯类10g(0.081mol、1eq)、Ru/C 20wt％(0.48mmol、0.008eq、干燥物(水分含有率2质量％以下)、N.E.CHEMCAT CORPORATION制)、乙醇钠的20％乙醇溶液6.89g(以乙醇钠计为0.020mol、0.25eq)和乙醇6.3mL(2.4mol/L)，用氢气对反应容器内进行3次置换，将氢气压力设定为0.9MPa，在30℃下搅拌1小时。然后，将氢气置换成氮气，加入乙醇钠的20％乙醇溶液6.89g(以乙醇钠计为0.020mol、0.25eq)，用氢气对反应容器内进行3次置换，将氢气压力设定为0.9MPa，在30℃下搅拌1小时。重复2次同样的添加操作(加入乙醇钠的20％乙醇溶液6.89g(以乙醇钠计为0.020mol、0.25eq)的操作)。

根据反应终止液的¹⁹F-NMR分析，分别地转化率为77％；以及下述式：

所示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物与过度还原的下述式：

所示的β,β-二氟乙醇的选择率为87：13。得到的α,α-二氟乙醛的稳定等价物在¹H和¹⁹F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准品一致。

对反应终止液进行过滤、中和后，进行蒸馏从而得到包含目标产物的乙醇溶液。通过¹⁹F-NMR分析利用内标法(内标物六氟苯)对该乙醇溶液进行定量，结果目标产物整体收率约为74％。通过进一步分馏，从而能够纯化成高纯度品(气相色谱纯度90％以上)。

[实施例17]催化剂再利用的研究：

向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中加入下述式：

所示的α,α-二氟代乙酸酯类100g(0.806mol、1eq)、Ru/C 10wt％(5.0mmol、0.006eq、干燥物(水分含有率2质量％以下)、N.E.CHEMCAT CORPORATION制)、乙醇钠的20％乙醇溶液73.16g(以乙醇钠计为0.202mol、0.25eq)和乙醇202mL(2.0mol/L)，用氢气对反应容器内进行3次置换，将氢气压力设定为0.9MPa，在30℃下搅拌4小时。

根据反应终止液的¹⁹F-NMR分析，分别地转化率为47％；以及下述式：

所示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物与过度还原的下述式：

所示的β,β-二氟乙醇的选择率为、81：19。得到的α,α-二氟乙醛的稳定等价物在¹H和¹⁹F-NMR分析和气相色谱分析中与标准品一致。

对使用的Ru/C进行过滤，用乙醇200g进行清洗。然后回收Ru/C并用水200g搅拌30分钟后进行过滤，再次回收Ru/C并用乙醇200g搅拌30分钟后进行过滤，将回收的催化剂用于以下的反应(实施例18)中。

[实施例18]催化剂再利用的研究

向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中加入下述式：

所示的α,α-二氟代乙酸酯类100g(0.806mol、1eq)、实施例17中回收的Ru/C10wt％(5.0mmol、0.006eq)、乙醇钠的20％乙醇溶液73.16g(以乙醇钠计为0.202mol、0.25eq)和乙醇202mL(2.0mol/L)，用氢气对反应容器内进行3次置换，将氢气压力设定为0.9MPa，在30℃下搅拌4小时。

根据反应终止液的¹⁹F-NMR分析，分别地转化率为48％；以及下述式：

所示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物与过度还原的下述式：

所示的β,β-二氟乙醇的选择率为80：20。得到的α,α-二氟乙醛的稳定等价物在¹H和¹⁹F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准品一致。

在上述所述的反应后，通过与实施例17中记载同样的操作回收了Ru/C。

然后，使用回收的Ru/C进行上述图示所述的反应，使用进一步回收的Ru/C进行再次反应。总计重复3次回收和再利用Ru/C，从而得到相当于将α,α-二氟代乙酸酯类300g(2.4mol)供于反应时的反应终止液。向反应终止液中加入乙酸137g(2.3mol、0.95eq)，直接进行回收蒸馏(油浴温度～77℃、真空度～2.1kPa)，从而得到包含目标产物(α,α-二氟乙醛的稳定等价物(乙基半缩醛体))的乙醇溶液。向蒸馏残渣(包含乙酸钠和未回收的目标产物的固形物)中加入乙醇300mL，进行搅拌清洗、过滤，用乙醇300mL清洗固形物，再次回收蒸馏(油浴温度～77℃、真空度～4.5kPa)滤液，从而得到包含目标产物的乙醇溶液。将这些溶液合并并且分馏(理论塔板数10、馏出温度65℃、真空度～45kPa)，从而得到180g下述式：

所示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物(乙基半缩醛体)作为馏分。

根据¹H和¹⁹F-NMR分析以及气相色谱分析，可知纯化品-1(馏分)中包含了乙醇、β,β-二氟乙醇、α,α-二氟乙醛的乙基半缩醛体、下述式：

所示的β,β-二氟乙基半缩醛体、以及下述式：

所示的源自乙基半缩醛体的二聚体，各自的组成比(摩尔％)为＜5.4％、0.3％、81.8％、0.2％、12.3％。考虑到纯度的收率约为59％。得到的该乙基半缩醛体在¹H和¹⁹F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准品一致。

相对于纯化品-1中所含的β,β-二氟乙基半缩醛体和前述源自乙基半缩醛体的二聚体的总计，加入乙醇1.8eq，在30℃下2小时搅拌，得到纯化品-2。根据纯化品-2的¹H和¹⁹F-NMR分析，β,β-二氟乙醇、α,α-二氟乙醛的乙基半缩醛体、β,β-二氟乙基半缩醛体与源自乙基半缩醛体的二聚体的纯度分别为0.2％、83.2％、0.1％、8.2％。另外，乙醇的含量为8.7％。通过该操作，能够降低β,β-二氟乙基半缩醛体和源自乙基半缩醛体的二聚体的含量，能够提高期望的α,α-二氟乙醛的乙基半缩醛体的含量。

另外，除上述以外，进行低沸点馏分的去除直至乙醇相对的共存量变少(特别是低于4.0质量％)时，有时使源自乙基半缩醛体的二聚体的含量显著增加。例如，β,β-二氟乙醇、α,α-二氟乙醛的乙基半缩醛体、β,β-二氟乙基半缩醛体与源自乙基半缩醛体的二聚体的纯度分别为0.6％、76.2％、1.4％、18.1％(乙醇的含量为3.8％)。即使在这样的情况下，与上述同样，相对于β,β-二氟乙基半缩醛体和源自乙基半缩醛体的二聚体的总计加入乙醇1.8eq.，采用在30℃下2小时搅拌的纯化操作，从而能分别富集为0.8％、79.39％、0.4％、10.9％(乙醇的含量为8.9％)。

以下示出α,α-二氟乙醛的乙基半缩醛体、β,β-二氟乙基半缩醛体和源自乙基半缩醛体的二聚体的、¹H和¹⁹F-NMR分析的归属。

[α,α-二氟乙醛的乙基半缩醛体]

¹H-NMR(基准物质；Me₄Si、氘代溶剂；CDCl₃)、δppm；1.26(t、3H)、3.63(m、1H)、3.92(m、1H)、4.70(m、1H)、5.60(dt、1H)、羟基的质子无法归属。

¹⁹F-NMR(基准物质；C₆F₆、氘代溶剂；CDCl₃)、δppm；27.9(ddd、2F)。

[β,β-二氟乙基半缩醛体]

¹H-NMR(基准物质；Me₄Si、氘代溶剂；CDCl₃)、δppm；3.92(m、2H)、4.79(m、1H)、5.68(dt、1H)、5.91(ddt、1H)、羟基的质子无法归属。

¹⁹F-NMR(基准物质；C₆F₆、氘代溶剂；CDCl₃)、δppm；27.0(ddd、2F)、36.1(dt、2F)。

[源自乙基半缩醛体的二聚体]

¹H-NMR(基准物质；Me₄Si、氘代溶剂；CDCl₃)、δppm；1.28(t、3H)、3.67(m、1H)、3.88(m、1H)、4.78(m、0.5H)、4.90(m、0.5H)、5.04(m、1H)、5.64(m、2H)、羟基的质子无法归属。

¹⁹F-NMR(基准物质；C₆F₆、氘代溶剂；CDCl₃)、δppm；27.9(m、4F)。

[实施例19]起始原料的基质变更

向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中加入下述式：

所示的α,α-二氟代乙酸酯类50g(0.454mol、1eq)、Ru/C 5wt％(0.62mmol、0.001eq、干燥物(水分含有率2质量％以下)、N.E.CHEMCAT CORPORATION制)、甲醇钠的28％甲醇溶液21.90g(以甲醇钠计为0.114mol、0.25eq)和甲醇190mL(2.4mol/L)，用氢气对反应容器内进行3次置换，将氢气压力设定为0.9MPa，在30℃下搅拌6小时。

根据反应终止液的¹⁹F-NMR分析，分别地转化率为22％、以及下述式：

所示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物与过度还原的下述式：

所示的β,β-二氟乙醇的选择率为100：0。得到的α,α-二氟乙醛的稳定等价物在¹H和¹⁹F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准品一致。

[实施例20]起始原料的基质变更

向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中加入下述式：

所示的三氟代乙酸酯类50g(0.352mol、1eq)、Ru/C 5wt％(0.62mmol、0.002eq、干燥物(水分含有率2质量％以下)、N.E.CHEMCAT CORPORATION制)、乙醇钠的20％乙醇溶液29.77g(以乙醇钠计为0.088mol、0.25eq)和乙醇190mL(1.8mol/L)，用氢气对反应容器内进行3次置换，将氢气压力设定为0.9MPa，在30℃下搅拌6小时。

根据反应终止液的¹⁹F-NMR分析，分别地转化率为38％；以及下述式：

所示的三氟乙醛的稳定等价物与过度还原的下述式：

所示的三氟乙醇的选择率为99：1。得到的三氟乙醛的稳定等价物在¹H和¹⁹F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准品一致。

[实施例21]起始原料的基质变更

向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中加入下述式：

所示的三氟代乙酸酯类50g(0.390mol、1eq)、Ru/C 5wt％(0.62mmol、0.002eq、干燥物(水分含有率2质量％以下)、N.E.CHEMCAT CORPORATION制)、甲醇钠的28％甲醇溶液18.81g(以甲醇钠计为0.096mol、0.25eq)和甲醇190mL(2.1mol/L)，用氢气对反应容器内进行3次置换，将氢气压力设定为0.9MPa，在30℃下搅拌6小时。

根据反应终止液的¹⁹F-NMR分析，分别地转化率为27％；以及下述式：

所示的三氟乙醛的稳定等价物与过度还原的下述式：

所示的三氟乙醇的选择率为、99：1。得到的三氟乙醛的稳定等价物在¹H和¹⁹F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准品一致。

[实施例22]

向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中加入下述式：

所示的α,α-二氟代乙酸酯类100g(0.806mol、1eq)、Ru/C 10wt％(5.0mmol、0.006eq、干燥物(水分含有率2质量％以下)、N.E.CHEMCAT CORPORATION制)、乙醇钠的20％乙醇溶液73.16g(以乙醇钠计为0.202mol、0.25eq)和乙醇202mL(2.0mol/L)，确认利用卡尔费休法测定体系内的水分为0.18％后，用氢气对反应容器内进行3次置换，将氢气压力设定为0.9MPa，在30℃下搅拌4小时。

根据反应终止液的¹⁹F-NMR分析，分别地转化率为69％；以及下述式：

所示的α,α-二氟乙醛的稳定等价物与过度还原的下述式：

所示的β,β-二氟乙醇的选择率为98：2。得到的α,α-二氟乙醛的稳定等价物在¹H和¹⁹F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准品一致。

产业上的可利用性

本发明的制造方法利用得到的α-氟代醛类可以作为医药农药中间体使用。