CN107921034B

CN107921034B - 伤口愈合的方法

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Publication number: CN107921034B
Application number: CN201680045721.1A
Authority: CN
Inventors: M·R·加格纳斯; M·v·文卡达兰加娜; S·巴格瓦利; A·欧门莫恩
Original assignee: Connexios Life Sciences Pvt Ltd
Current assignee: Connexios Life Sciences Pvt Ltd
Priority date: 2015-08-11
Filing date: 2016-08-11
Publication date: 2021-11-23
Anticipated expiration: 2036-08-11
Also published as: BR112018002763A2; WO2017025989A1; JP2018522917A; WO2017025988A1; EP3349752B1; EP3349752A1; ES2891086T3; AU2016305746A1; CA2993922A1; AU2016305746B2; JP6953396B2; DK3349752T3; US20180221356A1; US10328063B2; HK1254325A1; CN107921034A; ZA201800600B; MX2018001684A

Abstract

本发明涉及治疗伤口的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的根据式(I)的氮杂金刚烷化合物，或其药学上可接受的盐。

Description

伤口愈合的方法

交叉引用

本申请要求于2015年8月11日提交的印度临时专利申请号4178/CHE/2015的优先权，其内容应理解为通过引用并入本说明书。

技术领域

本发明涉及用根据式(I)的氮杂金刚烷衍生物，或其药学上可接受的盐治疗伤口的方法。另外，本发明涉及根据式(I)的氮杂金刚烷衍生物，或其药学上可接受的盐在制造用于治疗伤口的药物中的用途；根据式(I)的氮杂金刚烷衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗伤口；和包含根据式(I)的氮杂金刚烷衍生物，或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗伤口。

背景技术

伤口定义为身体一部分的损伤。伤口可由任意多种方式，比如由机械损伤、烧伤或外科手术而对受试者造成，并且长时间停留在人和动物上。

伤口愈合的过程通常经历四个不同的阶段：血液凝结(也称为止血)；炎症；新组织的生长(也称为增殖)；和组织的重构(也称为成熟)。伤口，比如上面提到的那些伤口和尤其由于切除或切割造成的那些伤口的治疗，是任何医学从业者的一个主要目标。传统的治疗伤口以促进愈合的方法包括保持伤口清洁和避免伤口遭受有害的细菌污染。也已经开发了许多方法，包括向伤口施用伤口愈合剂，以利于伤口愈合。如果愈合过程可以任何方式加速，则这将是对于患者和医学从业者的巨大益处。

羟基类固醇脱氢酶是催化羟基类固醇脱氢的酶。先前已经描述了11β-羟基类固醇脱氢酶(HSD-11β或11β-HSD)是一类氧化还原酶，其催化可的松转化成活性皮质醇(糖皮质激素，GC)。在人中存在11β-羟基类固醇脱氢酶的两种已知亚型，称为1型和2型。

糖皮质激素过多可影响皮肤完整性，引起变薄和受损伤口的愈合。GC也可诱导在真皮-表皮连接处通常波状的网状脊的变平，导致改变的机械特性和延迟的伤口愈合。不希望被理论限制，认为11β-HSD的抑制可使得改善患者中的伤口愈合。

现在，发明人惊讶地发现2012年12月21日提交的WO 2013/111150中公开的一种具体的氮杂金刚烷化合物，或其药学上可接受的盐，对于伤口的治疗具有有益效果。上述公开的全部内容通过引用并入本文。

发明内容

在一个方面中，本发明提供了治疗伤口的方法，包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：

在另一方面中，本发明提供了如上定义的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者中伤口的药物中的用途。

在另一方面中，本发明提了供了如上定义的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者中的伤口。

在另一方面中，本发明提供了用于治疗受试者中的伤口的试剂，其中试剂包含如上定义的根据式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。

在另一方面中，本发明提供了用于治疗受试者中的伤口的药物组合物，其包含如上定义的根据式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。

在一个实施方式中，药物组合物包含0.1至2％(w/w)的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐和99.9至98％(w/w)的载体。在一个实施方式中，药物组合物包含0.1至1％(w/w)的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐和99.9至99％(w/w)的载体。在一个实施方式中，药物组合物包含约0.5％(w/w)的式(I)的化合物，和约99.5％(w/w)的载体。

在一个实施方式中，药物组合物包含0.1至2％(w/w)的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐；约5至约10％(w/w)的一种或多种润肤剂；约10至约15％(w/w)的一种或多种表面活性剂；约1至约10％(w/w)的一种或多种保湿剂；约1至约5％(w/w)的一种或多种防腐剂；约0.1至约2％(w/w)的一种或多种抗氧化剂；和使余量达到100％(w/w)的溶剂。

在一个实施方式中，所述一种或多种润肤剂选自重质液体石蜡、烛果油(kokumbutter)和鲸蜡醇。在一个实施方式中，所述一种或多种表面活性剂选自单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、聚乙二醇、鲸蜡硬脂醇和乙二醇单硬脂酸酯。在一个实施方式中，所述一种或多种保湿剂是丙三醇。在一个实施方式中，所述一种或多种防腐剂选自苯氧基乙醇、山梨酸钾和苯甲酸钠。在一个实施方式中，所述一种或多种抗氧化剂是维生素E。在一个实施方式中，溶剂是水。

在一个实施方式中，药物组合物包含0.5％(w/w)的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，2.5％(w/w)的重质液体石蜡；1.85％(w/w)的单硬脂酸甘油酯；2.0％(w/w)的硬脂酸；2.0％(w/w)的烛果油；5.0％(w/w)的聚乙二醇；5.0％(w/w)的丙三醇；2.5％(w/w)的鲸蜡硬脂醇；2.0％(w/w)的鲸蜡醇；1.0％(w/w)的乙二醇单硬脂酸酯；0.5％(w/w)的苯氧基乙醇；0.5％(w/w)的山梨酸钾；0.5％(w/w)的苯甲酸钠；0.5％(w/w)的维生素E；和73.65％(w/w)的纯化水。

附图说明

图1显示了在用根据式(I)的氮杂金刚烷化合物，或其药学上可接受的盐治疗之后，在t＝0h和24h时体外擦伤试验的结果。CNX 640是如上详述的式(I)的化合物。

图2显示了CNX-010-640在作为糖尿病患者模型的进食HFD的C57小鼠中的作用。所有的值呈现为平均值±SEM，单因素方差分析，随后Dunnett检验。直到第6天n＝10，并且从第8天至第12天，n＝5。p值总结：当与正常对照比较时，(·)<0.05，(··)<0.01，和(···)<0.001；和当与HFD+VersaPro对照比较时，(*)<0.05，(**)<0.01和(***)<0.001。

图3显示CNX-010-640在作为非糖尿病患者模型的瑞士白化小鼠中的作用。所有的值呈现为平均值±SEM，随后非配对t检验。直到第6天，n＝10和从第8天至第12天，n＝5。当与VersaPro对照比较时，p值(*)<0.05，(***)<0.001。

图4显示了与对照小鼠(没有活性试剂)相比，CNX-010-640对糖尿病诱导的的C57小鼠在切口愈合之后的皮肤的抗拉强度的作用。

图5显示了与对照小鼠(没有活性试剂)相比，CNX-010-640对糖尿病诱导的C57小鼠在切口愈合之后的皮肤中羟基脯氨酸含量(作为胶原含量的测量)的作用。

图6描绘了来自用对照乳膏，VersaPro(没有活性试剂)治疗之后，糖尿病诱导的小鼠中伤口的细胞，显示了中等的多形核细胞浸润。

图7描绘了来自用包含按重量计总重的0.5％的CNX-010-640的VersaPro乳膏治疗之后，糖尿病诱导的小鼠中伤口的细胞，显示了轻微的多形核细胞浸润。

图8显示了来自用对照乳膏，VersaPro(没有活性试剂)治疗之后，糖尿病诱导的小鼠中伤口的成纤维细胞增殖的程度。

图9显示了来自用包含按重量计总重的0.5％的CNX-010-640的VersaPro治疗之后，糖尿病诱导的小鼠中伤口的成纤维细胞增殖的程度。

图10显示了来自用对照乳膏，VersaPro(没有活性试剂)治疗之后，糖尿病诱导的小鼠中伤口的胶原沉积的程度。

图11显示了来自用包含按重量计总重的0.5％的CNX-010-640的VersaPro治疗之后，糖尿病诱导的小鼠中伤口的胶原沉积的程度。

图12至17显示了来自非糖尿病对照小鼠、糖尿病诱导的对照小鼠，和用CNX-010-640治疗的糖尿病诱导的小鼠的基因表达的相对水平。

图18显示了当用或不用CNX-010-640治疗时，糖尿病db/db小鼠的伤口愈合的速度。

图19显示了用或不用CNX-010-640治疗的糖尿病db/db小鼠的切口位点处的皮肤的抗拉强度。

发明详述

在本说明书中，使用了本领域技术人员熟知的许多术语。但是，为了清楚的目的，将定义许多术语。

应理解，在合适的情况下，式(I)的化合物包括异构化形式，包括非对映异构体、对映体。也应理解，一些异构化形式，比如非对映体、对映体，和几何异构体可通过物理和/或化学方法并且由本领域技术人员分离。对于可能存在几何异构的那些化合物，申请人已经绘制了认为是该化合物的异构体，但是应理解其他异构体也可以是正确的结构配型。在不知道结构异构体的情况下或认为化合物是两个异构体的混合物的情况下，与双键的连接显示为波浪线。

公开的实施方式的化合物可作为单个立体异构体、外消旋体和/或对映体和/或非对映体的混合物存在。所有这种单个立体异构体、外消旋体和其混合物，旨在在描述的和要求的主题范围内。

另外，在适当的情况下，式(I)旨在覆盖溶剂化以及非溶剂化形式的化合物。因此，每个式包括具有指示结构的化合物，包括水合形式以及非水合形式。

术语“药学上可接受的盐”指保持期望生物活性的上述化合物的盐，并且包括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。适当的药学上可接受的式(I)的化合物的酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。这种无机酸的例子是盐酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可选自脂肪族、脂环族、芳族、杂环羧酸和磺酸类有机酸，其例子是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、烷基磺酸和芳基磺酸。类似地，碱加成盐可通过本领域熟知的方式，使用有机碱或无机碱制备。适当的有机碱的例子包括简单的胺，比如甲胺、乙胺、三乙胺等。适当的无机碱的例子包括NaOH、KOH等。有关药学上可接受的盐的另外信息可见Remington's Pharmaceutical Sciences，第19版，Mack PublishingCo.，Easton，PA 1995。在固体试剂的情况下，本领域技术人员理解，本发明的化合物、试剂和盐可以不同的晶型或多态形式存在，所有这些旨在落在本发明和叙述的式的范围内。

术语“治疗有效量”或“有效量”是足以实现有益的或期望的临床结果的量。可以一次或多次施用来施用有效量。有效量通常足够缓解、减轻、稳定、逆转、减缓或延迟疾病状况的进展。

术语“伤口”指对身体组织的损伤。可根据本发明治疗的伤口的例子是：擦伤、无菌伤口、烧伤、挫伤、割伤(切割)、切除伤(切除)、撕裂伤、非穿透伤(即其中没有破坏皮肤，但是存在对于下面结构的损伤的伤口)、开放性伤口、穿透伤口、穿孔伤、刺伤、脓毒性伤口、疮、皮下伤和溃疡。疮的例子是褥疮、癌症疮、铬毒性疮、感冒疮、压疮等。溃疡的例子是，例如，消化性溃疡、十二指肠溃疡、胃溃疡、痛风性溃疡、糖尿病溃疡、高血压缺血性溃疡、淤血性溃疡、下肢溃疡(静脉性溃疡)、舌下溃疡、症状性溃疡、营养不良性溃疡、热带溃疡、软下疳，例如淋病造成的(包含尿道炎、子宫颈内膜炎和直肠炎)。可根据本发明成功治疗的与伤口或疮相关的病况是炭疽热、破伤风、气性坏疽，猩红热、丹毒、须疮、毛囊炎、传染性脓痂疹，或大疱性脓疱疮等。所以，如上述，在本文上下文中，术语“伤口”包括术语“溃疡”、“损伤”、“疮”和“梗塞”。

伤口也可能由于疾病(比如糖尿病)、感染损伤、外科手术、穿刺、慢性伤口或结疤。伤口可以是慢性皮肤溃疡、疮、皮肤伤口或表皮伤口。伤口可能是由于破坏性伤口炎症、延迟或受损的愈合，或扰乱的组织再生。伤口可位于受试者的内部或外部。

根据式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐能够抑制11β-HSD1。抑制11β-HSD1的能力可能是化合物直接且唯一作用于11β-HSD1而调节/增强生物活性的结果。但是，应理解，化合物，或其药学上可接受的盐也可至少部分作用于与11β-HSD1活性相关的其他因素。

11β-HSD1的抑制可以以本领域已知的任何许多方式进行。例如，如果期望体外抑制11β-HSD1，则可将适当量的化合物，或其药学上可接受的盐添加至包含11β-HSD1的溶液。在期望在哺乳动物中抑制11β-HSD1的情况下，抑制11β-HSD1通常涉及将化合物、或其药学上可接受的盐施用至包含11β-HSD1的哺乳动物。

所以，根据式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可发现许多的应用，其中可利用其抑制上面提到的类型的11β-HSD1酶的能力。

在一个方面中，用于本发明的化合物，或其药学上可接受的盐可与一种或多种其他活性化合物，比如通常用于治疗伤口的那些一起递送。

通常用于治疗伤口的试剂的实例包括口服或局部施用的试剂(比如己酮可可碱和伊洛前列素)、止痛剂、抗体、抗凝血剂、抗炎剂、抗微生物剂(比如基于碘的制剂、释放银的制剂、广谱抗微生物试剂和全身性抗生素)，抗霉菌试剂(比如多烯类和唑类)，防腐剂、抗结核药、钙拮抗物(比如地尔硫卓和硝苯地平)、秋水仙碱、皮质类固醇、细胞因子、细胞毒药物、三硝酸甘油酯、蜂蜜、过氧化氢或过氧化氢发生剂、免疫抑制药物、尼古丁、NSAID、苯妥英钠、蛋白酶抑制剂、类视黄醇、血管收缩剂和锌(局部或口服制剂)。

在一个实施方式中，根据式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、药物、试剂或药物组合物可通过选自下述的途径施用：口服、肠胃外、动脉内、静脉内、腔内、肌内、腹膜内、胸膜内、鞘内、膀胱内、经皮、舌下、直肠、透颊膜、鼻内、脂质体、经吸入、阴道、眼球内、经局部递送(例如通过导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内和鞘内。

在一个实施方式中，根据式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、药物、试剂或药物组合物可局部施用至伤口位点。局部意思是伤口所在的皮肤或粘膜，和/或可能受伤口影响的周围区域。

伤口敷料可包含或已经施加根据本发明的氮杂金刚烷化合物。取决于伤口的类型、严重程度和位置，敷料具有许多目的，但是所有目的都是为了促进恢复和防止来自伤口的进一步损害。敷料的主要目的是闭合伤口并且加速凝结过程，吸收从伤口流出的血液、血浆和其他流体，提供疼痛缓解作用(包括安慰剂作用)，清创伤口，避免伤口感染和机械损伤，和通过成粒(granulation)和外皮形成促进愈合。

典型的(无菌)敷料可由下述制造：藻酸盐、纤维材料、薄膜、泡沫、半固体凝胶、水状胶质、水凝胶、颗粒剂或珠粒、衬垫、纱布或织物。更具体地，无菌敷料可由，例如，有机硅、纤维蛋白/血纤蛋白原基质、聚丙烯酰胺、PTFE、PGA、PLA、PLGA、聚己酸内酯或透明质酸制造。敷料可进一步描述为压缩敷料、粘连敷料和非粘连敷料。

在另一方面中，提供了包括上述化合物和说明的试剂盒，所述说明包括选自下述的一种或多种形式的信息：指示待施用化合物的疾病状态、化合物的储存信息、剂量信息，和如何施用化合物的说明。在一个方面，试剂盒包括多个剂型的化合物。

在仍另一方面中，提供了一种制品，其包括上述化合物和包装材料。在一个变型中，包装材料包括用于容纳化合物的容器。在一个具体的变型中，容器包括指示由下述组成的组成的一个或多个成员的标签：待施用化合物的疾病状态、储存信息、剂量信息和/或有关如何施用组合物的说明。在另一变型中，制品包括多个剂型的化合物。

可通过对于肠施用的任何接受的模式，例如口服或直肠，或通过肠胃外施用比如皮下、肌内、静脉内和皮内路径，向受试者施用根据式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。注射可以是弹丸注射或经恒定的或间歇注入。活性化合物通常包含在药学上可接受的载体或稀释剂中并且其量足以向患者递送治疗有效的剂量。

在使用本发明的化合物时，其可以以使得化合物生物可利用的任何形式或模式施用。制备制剂的领域的技术人员可容易选择适当形式和施用模式，这取决于化合物的具体的特征、待治疗的伤口、待治疗伤口的愈合的阶段和其他相关条件。对于进一步信息，读者可参考Remingtons Pharmaceutical Sciences，第19版，Mack Publishing Co.(1995)。

根据式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可被单独施用或以与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合的药物组合物的形式施用。本发明的化合物，尽管本身是有效的，但是通常以其药学上可接受的盐的形式配制和施用，因为该形式通常更稳定、更容易结晶并且具有增加的溶解度。

在一个实施方式中，本发明涉及药物组合物，其包含根据本发明的氮杂金刚烷化合物，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。在一个实施方式中，组合物可适合局部施用。

但是，化合物通常以药物组合物的形式使用，其根据期望的施用模式而配制。如此，在一些实施方式中，本发明提供了包含式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。以本领域熟知的方式制备组合物。

局部组合物通常包含活性成分以及适当的载体(比如半合成甘油酯和/或合成甘油酯)、纤维素衍生物、螯合剂(比如柠檬酸盐、EGTA或EDTA)、润肤剂、乳化剂、赋形剂、脂肪醇、甘油、烃油或蜡、氢化油、羊毛脂和衍生物、石蜡、聚乙二醇、多元醇/酯、硅油、甾醇和/或其他蜡(比如蜂蜡和衍生物以及植物蜡)。这种添加剂是制剂科学领域熟知的。

在其他实施方式中，本发明提供了药物包或试剂盒，其包括填充有本发明的药物组合物的一种或多种成分的一个或多个容器。在这种包或试剂盒中，可出现具有单位剂量的试剂的容器。试剂盒可包括包含有效的试剂的组合物，作为在使用之前可被进一步稀释的浓缩物(包括冷冻干燥组合物)，或它们可以以使用浓度提供，其中小瓶可包括一个或多个剂量。方便地，在试剂盒中，单个剂量可提供在无菌小瓶中，从而医生可直接使用小瓶，其中小瓶将具有期望量和浓度的试剂。与容器相关的可以是各种书面材料，比如使用说明书，或政府机构颁布的管理药物或生物产品的制造、使用或销售的公告，该公告表示所述机构批准制造、使用或销售用于人类施用。

根据式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可联合一种或多种另外的用于治疗所提到的病症/疾病的药物进行使用或施用。组分可在同一制剂或分开的制剂中施用。如果在分开的制剂中施用，本发明的化合物，或其药学上可接受的盐可与其他药物顺序施用或同时施用。

除了能够联合一种或多种另外的药物施用之外，本发明的化合物，或其药学上可接受的盐可用于组合疗法。当用于组合疗法时，化合物通常彼此联合施用。因此，本发明的化合物，或其药学上可接受的盐可同时(作为组合制剂)或顺序施用，以实现期望的效果。当每种化合物的治疗性质不同时，这是尤其期望的，使得两种药物的组合效果提供改进的治疗效果。

本发明的用于肠胃外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散体、悬液或乳液以及用于临近使用前重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。适当的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介的例子包括水、乙醇、多元醇(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，以及其适当的混合物、植物油(比如橄榄油)，和可注射的有机酯比如油酸乙酯。可保持适当的流动性，例如，通过使用涂覆材料比如卵磷脂、在分散体的情况下通过保持必要的颗粒大小，和通过使用表面活性剂。

这些组合物也可包含佐剂比如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚山梨酸等，确保防止微生物的活动。也可期望包含等渗剂比如糖、氯化钠等。可通过包含延迟吸收的试剂比如单硬脂酸铝和明胶，为可注射的药物形式带来延长的吸收。

如果期望，并且为了更有效的分布，根据式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐可被引入缓释或靶向递送系统，比如聚合物基质、脂质体和微球中。

可注射的制剂可以是灭菌的，例如，通过细菌截留过滤器过滤，或通过引入无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述灭菌剂可在临近使用之前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。

用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物，或其药学上可接受的盐与下述物质混合：至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体，比如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或a)填充剂或增量剂比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂比如，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂比如甘油，d)崩解剂比如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解阻滞剂比如石蜡，f)吸收促进剂比如季胺化合物，g)湿润剂比如，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂比如高岭土和膨润土，和i)润滑剂比如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。

类似类型的固体组合物也可作为填充剂用于使用这种赋形剂，如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软填充胶囊和硬填充胶囊中。

可用包衣和壳，比如肠溶衣和药学制剂领域熟知的其他包衣制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可任选地包含遮光剂并且可也以是组合物，它们仅仅或优先地，在肠道的某些部分中，任选地以延迟方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物基质和蜡。

根据式(I)的活性化合物，或其药学上可接受的盐可也以为微囊化的形式，如果合适的话，与一种或多种上面提到的赋形剂一起。

用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，比如，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂比如乙醇、异丙醇，碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，和其混合物。

除了惰性稀释剂，口服组合物也可包含佐剂比如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。

除了活性化合物，悬液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、氢氧化铝(aluminium metahydroxide)、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶，以及其混合物。

用于直肠或阴道施用的组合物优选地是栓剂，其可通过如下制备：混合本发明的化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体比如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，其在室温下是固体但是在体温下是液体并因此在直肠或阴道腔中熔化并且释放活性化合物。

用于局部施用的根据式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐的剂型包括粉末、贴剂、喷雾剂、膏剂和吸入剂。活性化合物，或其药学上可接受的盐在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂、缓冲液或可能需要的喷射剂混合。

根据式(I)的氮杂金刚烷化合物，或其药学上可接受的盐可以纯的形式使用或以药物、试剂或药物组合物的形式使用，并且可使用下述方式接触伤口：伤口敷料；在香脂、乳膏、凝胶、搽剂、洗剂、软膏、糊剂、擦膏(rub)或药膏(salve)中；在局部喷雾中；在粉末中；通过局部或区域注射至伤口；在局部液体中；或用缝合。

香脂、乳膏、凝胶、搽剂、洗剂、软膏、糊剂、擦膏或药膏可由本领域普通技术人员认识到的任何容易得到的载体，以及根据式(I)的氮杂金刚烷化合物，或其药学上可接受的盐组成。许多不同的成分可有许多不同的形式。为了进一步的信息，我们请读者参考TheChemistry and Manufacture of Cosmetics，第3版，Allured Publishing Corporation(2002)。

载体是适于施用至伤口的任何材料，其可用作与根据式(I)的氮杂金刚烷化合物，或其药学上可接受的盐混合的基质。适当的载体的例子是VersaPro乳膏基质，可获得自Medisca。其他公司也销售也称为乳膏基质的载体，用于与活性成分混合，比如PerfectPotion，Sydney Essential Co.，和Bulk Apothecary等等。

载体可由一种或多种润肤剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种润滑剂、一种或多种防腐剂、一种或多种抗氧化剂，和溶剂组成。

润肤剂是专门设计为使得皮肤(表皮)的外层更柔软和更柔韧的化学试剂的混合物。其通过减少蒸发而增加皮肤的水合(水含量)。天然存在的皮肤脂质和甾醇，以及人工或天然组分可以是商用皮肤润肤剂(保湿剂)的组成的一部分。润肤剂的例子包括但不限于下述：石蜡、液体石蜡、重质液体石蜡、烛果油、鲸蜡醇、脂肪和油比如羊毛脂、牛油树脂、可可脂、矿物油、羊毛脂、矿脂、蜂蜡、鲨烯、椰子、荷荷巴油、芝麻油、杏仁油和其他植物油、橄榄油(油酸)，和三异辛酸甘油酯。

如上所述，载体可包括一种或多种润肤剂。如果载体中存在润肤剂，其可通常存在的范围是约1至约20％(w/w)，以及根据式(I)的氮杂金刚烷化合物，或其药学上可接受的盐，其他成分，和使余量达到100％(w/w)的溶剂。可存在一种或多种润肤剂，所述一种或多种润肤剂的总重的优选范围是约5至约10％(w/w)。

表面活性剂或“表面活性试剂”是包含分子的疏水基团或部分和亲水基团或部分的分子。疏水基团是“憎水的”并且所以不能溶于水。疏水的同义词是亲脂的，其意思是“喜脂肪的”，并且在整个说明书中，这两个术语可交换使用。相反，亲水基团是“喜水”并因此可能溶于水。亲水性的同义词是疏脂的，其意思是“厌脂肪的”，并且在整个本说明书中，后两个术语也可替换使用。表面活性剂的例子包括但不限于下述：单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、聚乙二醇、鲸蜡硬脂醇、乙二醇单硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠、4-(5-十二烷基)苯磺酸盐、月桂基硫酸钠或铵或月桂醇聚醚硫酸钠或铵、甲椰酰基牛磺酸钠、月桂酰肌氨酸钠或椰油酰肌氨酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、三乙醇胺(TEA)化合物、二乙醇胺(DEA)化合物、单乙醇胺(MEA)化合物，和二辛基磺基琥珀酸酯。

如上所述，载体可包括一种或多种表面活性剂。如果载体中存在表面活性剂，其可通常存在的范围是约1至约20％(w/w)，以及根据式(I)的氮杂金刚烷化合物，或其药学上可接受的盐，其他成分，和使余量达到100％(w/w)的溶剂。可存在一种或多种表面活性剂，所述一种或多种表面活性剂的总重的优选范围是约10至约15％(w/w)。

保湿剂是用于保持物品湿润的吸湿物质；其与干燥剂相反。其通常是具有数个最通常是羟基的亲水基团的分子；但是，也可出现有时被酯化的胺基和羧基。其与水分子形成氢键的亲和性是关键性质。它们用在许多产品中，包括食品、化妆品、药品和杀虫剂中。保湿剂的例子包括但不限于下述：三甘醇、三丙二醇、丙二醇、聚丙二醇、丙三醇(也称为甘油(glycerin)或甘油(glycerol))、山梨糖醇(糖醇)、己烯、丁二醇、尿素和胶原。

如上所述，载体可包含一种或多种保湿剂。如果载体中存在保湿剂，其可通常存在的范围是约1至约20％(w/w)，以及根据式(I)的氮杂金刚烷化合物，或其药学上可接受的盐，其他成分，和使余量达到100％(w/w)的溶剂。可存在一种或多种保湿剂，所述一种或多种保湿剂的总重优选范围是约1至约10％(w/w)。

防腐剂是防止由于微生物生长或由于不期望的化学变化引起分解的物质。防腐剂的例子包括但不限于下述：苯氧基乙醇、山梨酸、山梨酸钠、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸钾、苯甲醇、苯乙基醇和羟苯甲酸盐和衍生物。

如上所述，载体可包含一种或多种防腐剂。如果载体中存在防腐剂，其可通常存在的范围是约1至约20％(w/w)，以及根据式(I)的氮杂金刚烷化合物，或其药学上可接受的盐，其他成分，和使余量达到100％(w/w)的溶剂。可存在一种或多种防腐剂，所述一种或多种防腐剂的总重的优选范围是约1至约5％(w/w)。

抗氧化剂是抑制其他分子氧化的分子。氧化是可产生自由基，导致可损伤细胞的链反应的化学反应。抗氧化剂终止了这些链反应。抗氧化剂的例子包括但不限于下述：维生素A和其他类胡萝卜素、维生素C和其他抗坏血酸盐比如抗坏血酸和抗坏血酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、叔丁基对苯二酚、没食子酸和没食子酸钠，以及维生素E和其他生育酚。

如上所述，载体可包含一种或多种抗氧化剂。如果载体中存在抗氧化剂，其可通常存在的范围是约0.1至约5％(w/w)，以及根据式(I)的氮杂金刚烷化合物，或其药学上可接受的盐，其他成分，和使余量达到100％(w/w)的溶剂。可存在一种或多种抗氧化剂，所述一种或多种抗氧化剂的总重的优选范围是约0.1至约2％(w/w)。

溶剂是用于为香脂、乳膏、凝胶、搽剂、洗剂、软膏、糊剂、擦膏或药膏提供液体或乳脂状稠度的物质。溶剂与载体相互作用，而形成可施加至伤口的组合物，载体可由一种或多种润肤剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种润滑剂、一种或多种防腐剂和一种或多种抗氧化剂组成。溶剂的例子包括但不限于下述：水(纯化水)、醇比如乙醇和二醇。优选地溶剂是水。

在一个实施方式中，本发明提供了式(I)的氮杂金刚烷化合物，或其药学上可接受的盐，在制造用于治疗受试者中伤口的药物中的用途。在一个实施方式中，伤口是切割伤或切除伤。在一个实施方式中，药物适于局部施用至伤口的位点。在一个实施方式中，药物为下述形式：香脂(balm)、乳膏、凝胶、搽剂、洗剂、软膏、糊剂、擦膏或药膏。

在一个实施方式中，本发明提供了用于治疗受试者中的伤口的化合物，其中化合物是根据式(I)的氮杂金刚烷化合物，或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，伤口是切割伤或切除伤。在一个实施方式中，化合物被局部施用至伤口的位点。在一个实施方式中，化合物以下述形式施用：香脂、乳膏、凝胶、搽剂、洗剂、软膏、糊剂、擦膏或药膏。

在一个方面中,本发明提供用于治疗受试者中的伤口的试剂，其中试剂包含根据式(I)的氮杂金刚烷化合物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，伤口是切割伤或切除伤。在一个实施方式中，试剂适于局部施用至伤口的位点。在一个实施方式中，试剂为下述形式：香脂、乳膏、凝胶、搽剂、洗剂、软膏、糊剂、擦膏或药膏。

施用的根据式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐的量将优选地治疗和减轻或缓解病况。通过使用常规的技术和通过观察在类似条件下获得的结果，主治诊断医生可容易确定治疗有效量。在确定治疗有效量时，考虑许多因素，包括但不限于动物的种类、其大小、年龄和一般健康、涉及的具体病况、病况的严重程度、患者对治疗的响应、施用的化合物、施用的模式、施用的制剂的生物利用度、选择的剂量方案、其他药物的使用和其他相关条件。

在一个实施方式中，组合物将包含根据式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，范围是按重量计乳膏基制剂形式的组合物的总重的约0.001至5％。更优选的剂量的范围是按重量计乳膏基制剂形式的组合物的总重的0.01至5％，更优选地0.1至5％，甚至更优选地0.1至2％。在一个实施方式中，组合物将包含按重量计乳膏基制剂形式的组合物的总重的0.1至2％，更优选地0.1至1％，甚至更优选地约0.5％的式(I)的化合物。可以以每天多个子剂量施用适当的剂量。

实施例

各种实施方式的制剂可使用如下描述的方法，采用本领域可用的技术，使用容易获得的开始材料制备。

在下面的实施例中详细描述实施方式的具体制剂的制备，但是技术人员将认识到描述的程序可容易被改变，以制备各种实施方式的许多其他试剂。例如，可通过本领域技术人员显而易见的改变，例如通过改变添加成分的顺序，通过改变至本领域已知的其他适当的成分，或通过进行常规的改变，比如升高或降低制备的各个阶段的温度，从而成功地进行非示例性制剂的制备。可选地，本文公开的或本领域已知的其他制剂将被认识到可用于制备各种实施方式的其他制剂。

可根据本领域已知的技术获得或制备用于制备制剂的成分。

过程、方案和实施例中的符号、缩写和规定与在同期科学文献中使用的那些一致。尤其，但不是限制性的，下述缩写可在实施例和整个说明书中使用：

11β-HSD或HSD-11β(11β-羟基类固醇脱氢酶)

11β-HSD1(11β-羟基类固醇脱氢酶-1型)

CDCl₃(氘化的氯仿)

cDNA(互补DNA)

CHCl₃(氯仿)

DCM(二氯甲烷)

DMF(N,N-二甲基甲酰胺)

DMSO(二甲亚砜)

EDTA(乙二胺四乙酸)

EGTA(乙二醇四乙酸)

EtOAc(乙酸乙酯)

EtOH(乙醇)

g(克)

GC(糖皮质激素)

h(小时)

HCl(盐酸)

HDF(人真皮成纤维细胞)

HFD(高脂肪膳食)

Hz(赫兹)

K₂CO₃(碳酸钾)

L(升)

MeOH(甲醇)

mg(毫克)

MHz(兆赫)

min(分钟)

mL(毫升)

mM(毫摩尔)

mol(摩尔)

Na₂SO₄(硫酸钠)

NSAID(非甾体抗炎药)

PBS(磷酸缓冲盐)

PCR(聚合酶链式反应)

PGA(聚(乙醇酸))

PLA(聚(乳酸))

PLGA(聚(乳酸-乙醇酸共聚物))

psi(磅每平方英寸)

PTFE(聚四氟乙烯)

RM(反应混合物)

RNA(核糖核酸)

RT(室温)

SEM(平均标准误差)

THF(四氢呋喃)

TLC(薄层色谱)

除非另外指出，所有的温度以℃(摄氏度)表示。除非另外指出，所有的制剂在室温下进行。所有使用的成分是商业上可得的。VersaPro^TM乳膏基质也是从Medisca商业上可得的。

实施例1

如合成方案1和2中阐释的合成式(I)的化合物：

合成方案-1

合成4-氧代三环[3.3.1.1^3,7]癸-2-基甲磺酸酯(中间体-1)：向配备磁力搅拌器的1000mL的RB烧瓶填充甲磺酸(416.0g，4328.8mmol)和开始材料-1(50.0g，333mmol)。向其中逐滴添加叠氮化钠(23.0g，35110mmol)，2小时。然后，在20-25℃下搅拌反应混合物3天。当反应完成时(通过TLC监测反应)，用冰水(3000mL)猝灭反应混合物并且用乙酸乙酯(1000X3mL)萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且浓缩以产生标题中间体-1(54.0g，产率＝66％)。

合成二环[3.3.1]壬-6-烯-3-羧酸(中间体-2)：向配备磁力搅拌器的2000mL RB烧瓶填充1200ml的乙醇和中间体-1(54.0g，221.3mmol)。将氢氧化钾(84.0g，150mmol)进一步添加至该反应混合物，随后添加950ml的水。在110℃下搅拌反应混合物12小时。反应结束之后(通过TLC监测反应)，在真空下浓缩反应混合物。用1N HCl(pH＝2)酸化所得粗材料和并且用乙酸乙酯萃取(250X 3mL)。用盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且浓缩10，以产生中间体-2(32.0g，产率＝88％)。

合成二环[3.3.1]壬6-烯-3-基氨基甲酸甲酯(中间体-3)：向配备磁力搅拌器的500mL RB烧瓶在氮气氛下填充甲苯(100mL)、中间体-2(16.0g，96mmol)和DPPA(28.8g，105mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并且然后添加三乙胺(15.4g，143.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。然后，在80℃下加热反应混合物8h并且在室温下12h。向此添加100ml的甲醇并且回流12小时。反应之后，将其在真空下浓缩。用乙酸乙酯萃取获得的粗品。用1NHCl、饱和的NaHCO₃溶液、盐水溶液洗涤有机层并且然后用无水硫酸钠干燥和浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗材料，用6％的EtOAc洗脱而产生中间体-3(8.0g，产率＝42％)。

合成2-氮杂三环[3.3.1.1^3,7]癸烷-2-羧酸甲酯(中间体-4)：向配备磁力搅拌器的100mL RB烧瓶填充50ml的二氯甲烷和中间体-3(5.0g，25.6mmol)。向该反应混合物，在0℃下添加三氟甲烷磺酸(19.2g，125.2mmol)。然后，在室温下搅拌反应混合物12小时。反应完成之后，用水猝灭反应混合物并且用二氯甲烷萃取。用饱和碳酸氢钠溶液、盐水溶液洗涤有机层并且用无水硫酸钠干燥反应物并且浓缩，而产生中间体-4(4.3g，产率＝86％)。

合成2-氮杂三环[3.3.1.1^3,7]癸烷(中间体-5)：向配备磁力搅拌器的50mL加压密封的管填充中间体-4(3.0g，15mmol)，其在包含1,4-二噁烷的HCI(20mL)中。然后，在90℃下搅拌反应混合物8小时。反应结束之后(通过LCMS监测反应)，其被浓缩随后用己烷:乙醚(1:1)的混合物研磨，而产生中间体-5(3.0g，产率＝100％)。

合成5-羟基-2-氮杂三环[3.3.1.1^3,7]癸烷-2-羧酸叔丁酯(中间体-6)：向配备磁力搅拌器的250mL RB填充中间体-5(3.0g，21.6mmol)、浓硝酸(30mL)和H₂SO₄(5mL)。在80℃下搅拌反应混合物12小时。当反应完成时(通过LC-MS监测反应)，用水猝灭反应混合物并且用碳酸钠碱化。用DCM(100mL)洗涤水性层并且用THF(200mL)稀释所得水性层并冷却至0℃。将混合物的pH用三乙胺(5mL)调整至碱性。向该反应混合物添加Boc-酸酐(6.0g，27.52mmol)。在室温下搅拌所得混合物12小时。当反应完成时(通过LC-MS监测反应)，用乙酸乙酯(100mL X 3)萃取反应混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层并且用硫酸钠干燥反应物。浓缩有机层，以获得粗中间体，其接着通过硅胶柱色谱纯化，用40％的EtOAc洗脱，而产生中间体-6(2.5g，产率＝50％)。

合成2-氮杂三环[3.3.1.1^3,7]癸-5-醇(中间体-7)：向配备磁力搅拌器的100mL RB烧瓶填充DCM(30mL)中的中间体-6(5.5g，21.5mmol)。将如此形成的反应混合物冷却至0℃，向其添加三氟乙酸(7.4g，65.2mmol)并且搅拌4小时。反应结束之后(通过LCMS监测反应)，浓缩反应混合物，随后用己烷:乙醚(1:1)的混合物研磨，而产生中间体-7(3.4g，产率＝100％)。

3-(4,5-二氯-1H-吲哚-3-基)-1-(5-羟基-2-氮杂三环[3.3.1.1^3,7]癸-2-基)丁-1-酮，式(I)：

合成方案2

将开始材料(0.2mmol)添加至二氯甲烷(DCM)中的中间体-7(0.2mmol)，随后添加1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(0.26mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.23mmol)。将反应混合物冷却至0℃并且保持在相同的温度30分钟。接着，将三乙胺(0.93mmol)添加至反应混合物，并且在室温下搅拌所得溶液15小时。然后用等比例的DCM和水稀释反应物，并且用1N HCl溶液随后NaHCO₃和盐水溶液洗涤。分离有机层并且用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸发有机层获得粗产品并且通过硅胶柱纯化，使用DCM:MeOH作为洗脱液，以获得式(I)的化合物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃):δ8.18(br s,1H),7.10-7.13(d,2H),7.06-7.07(d,1H),5.00(br s,1H),4.24(br s,1H),4.04-4.07(m,1H),2.78-2.84(m,1H),2.37-2.47(dd,1H),2.24-2.26(m,1H),1.73-1.78(m,3H),1.61-1.65(m,7H),1.35-1.38(d,3H)。LC-MS:(M+H)⁺＝407.1；HPLC纯度＝99.28％。

实施例2

根据下述制备按重量计乳膏基质制剂形式的组合物的总重的0.5％的根据式(I)的化合物：

乳膏基质的组合物100gm：

实施例3

99.5g的VersaPro^TM乳膏基质(商业上可获得的乳膏基质)与0.5g根据式(I)的化合物一起使用。

实施例4

结果

体外擦伤试验

将人真皮成纤维细胞(HDF)接种在24孔板(25000细胞/mL)的1ml生长培养基中(Media-106，Gibco)并且允许在37℃和5％CO₂下生长24h。通过用无菌p200移液管尖头轻微刮擦而在汇合(confluent)单层处制造小的线性擦伤(在擦伤期间小心，以确保对于所有样品制造出通用的尺寸和距离)。用PBS强力清洗细胞，以去除细胞碎片，然后添加具有不同治疗溶液(400nM可的松，有或没有1μM的根据式(I)的测试分子)的培养基。24h之后，使用与倒置显微镜连接的数字照相机对迁移细胞照相，以观察伤口区域的闭合。一式四份进行擦伤试验。结果显示在图1中。

使用下述化合物进行分析：

从图像分析(图1)，得出结论：化合物CNX-010-640显示良好的伤口愈合特性。

实施例5

下述研究的目的是评估11β-HSD抑制剂CNX-010-640对膳食诱导的肥胖C57小鼠(作为糖尿病患者的模型)、瑞士白化小鼠(作为正常患者的模型)和db/db小鼠(作为II型糖尿病和肥胖患者的模型)中切除伤和切割伤重构的影响。

材料和方法

动物饲养条件

将动物在22±3℃的温度下、50-70％的相对湿度下，以及12小时光照和12小时黑暗周期下饲养。在标准聚丙烯笼子中单独饲养动物，所述标准聚丙烯笼子具有不锈钢顶架，其具有用于瓶子中的颗粒食品和饮用水的设施。无菌稻壳用作卧具材料并且每天更换。颗粒状小鼠食物由印度的班加罗尔M/s.Provimi India Pvt.Ltd.制造，或提供来自Fat，Research Diet(USA)的高脂肪膳食(HFD)(D12492)，60％kcal。深井水在提供的由印度孟买Eureka Forbes Ltd.制造的附连有净化器的Aquaguard在线水过滤器中通过活性炭过滤器并且暴露于UV射线，用于自由采食。所有的实验方案由学术动物伦理委员会(IAEC)批准，其由委员会批准用于控制和监视动物实验的目的(CPCSEA；No.1241/bc/CPCSEA，日期2008年12月5日)，印度。

在一段适应时间之后，称重HFD的C57动物并且随机分成不同的组，比如HFD乳膏基对照和HFD+0.5％CNX-010-640乳膏。食物膳食(乳膏基质)贫乏的C57动物也用作对照。食物膳食贫乏的瑞士白化小鼠(仅仅切除实验)被随机化为乳膏基质对照和0.5％CNX-010-640乳膏。

称重食物膳食的db/db小鼠(来自JAX实验室)并且随机分成不同的组，比如db/db乳膏基质对照和db/db+0.5％CNX-010-640乳膏。

在整个实验期间，动物进食它们各自的膳食。

切除模型

使用氯胺酮和甲苯噻嗪麻醉小鼠，在背部颈区域，修剪毛发并且制备20mm²尺寸的圆形切除。局部施用CNX-010-640乳膏，一天两次。通过测量伤口收缩和上皮再生的时间，评估伤口重构的保护程度。通过在黄油纸携带的方格纸上追踪原始伤口面积，隔天测量伤口收缩。测量结疤残留和完成上皮再生的时间。结果显示在图2和3，以及表1至3中。在终止日，将动物安乐死并且收集包含伤口的组织样品，以研究组织病理学改变(如图6至11中显示)并且确定基因表达谱(图12至17)。

切口模型

使用氯胺酮和甲苯噻嗪麻醉小鼠，在背部修剪毛发并且制造出4至5cm长度的纵向切口以及用线缝合。局部施加CNX-010-640乳膏，一天两次。通过测量在愈合伤口位点的皮肤的抗拉强度和胶原含量，评估保护伤口重构的程度。治疗14天之后，测量伤口抗拉强度。结果显示在图4和5中。

统计分析

所有的值表示为平均值±SEM，进行单因素方差分析，随后Dunnets’检验，用于建立当与HFD对照比较时的治疗组的有效值。

表1和2，显示了来自切除实验的结果。

表1.C57小鼠中的伤口收缩情况(以mm²计)^A

^A-平均值±SEM。

表2.SAM中的伤口收缩情况(以mm²计)^A

^A-平均值±SEM。

从表1和2中的数据，和相应的图2和3可见，当在非糖尿病瑞士白化小鼠(表2和图3)，和糖尿病诱导的C57小鼠(表1和图2)中，伤口用CNX-010-640治疗时，12天之后实现伤口的完全愈合。对照组伤口在该时间内没有愈合。此外，CNX-010-640治疗的小鼠，仅仅在治疗6天之后就实现了这些对照组在实验周期结束时(第12天)的伤口尺寸。

此外，如图4中显示，与使用对照制剂的结果相比，糖尿病C57小鼠的切口位点的皮肤的抗拉强度在用CNX-010-640治疗之后，明显改善(高达38％)。

另外，与对照相比，如通过测量羟基脯氨酸评估的胶原含量，在CNX-010-640治疗的糖尿病C57小鼠中也更大，显示了结缔组织的更多积聚(图5)。

表3显示了db/db小鼠模型中CNX-010-640的治疗对伤口收缩的影响。

表3.db/db小鼠中的伤口收缩情况(以mm²计)^A

^A-平均值±SEM。

从表3中的数据和相应的图18和19可见，糖尿病db/db小鼠中当伤口用CNX-010-640治疗16天之后实现了伤口完全愈合(表3和图18)。db/db对照组伤口未在该时间内愈合。

此外，CNX-010-640治疗的小鼠仅仅在治疗8天之后就实现了这些对照组在实验周期结束时(第12天)的伤口的尺寸。

另外，如图19中显示，与使用对照制剂的结果相比，用CNX-010-640治疗之后，在糖尿病db/db小鼠的切口位点的皮肤的抗拉强度被明显改善(高达18％)。

关于组织病理学检查，与G2组(HFD+VersaPro对照)的动物相比，G3组(HFD+0.5％CNX-010-640配制的乳膏)中更多动物展示更高程度的成纤维细胞增殖和胶原沉积(指示增生性阶段)。见图8至11。

另外，与G3组比较，在G2组中多形核细胞浸润的程度(指示炎症阶段)更大(比较图6和7)。

从这些显微观察，可得出结论，用0.5％CNX-010-640治疗加速了愈合过程，因为在该研究中，用CNX-010-640治疗的动物(G3组)中，其促进了较早进入增生性阶段。

因此CNX-010-640乳膏，当一天两次局部施用时，在HFD背景动物和正常SAM小鼠的切除伤和切割伤口愈合模型中，与正常愈合和VersaPro对照相比，增强了愈合过程。

来自切除伤口模型的离体研究

基因表达谱

在一周的化合物治疗(用CNX-010-640)之后，切除动物(进食贫乏营养膳食、高脂肪膳食(HFD)，和HFD与化合物的C57BL/6小鼠)伤口区域附近的皮肤。将皮肤组织匀化，使用Tri-试剂(Sigma，USA)根据制造商的指导分离总RNA并且将2μg的RNA使用标准PCR方法通过逆转录(ABI，USA)转化成cDNA。使用SYBRGreen PCR Master Mix(Eurogenetic，比利时)测量基因表达并且量化表达的相对水平(见图12至17)。

由此，显然，化合物治疗已经降低了伤口区域的炎症的标记物，如通过基因表达测量的。

应理解，前述详细说明和伴随的实施例仅仅是示意性的并且不视为限制本发明的范围。公开的方面的各种改变和修饰对于本领域技术人员是显而易见的。在不背离本发明的精神和范围的情况下，可作出这种改变和修饰，包括但不限于与本发明使用的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或方法相关的那些。

Claims

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者中伤口的药物中的用途：

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述伤口是切割伤或切除伤。

3.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物适于局部施用至所述伤口的位点。

4.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物为下述形式：香脂、乳膏、凝胶、搽剂、洗剂、软膏、糊剂、擦膏或药膏。