CN107884462A - 生物传感器、其制造方法、葡萄糖或乳酸的浓度测定方法和浓度测定系统 - Google Patents

生物传感器、其制造方法、葡萄糖或乳酸的浓度测定方法和浓度测定系统 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种生物传感器、其制造方法、葡萄糖或乳酸的浓度测定方法和浓度测定系统。本发明提供一种能够作为提高了耐湿度性的葡萄糖传感器或乳酸传感器而利用的生物传感器。涉及一种能够作为葡萄糖传感器或乳酸传感器而利用的生物传感器，其具备绝缘性基板、具有被配置在基板上的工作电极和对电极的电极系统、以及被配置在电极系统上的试剂层，试剂层包括氧化还原酶、以及1‑甲氧基‑5‑甲基酚嗪硫酸乙酯。

Description

生物传感器、其制造方法、葡萄糖或乳酸的浓度测定方法和浓 度测定系统
技术领域
本公开涉及一种生物传感器，尤其涉及一种能够用于葡萄糖或乳酸的测定的生物传感器、其制造方法、葡萄糖或乳酸的浓度测定方法以及浓度测定系统。
背景技术
在大多数简易生物传感器中使用电化学测定方法。在葡萄糖传感器中，将以酶和中介物(mediator)为主成分的试剂配置在电极上，向电极施加中介物的氧化电位以上的电位，将因此得到的电流值换算成葡萄糖值。
日本专利文献特开平第7-83871号公报(日本特许第3102613号)涉及一种生物传感器。该文献中公开作为中介物的一个例子而能够使用吩嗪硫酸甲酯(methylphenaziniummethyl sulfate，PMS)的内容。
日本专利文献特开第2013-83634号公报(日本特许第5584740号)涉及一种葡萄糖传感器，公开如下内容：在使用了米曲霉型FAD-GDH的葡萄糖传感器中，作为中介物组合使用钌化合物和PMS，由此能够高效测定依赖于葡萄糖浓度的电流值的内容、以及通过钌化合物和PMS中的任何一者不能进行这样的测定的内容。
发明内容
PMS存在对光非常不稳定的问题。因此，提出替代PMS而使用具有比PMS高的耐光性的1-甲氧基-5-甲基吩嗪硫酸甲酯(1-methoxy-5-methylphenazinium methyl sulfate，1-m-PMS)的方案。但是，1-m-PMS存在耐湿度性低的问题。由于葡萄糖传感器或乳酸传感器之类的生物传感器在高温、高湿等各种条件下保存，因此要求保存稳定性，但发现在干式系统的生物传感器中使用1-m-PMS的情况下，耐湿度性方面存在问题。
本公开提供一种提高了耐湿度性的生物传感器、尤其能够作为葡萄糖传感器或乳酸传感器而利用的生物传感器、其制造方法、葡萄糖或乳酸的浓度测定方法和浓度测定系统。
本公开在一个方式中涉及一种生物传感器(也称为“本公开的生物传感器”)，其具备绝缘性基板、具有被配置在所述基板上的工作电极和对电极的电极系统、以及被配置在所述电极系统上的试剂层，所述试剂层包括氧化还原酶以及1-甲氧基-5-甲基酚嗪硫酸乙酯，测定对象为葡萄糖或乳酸。
本公开作为其他方式涉及一种葡萄糖或乳酸的浓度测定方法，其测定试样中的葡萄糖或乳酸的浓度，包括：使所述试样和氧化还原酶接触、以及经由1-甲氧基-5-甲基酚嗪硫酸乙酯而对所述试样中的葡萄糖或乳酸与所述氧化还原酶之间的反应进行电化学测定。
本公开作为其他方式涉及一种用于测定葡萄糖或乳酸的生物传感器的制造方法，其包括：在具有被配置在绝缘性基板上的工作电极和对电极的电极系统上，形成包含氧化还原酶以及1-甲氧基-5-甲基酚嗪硫酸乙酯的试剂层。
本公开作为其他方式涉及一种用于测定试样中的葡萄糖或乳酸的浓度的浓度测定系统，其包括：本公开的生物传感器；向所述生物传感器的电极系统施加电压的单元；以及用于测定所述电极系统中的电流的单元。
根据本公开，在一个方式中，能够提供一种提高了耐湿度性的生物传感器、其制造方法、葡萄糖或乳酸的浓度测定方法和浓度测定系统。
附图说明
图1的(A)～(F)是说明生物传感器的结构以及制造方法的一个例子的示意图；
图2是说明生物传感器的结构的一个例子的示意图；
图3A是示出通过实施例2以及参考例3的葡萄糖传感器而得到的葡萄糖浓度与通过市售的葡萄糖分析仪而测定的葡萄糖浓度之间的关系的一个例子的曲线图，图3B是示出实施例2以及参考例3的葡萄糖传感器的再现性的一个例子的曲线图；
图4A～4C是示出实施例2以及参考例3的葡萄糖传感器的湿度暴露评估试验的结果的一个例子的曲线图；
图5是示出实施例3以及参考例4的乳酸传感器的湿度暴露评估试验的结果的一个例子的曲线图。
具体实施方式
本公开在一个方式中，基于如下见解：作为中介物而使用甲基酚嗪硫酸乙酯(methylphenazinium ethyl sulfate，PES)从而制作生物传感器，由此与使用了甲基吩嗪硫酸甲酯盐(PMS)的生物传感器相比，能够提高葡萄糖传感器以及乳酸传感器的耐湿度性。
本公开在一个方式中，基于如下见解：作为中介物而使用1-甲氧基-5-甲基酚嗪硫酸乙酯，由此得到与使用了1-甲氧基-5-甲基吩嗪硫酸甲酯盐的生物传感器相比、提高了耐湿度性的葡萄糖传感器以及乳酸传感器。
根据本公开的生物传感器，由于具有高的耐湿度性，因此在一个或者多个实施方式中，可以发挥即使被放置在高温高湿的条件下、传感器性能难以劣化、并且在高温高湿的环境下能够进行稳定的测定的效果。
[生物传感器]
本公开在一个方式中，涉及一种具备绝缘性基板、具有被配置在所述基板上的工作电极和对电极的电极系统、以及被配置在所述电极系统上的试剂层。在本公开的生物传感器中，测定对象为葡萄糖或乳酸，并且能够作为葡萄糖传感器或乳酸传感器而使用。
试剂层包括氧化还原酶(有时，简单地称为“酶”)以及1-甲氧基-5-甲基酚嗪硫酸乙酯。
在本公开的生物传感器中，作为氧化还原酶，在一个或者多个实施方式中，可以举出能够与葡萄糖或乳酸反应的氧化还原酶。作为氧化还原酶，在一个或者多个实施方式中，能够使用现有或将来开发的葡萄糖传感器或乳酸传感器中使用的氧化还原酶。作为氧化还原酶，在一个或者多个实施方式中，可以举出葡萄糖氧化酶(GOD)、葡萄糖脱氢酶(GDH)、乳酸氧化酶(LOD)或乳酸脱氢酶(LDH)。作为GDH的一个例子，能够使用包含吡咯喹啉醌(PQQ)-GDH、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)-GDH、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)-GDH、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)-GDH等各种辅酶的GDH。
每一个生物传感器的酶的含量可以是现有或将来开发的葡萄糖传感器或乳酸传感器中配置的量，从生产率(成本)以及维持检测灵敏度的观点出发，优选0.1～10U、更优选0.2～6U、进一步优选0.5～4U。此外，在本公开中，U是酶单位，表示酶在最佳温度下一分钟内与1μmol的基质反应的酶量。在酶为FAD-GDH的情况下，酶单位1U是指，FAD-GDH在37℃下氧化1μmol的葡萄糖一分钟的酶量。
在本公开中，“每一个生物传感器1的含量”在一个或者多个实施方式中，是指用于一个具有工作电极和对电极的电极系统中的量，在另外一个或者多个实施方式中，是指一个电极系统上配置的试剂层中所含的量，在另外一个或者多个实施方式中，是指被配置成试样被添加时(使用时)反应系统中所含的量。另外，本公开的称为“每一个生物传感器的含量”时的生物传感器是指，在一个或者多个实施方式中，对血液试样使用的通常的大小的生物传感器。所述大小是指，在一个或者多个实施方式中，被添加的血液试样例如为0.2～1.0μL或0.2～0.4μL、或者血液试样接触到试剂层从而形成的反应系统的容量例如为0.2～1.0μL。因此，“每一个葡萄糖传感器的含量”在一个或者多个实施方式中，能够根据电极系统的数量、以及/或者试样或反应系统的容量，对本说明书中公开的范围进行适当调整。
在酶为GDH的情况下，从生产率(成本)以及维持检测灵敏度的观点出发，每一个生物传感器的酶的含量优选为0.2～10U、更优选为0.3～6U、进一步优选为0.3～4U。
试剂层包括1-m-PES。从生产率(成本)以及检测灵敏度的观点出发，每一个生物传感器的1-m-PES的含量优选为30～1000pmol、更优选为40～800pmol、进一步优选为50～500pmol。
在生物传感器为包含FAD-GDH的葡萄糖传感器的情况下，在每一个葡萄糖传感器的1-m-PES的含量为200pmol时，在一个或者多个实施方式中，FAD-GDH的含量为0.2～10U。
在本公开涉及的一个或者多个实施方式中，本公开可以包括替代1-m-PES而包含PES、或者一同包含1-m-PES和PES的实施方式。
在一个或者多个实施方式中，试剂层还可以包括钌化合物。作为钌化合物，在一个或者多个实施方式中，能够使用在现有或将来开发的葡萄糖传感器或生物传感器中用于中介物中的钌化合物。钌化合物在一个或者多个实施方式中，优选为能够作为氧化型的钌络合物而存在于反应系统中的钌化合物。作为钌络合物，只要作为中介物(电子传递体)发挥功能即可，没有特别限制其配体的种类。作为氧化型钌络合物，在一个或者多个实施方式中，优选下述化学式表示的化合物。
[Ru(NH3)5X]n+
作为所述化学式中的X，在一个或者多个实施方式中，可以举出NH3、卤素离子、CN、吡啶、烟酰胺或H2O，优选NH3或卤素离子(例如，Cl-、F-、Br-、I-)。化学式中的n+表示根据X的种类来决定的氧化型钌(III)络合物的价数。
在一个或者多个实施方式中，每一个生物传感器中钌化合物的含量可以是现有或将来开发的葡萄糖传感器或乳酸传感器中配置的量，从生产率(成本)以及检测灵敏度的观点出发，优选5～50μg、更优选10～40μg、进一步优选15～25μg。
在生物传感器为包含FAD-GDH的葡萄糖传感器的情况下，在每一个葡萄糖传感器1的1-m-PES的含量为200pmol时，在一个或者多个实施方式中，酶含量为0.2～10U，在一个或者多个实施方式中，钌化合物的含量为10～40μg。
[包含于试剂层中的其他成分]
在一个或者多个实施方式中，从提高测定灵敏度的观点出发，试剂层还可以含有层状无机化合物、表面活性剂、或者缓冲剂等。
作为层状无机化合物，在一个或者多个实施方式中，能够使用现有或将来开发的葡萄糖传感器或乳酸传感器中使用的化合物，从相同观点出发，优选具有离子交换能力的膨胀性粘土矿物，更优选膨润土、蒙脱石、蛭石、合成氟云母等，更进一步优选合成锂蒙脱石或合成皂石等合成蒙脱石、合成氟云母等膨胀性合成云母、钠型云母等合成云母(天然云母通常为非膨胀性的粘土矿物)等。关于这些层状无机化合物，可以单独使用，也可以并用两种以上。
作为表面活性剂，能够使用现有或将来开发的葡萄糖传感器或乳酸传感器中使用的表面活性剂，在没有限制的一个或者多个实施方式中，能够适当使用非离子性、阴离子性、阳离子性或两性表面活性剂。在这些中，从提高测定灵敏度的观点出发，优选两性表面活性剂。作为两性表面活性剂，在一个或者多个实施方式中，可以举出羧基甜菜碱、磺基甜菜碱、或者磷酸甜菜碱等，从相同的观点出发，优选磺基甜菜碱。作为磺基甜菜碱，例如可以举出3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基氨基]丙磺酸酯(CHAPS)、3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基氨基]-2-羟基-1-丙磺酸酯(CHAPSO)、或者烷基羟基磺基甜菜碱等，从相同的观点出发，优选CHAPS。
作为缓冲剂，能够使用现有或将来开发的葡萄糖传感器或乳酸传感器中使用的缓冲剂，在没有限制的一个或者多个实施方式中，从提高测定灵敏度的观点出发，优选具有胺类缓冲剂以及羧基的缓冲剂。作为胺类缓冲剂，从相同的观点出发，优选Tris、ACES、CHES、CAPSO、TAPS、CAPS、Bis-Tris、TAPSO、TES、Tricine或ADA等，更优选ACES或Tris，进一步优选ACES。作为具有羧基的缓冲剂，从相同的观点出发，优选醋酸-醋酸钠缓冲剂、苹果酸-醋酸钠缓冲剂、丙二酸-醋酸钠缓冲剂、琥珀酸-醋酸钠缓冲剂等，更优选琥珀酸-醋酸钠缓冲剂。关于这些缓冲剂，可以使用一种，也可以并用两种以上。
关于试剂层，在一个或者多个实施方式中，可以是包含全部试剂的单层结构，也可以是一个或两个以上的试剂被配置在不同的层的多层层叠结构。作为多层层叠结构，在一个或者多个实施方式中，可以举出在含有层状无机化合物的无机凝胶层之上形成了含有酶的酶层的层叠结构的试剂层。在一个或者多个实施方式中，1-m-PES包含于无机凝胶层以及酶层中的至少一者中。
在仅仅使用了1-m-PES的单一中介物的情况下，在一个或者多个实施方式中，1-m-PES包含于无机凝胶层以及酶层中的至少一者中，优选包含于酶层中。在使用了1-m-PES和钌化合物的双重中介物的情况下，在一个或者多个实施方式中，钌化合物以及1-m-PES分别独立地包含于无机凝胶层以及酶层中的至少一者中，优选钌化合物包含于无机凝胶层中、1-m-PES包含于酶层中。
关于试剂层，保存稳定性的观点出发，优选以干燥状态配置于电极系统上。
本公开的生物传感器具备绝缘性基板、具有工作电极和对电极的电极系统、以及试剂层。关于电极系统，在一个或者多个实施方式中，可以具有参考电极。关于构成电极系统的电极，在一个或者多个实施方式中，能够使用现有或将来开发的葡萄糖传感器或乳酸传感器中使用的电极。作为工作电极以及对电极，在没有限制的一个或者多个实施方式中，可以使用碳电极，也可以使用铂金、金、银、镍、钯等金属电极。作为参考电极，没有特别限制，可以举出能够应用电化学实验中一般使用的电极以及将来开发的电极，在一个或者多个实施方式中，可以举出饱和甘汞电极、银-氯化银等。
电极系统被形成在绝缘性基板上。作为在绝缘性基板上形成电极的方法，在一个或者多个实施方式中，可以举出光刻技术、丝网印刷、凹版印刷或柔版印刷等印刷技术等。
作为绝缘性基板的材料，能够使用现有或将来开发的葡萄糖传感器或乳酸传感器中使用的材料，在没有限制的一个或者多个实施方式中，可以举出硅、玻璃、环氧树脂玻璃、陶瓷、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯、丙烯酸树脂、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、以及聚酰亚胺等。
基于图1以及图2，对本公开的生物传感器的一个实施方式进行说明。图1的(A)～(F)是示出制造本实施方式的生物传感器的一系列工序的立体图。图2是图1的(F)所示的生物传感器的I-I方向截面图。在图1的(A)～(F)以及图2中，对相同部位附以相同符号。
如图1的(F)以及图2所示，本实施方式的生物传感器具备基板11、由具有导线部12a的工作电极12和具有导线部13a的对电极13构成的电极系统、绝缘层14、含有层状无机化合物的无机凝胶层16、含有酶的酶层17、具有开口部的间隔部18、以及具有贯通孔20的盖19。1-m-PES包含于无机凝胶层16以及酶层17中的至少一者中。
如图1的(B)所示，基板11的一侧端部(两个图中右侧)上设置有检测部15，在检测部15中，工作电极12和对电极13与基板11的宽度方向平行配置。工作电极12和对电极13被配置成一端分别成为导线部12a、13a(两个图中的左侧)、且导线部12a、13a与检测部15中的另一端垂直(图1的(A))。另外，工作电极12与对电极13之间成为绝缘部。如图1的(B)所示，在具备这样的电极系统的基板11之上，除了导线部12a、13a以及检测部15之外，还层叠有绝缘层14，在没有层叠绝缘层14的所述检测部15上依次层叠有无机凝胶层16以及酶层17。并且，如图1的(E)所示，在绝缘层14之上配置有间隔部18，该间隔部18的、与检测部15对应的位置成为开口部。进一步，在间隔部18之上配置有盖19，该盖19在与所述开口部对应的部分具有贯通孔20(图1的(F))。在所述开口部的空间部分，被夹在酶层17及绝缘层14与盖19之间的部分成为毛细管结构的试样供应部21。并且，贯通孔20成为用于通过毛细现象来吸入试样的空气孔。
在一个或者多个实施方式中，本实施方式的生物传感器能够与如下测定设备组合使用，所述测定设备包括在某一定时间施加预定电压的单元、测定从生物传感器传递的电信号的单元、以及将电信号运算成测定对象浓度的运算单元等各种单元。
对本实施方式的生物传感器的使用的一个例子进行说明。
首先，使全血试样接触到生物传感器的开口部(试样供应部21)的一端。试样供应部21如前面所述成为毛细管结构，由于在与其另一端对应的盖19上设置有空气孔20，因此所述试样由于毛细现象而被吸入到试样供应部21的内部。被吸引的试样渗透到被设置在检测部15上的酶层17，并溶解酶层17中的酶，进一步到达作为酶层17的下层的无机凝胶层16表面。并且，到达表面的试样中的测定对象(葡萄糖或乳酸)、酶、以及1-m-PES进行反应。
在生物传感器为单一中介物(只有1-m-PES)的情况下，测定对象被酶氧化，通过该氧化反应而移动的电子经由1-m-pPES而被传递到位于无机凝胶层16之下的电极，由此能够测定测定对象的浓度。
在生物传感器为双重中介物(例如，1-m-PES和氧化型钌化合物)的情况下，测定对象被酶氧化，通过该氧化反应而移动的电子经由1-m-pPES而被传递到氧化型钌化合物，并形成还原型钌(II)络合物。并且，在该还原型钌(II)络合物与位于无机凝胶层16之下的电极之间进行电子转移，由此能够进行测定对象的浓度。
在本实施方式中，以试剂层为无机凝胶层16和酶层17的两层结构的方式为例进行了说明，但本公开不限于此，例如，可以是一层结构的方式。
[试样]
在一个或者多个实施方式中，本公开的生物传感器中的试样可以是血液、体液、尿等生物体试样，也可以是其他液体试样。
[生物传感器的制造方法]
本公开在其他方式中涉及一种生物传感器的制造方法(也称为“本公开的制造方法”)，其包括：在具有被配置在绝缘性基板上的工作电极和对电极的电极系统上，形成含有氧化还原酶和1-m-PES的试剂层。通过本公开的制造方法而获得的生物传感器能够作为葡萄糖传感器或乳酸传感器使用。在本公开的制造方法中，绝缘性基板、电极系统以及试剂层的结构和含量等为如上所述。
[葡萄糖或乳酸的浓度测定方法]
本公开在其他方式中涉及一种测定葡萄糖或乳酸的浓度的方法(也称为“本公开的测定方法”)，其包括使试样和氧化还原酶接触、以及、经由1-m-PES而电化学测定所述试样中的葡萄糖或乳酸与所述酶之间的反应。在本公开的测定方法中，氧化还原酶为如上所述。
在本公开中，“电化学测定”是指，应用电化学的测定方法而测定的方法，在一个或者多个实施方式中，可以举出电流测定方法、电位差测定方法、电量分析法等。作为电量测定方法，在一个或者多个实施方式中，可以举出对在通过施加电压来氧化被还原了的电子传递物质时所产生的电流值进行测定的方法。
作为本公开的测定方法的一个实施方式，可以举出将包含试样、酶以及1-m-PES的反应系统直接配置在电极系统上的方法，所述电极系统具有被配置在绝缘性基板上的工作电极和对电极。作为其他实施方式，也可以在电极系统之上配置无机凝胶层，再在其上配置包含试样和酶的反应系统。在该方式的情况下，可以使1-m-PES存在于无机凝胶层以及反应系统中的至少一者中。
在使用了1-m-PES和钌化合物的双重中介物的情况下，在前者的实施方式中，钌化合物只要与1-m-PES一同配置在电极系统中即可。在后者的实施方式中，只要以与1-m-PES独立的方式使钌化合物存在于无机凝胶层以及反应系统中的至少一者中即可，优选使1-m-PES存在于反应系统中、使钌化合物存在于无机凝胶层中。
作为本公开的测定方法的优选的实施方式，可以举出测定使用了本公开的生物传感器的葡萄糖或乳酸的浓度的方法。
在其他实施方式中，本公开的测定方法可以包括在试样与酶的接触之后向生物传感器的电极系统施加电压、测定通过施加而释放的响应电流值、以及根据响应电流值来计算试样中的葡萄糖或乳酸的浓度。作为施加的电压，没有特别的限制，但在一个或者多个实施方式中，施加的电压为10～700mV、50～500mV或50～400mV。
在其他实施方式中，本公开的测定方法可以在试样与酶的接触之后以没有施加的状态保持预定时间之后、向电极系统施加电压，也可以在接触的同时向电极系统施加电压。作为以没有施加的状态保持的时间，在一个或者多个实施方式中，为超过0秒且30秒以下、或者超过0秒且10秒以下。
关于本公开的生物传感器以及本公开的测定方法中的、向电极系统的电压的施加、响应电流值的测定、以及葡萄糖或乳酸的浓度的计算，能够使用现有或将来开发的葡萄糖或乳酸的浓度测定装置等而适当地进行。
[葡萄糖或乳酸的浓度测定系统]
本公开作为其他方式而涉及一种用于测定试样中的葡萄糖或乳酸的浓度的葡萄糖或乳酸的浓度测定系统，其包括：本公开的生物传感器、向所述生物传感器的电极系统施加电压的单元、以及用于测定电极系统中的电流的单元。
作为施加单元，只要与生物传感器的电极系统导通、且能够施加电压，则没有特别的限制，能够使用公知或者将来开发的施加单元。作为施加单元，在一个或者多个实施方式中，能够包括能够与生物传感器的电极系统接触的接触器、以及直流电源等电源等。
测定单元用于测定在电压施加时电极系统中所产生的电流，在一个或者多个实施方式中测定单元只要能够测定与从生物传感器的试剂层的1-m-PES释放的、根据情况而从钌化合物释放的电子的量相关的响应电流值即可，能够使用在现有或将来开发的生物传感器中使用的单元。
本公开的生物传感器、葡萄糖或乳酸的浓度测定方法以及葡萄糖或乳酸的浓度测定系统在医疗领域、以及/或者以医疗为目的的医学、生化学、生物学等学术领域中有用。
本公开可以涉及以下的一个或者多个实施方式。
〔1〕一种生物传感器，其具备：
绝缘性基板、具有被配置在所述基板上的工作电极和对电极的电极系统、以及被配置在所述电极系统上的试剂层，
所述试剂层包括氧化还原酶以及1-甲氧基-5-甲基酚嗪硫酸乙酯，
测定对象为葡萄糖或乳酸。
〔2〕根据〔1〕所述的生物传感器，其中，
所述氧化还原酶选自由葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、乳酸氧化酶以及乳酸脱氢酶构成的组。
〔3〕根据〔1〕或〔2〕所述的生物传感器，其中，
所述试剂层还包括钌化合物。
〔4〕根据〔3〕所述的生物传感器，其中，
所述钌化合物是由下述式表示的钌化合物：
[Ru(NH3)5X]n+
在所述式中，X是NH3、卤素离子、CN、吡啶、烟酰胺或H2O，n+表示根据X的种类而决定的氧化型钌(III)络合物的价数。
〔5〕一种葡萄糖或乳酸的浓度测定方法，其测定试样中的葡萄糖或乳酸的浓度，包括：
使所述试样和氧化还原酶接触；以及
经由1-甲氧基-5-甲基酚嗪硫酸乙酯而对所述试样中的葡萄糖或乳酸与所述氧化还原酶之间的反应电化学测定。
〔6〕根据〔5〕所述的测定方法，其中，
所述电化学测定包括经由1-甲氧基-5-甲基酚嗪硫酸乙酯以及钌化合物而进行所述试样中的葡萄糖或乳酸与所述氧化还原酶之间的反应。
〔7〕根据〔5〕或〔6〕所述的测定方法，其中，
使用〔1〕至〔4〕中任一项中所述的生物传感器而进行。
〔8〕根据〔7〕所述的测定方法，其包括：
在所述试样和氧化还原酶的接触之后向所述生物传感器的电极系统施加电压；
测定由于所述施加而释放的响应电流值；以及
根据所述响应电流值来计算所述试样中的葡萄糖或乳酸的浓度。
〔9〕一种用于测定葡萄糖或乳酸的生物传感器的制造方法，其包括：
在具有被配置在绝缘性基板上的工作电极和对电极的电极系统上，形成包含氧化还原酶以及1-甲氧基-5-甲基酚嗪硫酸乙酯的试剂层。
〔10〕根据〔9〕所述的制造方法，其包括：
在所述试剂层的形成中，形成包含酶、1-甲氧基-5-甲基酚嗪硫酸乙酯以及钌化合物的试剂层。
〔11〕一种用于测定试样中的葡萄糖或乳酸的浓度的浓度测定系统，其包括：
〔1〕至〔4〕中任一项所述的生物传感器；
向所述生物传感器的电极系统施加电压的单元；以及
用于测定所述电极系统中的电流的单元。
下面，使用实施例以及参考例，进一步说明本公开。但是，本公开并被解释为限于以下的实施例。
实施例
[实施例1]
如下所述，制作与图1的(A)～(F)以及图2的示意图相同的结构的葡萄糖传感器。
首先，作为绝缘性基板11，准备PET制基板(长度50mm，宽度6mm，厚度250μm)，并通过其一侧表面上丝网印刷来形成碳电极系统，该碳电极系统由分别具有导线部的工作电极12和对电极13构成。
接着，形成绝缘层14。绝缘层14以如下方法形成：将绝缘性树脂聚酯溶解在卡必醇醋酸酯溶剂中以使得浓度变成75重量％，并调制绝缘性糊，将该糊丝网印刷在形成了电极系统的绝缘性基板11上，在90℃下加热60分钟。此外，在工作电极12和对电极13的部分以及导线部12a、13a上没有进行丝网印刷，因此没有形成绝缘层14。将没有形成绝缘层14的工作电极12和对电极13作为检测部15。
接着，在检测部15上形成无机凝胶层16。调制包含合成蒙脱石(产品名称“LucentiteSWN”，Co-op Chemical Co.Ltd.制)、醋酸钠、以及琥珀酸的无机凝胶形成液(pH7.5)。将该无机凝胶形成液注入到检测部15，并在30℃下干燥，由此形成无机凝胶层16。
进一步，在无机凝胶层16上形成酶层17。调制包含GOD(产品名称“Amano‘GO’AM、[GO-AM])”、天野酶社制)、1-m-PES、ACES缓冲液(pH7.5)的酶液。将该酶液注入到无机凝胶层16上，并在30℃下干燥，由此形成酶层17。
最后，将具有开口部的间隔部18配置在绝缘层14上、且在其上配置具有贯通孔的盖19，由此制作葡萄糖传感器，其中，该贯通孔成为空气孔。由于被盖19和绝缘层14夹住的间隔部18的开口部的空间成为毛细管结构，因此将该部分作为试样供应部21。
实施例1的每一个葡萄糖传感器的含量是GOD 2U、1-m-PES 80nmol。酶单位1U是指，GOD在37℃下氧化1μmol的葡萄糖一分钟的酶量。
[参考例1]
在酶层17的形成中，使用不含有1-m-PES的酶液，在无机凝胶层16的形成中，使用还包含钌化合物([Ru(NH3)6]Cl3)的无机凝胶形成液，除此以外以与实施例1相同的方式制作葡萄糖传感器。
参考例1的每一个葡萄糖传感器的含量是GOD 2U、钌化合物30nmol。
[参考例2]
除了将钌化合物的含量设置成参考例1的两倍的60nmol以外，以与参考例1相同的方式制作葡萄糖传感器。
[湿度暴露评估试验1]
将实施例1以及参考例1和2的葡萄糖传感器以不与水接触的方式静置在注入水的密封容器内，并将其在70℃的烘箱中暴露四天。
使用恒电位仪而对暴露的葡萄糖传感器以5秒200mV连续施加的方式施加电压，并测定电流值。作为待测体试样，使用将葡萄糖浓度调整成600或800mg/dL的静脉全血(Hct 42％，pO2 70mmgHg)。表1表示其结果。
对没有进行上述湿度暴露的(未暴露的)实施例1以及参考例1和2的葡萄糖传感器，也进行相同的测定。
表1示出暴露后的葡萄糖传感器的平均电流值(施加电压0.4秒后，μA)(n＝5)。如表1所示，与参考例1和2的葡萄糖传感器相比，实施例1的葡萄糖传感器的暴露四天之后的平均电流值(表1)高。在参考例1和2中，不存在由于葡萄糖浓度导致的电流值之差，但在实施例1中，根据葡萄糖浓度而显示不同的电流值。另外，来自未暴露的葡萄糖传感器的平均电流值的电流减少率低。因此，能够确认实施例1的葡萄糖传感器与参考例1和2的葡萄糖传感器相比耐湿度性高。
另外，如表1所示，可以说实施例1的葡萄糖传感器即使在暴露四天之后，也能够测定依赖于待测体试样中的葡萄糖浓度的电流值。
[实施例2]
在无机凝胶层16的形成中，使用还包括钌化合物([Ru(NH3)6]Cl3)的无机凝胶形成液，在酶层17的形成中，替代GOD而使用FAD-GDH(产品名称“Glucose dehydrogenase(FAD-dependent)(GLD-351)”，东洋纺社制)，除此以外，以与实施例1相同的方式制作葡萄糖传感器。
实施例2的每一个葡萄糖传感器的含量是FAD-GDH 3U、1-m-PES 80nmol、钌化合物60nmol。酶单位1U是指，FAD-GDH在37℃下氧化1μmol的葡萄糖一分钟的酶量。
[参考例3]
除了替代1-m-PES而使用1-m-PMS以外，以与实施例2相同的方式制作葡萄糖传感器。
参考例3的每一个葡萄糖传感器的的含量是FAD-GDH 3U、1-m-PMS 80nmol、钌化合物60nmol。
[再现性确认实验]
使用恒电位仪而对实施例2以及参考例3的葡萄糖传感器以5秒200mV连续施加的方式施加电压，并测定电流值。作为待测体试样，使用将葡萄糖浓度调整成67、134、336、800或1000mg/dL的静脉全血(Hct 42％，pO2 70mmHg)。图3A以及图3B表示其结果。
[湿度暴露评估试验2]
将实施例2以及参考例3的葡萄糖传感器排列在称重盘之上，在40℃80％RH的恒温室内静置并暴露1、4、8或24小时。
使用恒电位仪而对暴露的葡萄糖传感器以及未暴露的葡萄糖传感器以5秒200mV连续施加的方式施加电压，并测定电流值。作为待测体试样，使用将葡萄糖浓度调整成67、134或336mg/dL的静脉全血(Hct 42％，pO2 70mmHg)。图4A～4C表示其结果。
图3A是示出通过实施例2以及参考例3的葡萄糖传感器而获得的葡萄糖浓度、以及通过葡萄糖/乳酸分析仪(产品名称：YSI2300，YSI日本株式会社制)而测定的葡萄糖浓度之间的相关关系的曲线图(n＝10)的一个例子，图3B是示出实施例2以及参考例3的葡萄糖传感器的再现性的曲线图(n＝10)的一个例子。图4A～4C是示出与未暴露的葡萄糖传感器的电流值之间的偏差(％)({(暴露的葡萄糖传感器的电流值)-(未暴露的葡萄糖传感器的电流值)}/(未暴露的葡萄糖传感器的电流值)*100)、以及暴露时间之间的关系的曲线图的一个例子(n＝10)。图4A～4C是湿度暴露评估试验2的结果，其结果是葡萄糖浓度分别依次为67、134或336mg/dL。
如图3A所示，实施例2的葡萄糖传感器能够以与参考例3的葡萄糖传感器相同程度的水平测定葡萄糖浓度。如图3B所示，实施例2的葡萄糖传感器示出了与参考例3的葡萄糖传感器相同程度的再现性。
如图4A～4C所示，实施例2的葡萄糖传感器与参考例3的葡萄糖传感器相比，能够抑制电流值的减少。如图4C所示，尤其在葡萄糖浓度高的待测体试样的情况下，其效果明显。如上所述，除了在实施例2中添加1-m-PES、在参考例3中添加1-m-PMS以外，使用相同的处方。从图4A～4C所示的湿度暴露评估试验的结果中可知，可以说1-m-PES与1-m-PMS相比，具备良好的耐湿度性。另外，即使是添加了钌化合物的双重中介物处方，1-m-PES也具备良好的耐湿度性。
[实施例3]
除了如下方式形成无机凝胶层16和酶层17以外，与实施例1相同的方式制作了乳酸传感器。
无机凝胶层16通过如下方式形成：调制包含合成蒙脱石(产品名称“Lucentite SWN”，Co-op Chemical Co.,Ltd.制)、钌化合物([Ru(NH3)6]Cl3)、醋酸钠、以及琥珀酸的无机凝胶形成液(pH7.5)、并将该无机凝胶形成液注入到检测部15，并在30℃下干燥。
酶层17通过如下方式形成：调制了包含LOD(产品名称“LOD-201”，东洋纺社制)、1-m-PES、ACES缓冲液(pH7.5)的酶液，将该酶液注入到无机凝胶层16中，并在30℃下干燥。
实施例3的一个乳酸传感器的含量是LOD 2U、1-m-PES 80nmol、钌化合物60nmol。酶单位1U是指，LOD在37℃下氧化1μmol的葡萄糖一分钟的酶量。
[参考例4]
除了替代1-m-PES而使用了1-m-PMS以外，以与实施例3相同的方式制作了乳酸传感器。参考例4的每一个乳酸传感器的含量是LOD 3U、1-m-PMS 80nmol、钌化合物60nmol。
确认了实施例3的乳酸传感器能够以与参考例4的乳酸传感器相同程度的水平测定乳酸浓度。另外，实施例3的乳酸传感器显示出与参考例4的乳酸传感器相同程度的再现性。
[湿度暴露评估试验3]
将实施例3以及参考例4的乳酸传感器排列在称重盘之上，在50℃、80％RH的恒温室内静置并暴露了2或3小时。
使用恒电位仪而对暴露的乳酸传感器以及未暴露的乳酸传感器以7秒200mV连续施加的方式施加电压，并测定了电流值。作为待测体试样，使用了将乳酸浓度调整成10mmol/L的静脉全血(Hct 42％，pO2 70mmHg)。图5表示其结果。
图5是示出未暴露的乳酸传感器的电流值之间的偏差(％)(＝{(暴露的乳酸传感器的电流值)-(未暴露的乳酸传感器的电流值)}/(乳酸传感器的电流值)*100)、以及暴露时间之间的关系的曲线图的一个例子(n＝5)。如图5所示，实施例3的乳酸传感器与参考例4的乳酸传感器相比，能够大幅度抑制电流值的减少。

Claims (11)

1.一种生物传感器，其包括：
绝缘性基板；
电极系统，所述电极系统具有被配置在所述基板上的工作电极和对电极；以及
试剂层，所述试剂层被配置在所述电极系统上，
所述试剂层包括氧化还原酶和1-甲氧基-5-甲基酚嗪硫酸乙酯，
测定对象为葡萄糖或乳酸。
2.根据权利要求1所述的生物传感器，其中，
所述氧化还原酶选自由葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶、乳酸氧化酶和乳酸脱氢酶构成的组。
3.权利要求1或2所述的生物传感器，其中，
所述试剂层还包括钌化合物。
4.根据权利要求3所述的生物传感器，其中，
所述钌化合物是由下述式表示的钌化合物：
[Ru(NH3)5X]n+
在所述式中，X是NH3、卤素离子、CN、吡啶、烟酰胺或H2O，n+表示根据X的种类而决定的氧化型钌(III)络合物的价数。
5.一种葡萄糖或乳酸的浓度测定方法，其测定试样中的葡萄糖或乳酸的浓度，包括：
使所述试样和氧化还原酶接触；以及
经由1-甲氧基-5-甲基酚嗪硫酸乙酯对所述试样中的葡萄糖或乳酸与所述氧化还原酶之间的反应进行电化学测定。
6.根据权利要求5所述的测定方法，其中，
所述电化学测定包括经由1-甲氧基-5-甲基酚嗪硫酸乙酯和钌化合物而进行所述试样中的葡萄糖或乳酸与所述氧化还原酶之间的反应。
7.根据权利要求5或6所述的测定方法，其中，
使用权利要求1至4中任一项所述的生物传感器而进行。
8.根据权利要求7所述的测定方法，其包括：
在所述试样与氧化还原酶的接触之后向所述生物传感器的电极系统施加电压；
测定由于所述施加而释放的响应电流值；以及
根据所述响应电流值来计算所述试样中的葡萄糖或乳酸的浓度。
9.一种用于测定葡萄糖或乳酸的生物传感器的制造方法，其包括：
在具有被配置在绝缘性基板上的工作电极和对电极的电极系统上，形成包含氧化还原酶和1-甲氧基-5-甲基酚嗪硫酸乙酯的试剂层。
10.根据权利要求9所述的制造方法，其包括：
在所述试剂层的形成中，形成包含氧化还原酶、1-甲氧基-5-甲基酚嗪硫酸乙酯以及钌化合物的试剂层。
11.一种用于测定试样中的葡萄糖或乳酸的浓度的浓度测定系统，其包括：
权利要求1至4中任一项所述的生物传感器；
向所述生物传感器的电极系统施加电压的单元；以及
用于测定所述电极系统中的电流的单元。
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