CN107884458A - 凝血系统分析仪以及确定凝血程度的方法 - Google Patents

凝血系统分析仪以及确定凝血程度的方法 Download PDF

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Abstract

提供了一种凝血系统分析仪以及确定凝血程度的方法。凝血系统分析仪包括：血液测量部，被配置为测量血液样本的阻抗；以及血液分析部，被配置为通过比较基于阻抗的凝血时间与参考凝血时间来确定凝血程度，其中，血液样本被施加频率为2MHz以上和40MHz以下的交变电场。

Description

凝血系统分析仪以及确定凝血程度的方法
本申请是申请号为201380018666.3的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本公开涉及一种用于分析有凝血系统疾病的血液样本的分析仪、分析方法及其程序。
背景技术
过去，例如，对于有血栓形成风险的患者和健康受试者执行抗血小板聚集药物或抗凝血剂的预防性给药。有血栓形成风险的患者包括但不限于例如患有糖尿病、动脉粥样硬化、癌症、心脏病、呼吸疾病等的患者等、围手术期患者和服用了免疫抑制药物的患者。另外，有血栓形成风险的健康受试者包括孕妇和老人。乙酰水杨酸等被用作抗血小板聚集药物。华法林、肝素、活化的凝血因子X(Xa因子)抑制剂等被用作抗凝血剂。
在针对血栓形成的抗血小板聚集药物或抗凝血剂的预防性给药中，有过大剂量增加出血风险的副作用。为了获得具有预防副作用的足够的预防效果，其中及时评估药物受体的凝血能力并适当选择和设置药物和剂量的药物治疗给药是必须的。
对于凝血试验，有凝血素时间-国际标准化比值(PT-INR)和活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)等方法。对于血小板聚集试验，有一种方法，其中诱导血小板聚集的物质被添加到通过血液的离心获得的富血小板血浆(PRP)，然后测量与聚集相关联的透光率或吸光率的变化，其允许确定聚集活性的可接受性。
关于本公开，专利文献1公开了一种从血液的介电常数获取与凝血有关的信息的技术，并描述了一种“凝血系统分析设备，其具有：一对电极；施加部，按预定时间间隔向这对电极施加交变电压；测量部，测量布置在这对电极之间的血液的介电常数；以及分析部，通过使用血液的介电常数分析凝血系统的动作程度，该介电常数在对血液的抗凝血剂的效果释放之后的时间区间测量”。从粘弹性的动态的观点来看，该凝血系统分析设备能够在血液凝固的开始时间之前基于介电常数的时间变化来分析凝血系统的早期动作。
引用列表
专利文献
PTL 1：日本专利申请公开第2010-181400号。
发明内容
技术问题
相关技术的凝血试验方法(诸如PT-INR和APTT)由于抗凝血剂的过度给药而基本上只能够评估与降低凝血相关联的出血风险。
鉴于如上所述的情形，期望提供一种能够评估由于适当增强凝血而导致的风险的凝血系统分析仪、凝血系统分析方法及其程序。
问题的解决方案
根据本公开的实施例，提供了一种凝血系统分析仪，包括测量部和分析部。测量部测量血液样本的阻抗的时间变化，其可通过向血液样本施加交变电场获得。分析部被配置为从阻抗的时间变化的测量数据中提取表示阻抗特征的参数。此外，分析部被配置为基于提取参数与限定凝血增强标准的至少一个参考值的比较来分析凝血的增强程度。
由于分析部基于血液样本的阻抗的时间变化来分析凝血的增强程度，因此可以适当评估与其相关联的风险。
测量部可以基于测量阻抗来计算介电常数并获得介电常数的时间变化。另外，分析部可以使用特征时间作为参数执行分析，所述特征时间是表示介电常数的特征的时间。
分析部可以获得健康受试者的特征时间并获得健康受试者的特征时间的2/3以上和3/3以下的时间之一作为参考值。这允许其给与凝血相关联的评估的风险带来更大的确定性。
分析部可以获得通过多个阶段设置的参考值作为参考值。这允许其阶段性地评估与凝血相关联的风险。在这种情况下，分析部可以获得健康受试者的特征时间并获得健康受试者的特征时间的2/3以上和3/3以下的多个时间作为参考值。
分析部可以将从患有呼吸疾病、糖尿病或其他内科疾病的患者采集的血液样本作为确定目标。
分析部可以获得健康受试者的特征时间并获得健康受试者的特征时间的23/30以上和30/30以下的时间之一作为参考值。这允许其给与凝血相关联的评估的风险带来更大的确定性。
分析部可以获得健康受试者的特征时间并获得健康受试者的特征时间的23/30以上和30/30以下的多个时间作为参考值。这允许其阶段性地评估与凝血相关联的风险。
分析部可以将从进行了人工膝关节置换或其他手术的患者采集、或从服用了抗血小板药物或抗凝血剂的患者采集的血液样本作为确定目标。
测量部可以获得介电常数的时间变化的数据，包括：作为早峰区域的第一上峰区域，以及作为第一上峰区域的下一个峰区域的第二上峰区域。分析部可以采用凝固时间作为特征时间，所述凝固时间是可以达到第二上峰区域的时间。
否则，测量部可以以坡道的形式获得介电常数的时间变化的数据，包括：第一介电常数区域，以及介电常数比第一介电常数区域高的第二介电常数区域。然后，分析部可以采用凝固时间作为特征时间，所述凝固时间是在第一外推线和第二外推线的交点的时间。第一外推线经插入使得其斜率在第一和第二介电常数区域之间的区间最大。第二外推线经插入使得其斜率在第二介电常数区域最小。
由于可以达到关于介电常数的第二上峰区域的此凝固时间与凝血增强紧密相关，因此通过使用此凝固时间作为参数，可以提高评估由于高凝状态导致的风险的确定性。
测量部可以获得介电常数的时间变化的数据，包括：在作为早峰区域的第一上峰区域之后的第一下峰区域，作为第一上峰区域的下一个峰区域的第二上峰区域，以及第一下峰区域与第二上峰区域之间的主要线性部分。血液分析部可以采用主要线性部分的开始时间作为特征时间。
或者，测量部可以以坡道的形式获得介电常数的时间变化的数据，包括：第一介电常数区域，以及介电常数比第一介电常数区域高的第二介电常数区域。然后，分析部可以采用外推线和介电常数的时间变化的曲线之间的重叠的开始时间作为特征时间。外推线是经插入使得其斜率在第一和第二介电常数区域之间的区间最大的外推线。
由于主要线性部分的此开始时间也与凝血增强紧密相关，因此通过使用此开始时间作为参数，可以提高评估由于高凝状态导致的风险的确定性。
测量部可以测量血液样本的阻抗的时间变化，所述血液样本被施加频率为2MHz以上和40MHz以下，或300kHz以上和3MHz以下的交变电场。
分析部可以获得选自由每个健康受试者和患者中的参数的平均值、标准偏差、中间值、最大值和最小值组成的组中的至少一个作为至少一个参数值。通过将参数的统计值设为参考值，可以提高评估由于高凝状态导致的风险的确定性。
测量部可以测量血液样本的阻抗的时间变化，其可通过向从服用了抗血小板聚集药物或抗凝血剂的患者采集的血液样本施加交变电场获得。
根据本公开的另一个实施例，提供了一种凝血系统分析方法，包括向血液样本施加交变电场。
测量通过施加交变电场获得的血液样本的阻抗的时间变化。
从阻抗的时间变化的测量数据中提取表示阻抗特征的参数。基于提取参数与限定凝血增强标准的至少一个参考值的比较来分析凝血的增强程度。
根据本公开的又一个实施例，提供了一种被配置为使计算机执行以下处理的程序。
其包括测量可通过向血液样本施加交变电场获得的血液样本的阻抗的时间变化的处理。
其还包括从阻抗的时间变化的测量数据中提取表示阻抗特征的参数，并基于提取参数与限定凝血增强标准的至少一个参考值的比较来分析凝血的增强程度的处理。
根据本公开的再一个实施例，一种凝血系统分析仪包括：血液测量部，被配置为测量血液样本的阻抗；以及血液分析部，被配置为基于阻抗来确定凝血程度。在该再一个实施例中，血液分析部被配置为通过比较基于阻抗的凝血时间与被限定以便区分健康受试者和具有医学状况的受试者的参考凝血时间来确定凝血程度。在该实施例中，参考凝血时间在包括与所述健康受试者的凝血相关联的第一标准偏差时间的第一平均时间和包括与所述具有所述医学状况的受试者的凝血相关联的第二标准偏差时间的第二平均时间之间。
根据本公开的额外实施例，一种确定凝血程度的方法包括：测量血液样本的阻抗；以及基于阻抗来确定凝血程度。
本公开的有益效果
如上所述，根据本公开，可以适当评估由于凝血增强导致的风险。
附图说明
【图1】图1示出了根据本公开实施例的凝血系统分析仪的功能示意性配置。
【图2】图2示出了测量部的测量结果，表示涉及时间轴的三维复介电常数谱。
【图3】图3示出了患者中在760kHz的频率的介电常数的时间变化的数据的实例。
【图4】图4示出了患者中在10.7kHz的频率的介电常数的时间变化的数据的实例。
【图5】图5示出了健康受试者中在10.7kHz的频率的介电常数的时间变化的数据的实例。
【图6】图6示出了我们公司的样机和其他公司的机器的测量结果的实例。
【图7】图7示出了健康受试者和患有呼吸疾病的患者中的凝固时间的频率分布。
【图8】图8在实验实例A中示出了健康受试者和患有呼吸疾病的患者中的凝固时间的分布。
【图9】图9示出了图8中患有呼吸疾病的患者中患静脉血栓栓塞的患者的凝固时间的分布与健康受试者的对比。
【图10】图10示出了关于图8和图9中所示的患有每种呼吸疾病的患者的D二聚体的测量值。
【图11】图11示出了从患有呼吸疾病的患者采集的血液的约10MHz的介电常数的时间变化。
【图12】图12示出了健康受试者和患有呼吸疾病的患者中的频率分布，其中各自描述的参数中使用的参数是发作时间。
【图13】图13示出了健康受试者、术后患者和手术之后患DVT(深静脉血栓形成)的患者中的凝固时间的频率分布。
【图14】图14示出了健康受试者和患有糖尿病的患者中的凝固时间的频率分布。
【图15】图15示出了健康受试者和患有每种疾病的患者中的凝固时间的平均值和标准偏差。
具体实施方式
在下文中，将参照附图来描述本公开的实施例。
1.凝血系统分析仪的配置
图1示出了根据本公开实施例的凝血系统分析仪的功能示意性配置。
凝血系统分析仪包括：样本盒2，用于保存血液样本；一对电极11和12，用于向保存在样本盒2中的血液样本施加电压；以及电源3，用于向这对电极11和12提供AC(交流)电压。进一步地，凝血系统分析仪包括：测量部41，用于测量血液的介电常数；以及分析部42，用于从测量部41接收表示测量结果的信息的输出并确定凝血能力。通过测量部41和分析部42，配置信号处理部4。
在样本盒2中，可以设置用于将血小板活化剂等添加到所保存的血液样本(除非有其他必要，在下文中称为“血液”)的药物引入口。血液可以在与血小板活化剂等预混之后容纳在样本盒2中。
电源3从接收到开始测量的命令的定时或电源被开启的定时(作为开始时间)施加电压。特别地，电源3按设定的测量区间向电极11和12施加具有预定频率的AC电压。因此，向血液施加具有预定频率的交变电场。
测量部41从接收到开始测量的命令的定时或电源被开启时的定时(作为开始时间)按预定周期测量复介电常数、其频散等。也就是说，如稍后所描述的，测量部测量涉及时间轴的三维复介电常数谱。特别地，例如，如果测量了介电常数，则测量部41按预定周期测量电极11和12之间的电流或阻抗，并从测量值计算介电常数。在计算介电常数中，使用显示电流或阻抗和介电常数之间关系的已知函数和关系表达式。
对于分析部42，按测量区间从测量部41给出所计算的介电常数的数据。换言之，其是介电常数的时间变化的数据。如稍后所述，分析部分42从介电常数的时间变化的输入数据中提取表示介电常数的特征的参数，并基于提取参数与限定凝血增强标准的至少一个参考值的比较来分析凝血的增强程度。
分析部42提供显示介电常数的时间变化的数据和基于其等的凝血能力的分析结果的的信息的通知。该通知例如通过将信息转换为图形并在监视器上显示它或在预定介质上打印它来执行。
信号处理部4可以通过计算机实现。也就是说，诸如CPU(中央处理器)、RAM(随机存取存储器)和ROM(只读存储器)的硬件和存储在存储器设备(未示出)中的测量和分析所需的软件一起工作，以实现信号处理部4的每个区块的功能。可选地，信号处理部4可以通过诸如FPGA(现场可编程门阵列)的PLD(可编程逻辑设备)或通过DSP(数字信号处理器)和诸如ASIC(专用集成电路)的其他设备等来实现。
2.凝血系统分析方法
将描述使用由此配置的凝血系统分析仪的分析方法。
(1)关于设置参数
图2示出了测量部41的测量结果，表示涉及时间轴的三维复介电常数谱。本文中，图2中的垂直轴表示归一化使得每个时间和每个频率的复介电常数的实数部分除以时间为零(紧接开始测量之后)每个频率的复介电常数的实数部分。
测量部41利用表示用作三维测量结果中的二维结果的介电常数和时间的轴输出数据，如图3至图5中所示。换言之，其输出介电常数的时间变化的数据。
本公开的发明人在前述专利文献1中揭露血液的介电常数的时间变化反映凝血过程。因此，通过该测量获得的复介电常数谱用作在数量上表示凝血的指标，因此基于其变换，可以获得与凝血相关的信息，诸如凝固时间、凝固速率和凝固强度。
图3示出了按三维谱中包括的频率之间的300kHz以上和3MHz以下且特别是760kHz的频率切断的图1的三维谱的实例。如图3中所示，符号(A)示出了与红细胞缗钱状形成相关联的峰，(B)示出了与凝血过程相关联的峰(最高峰值)。
图4示出了按三维谱中包括的频率之间的2MHz以上和40MHz以下且特别是10.7MHz的频率切断的图1的三维谱的实例。按10.7MHz的频率，看到介电常数逐步变化。
图5，独立于图4，示出了关于健康受试者的血液样本频率为10.7kHz时的介电常数的时间变化。在这种情况下，未看到介电常数变化的图4中看到的特征峰。
分析部从介电常数的时间变化的此数据中提取表示介电常数的特征的参数，如上所述。对于该参数，可以提及诸如下列参数的各种参数。
在表示复介电常数谱的曲线上绘制的外推线(图4中的符号L1至L4)；
外推线的相交点的坐标(符号M1至M4)；
外推线的斜率；
在表示复介电常数谱的曲线上绘制的切线的斜率(介电常数的衍生值)；
给出预定介电常数E(例如，最大值、局部最大值、中间值)的时间T；
通过分析介电常数的时间变化、三维复介电常数谱或二维复介电常数谱获得的特征值作为图像模式；
通过使用能够重新配置图像模式的函数表达式的参数拟合获得的特征值；
通过使用谱数据中大量数据的簇分析获得的特征值；以及
上述中的至少两种的组合。
本公开的发明人一直在关注表示这些参数之间的介电常数的特征的“时间”(特征时间)。分析部比较提取特征时间与事先设置的至少一个参数值，并基于作为比较结果获得的信息，分析凝血的增强程度。例如，如下文所述，“凝固时间”或“发作时间”被定义为特征时间。
A.凝固时间
如图3和图4中所示，介电常数的时间变化的这些数据包括与作为与早峰区域的第一上峰区域Pu1对应的作为时间(时间区域)的下一个峰区域的第二上峰区域Pu2。“凝固时间”是达到第二上峰区域的时间(时间区域)。至少在300kHz以上和3MHz以下及2MHz以上和40MHz以下的频率，凝固时间是包括数据的局部最大值的区域也是包括数据的最大值的区域。
“上峰区域”在本文中是关于介电常数的区域，该区域位于峰区域中包括的峰值(局部最大值)与来自此峰值的-3％至-5％的值之间。该范围“-3％至-5％”在按感兴趣的频率(如图4中的10.7MHz)的介电常数的变化过程中示出，当下峰区域(稍后将描述)中包括的局部最大值与第二上峰区域Pu2中包括的局部最大值之间的范围被限定为100％时的百分比。
然而，如图5中所示，当以坡道的形式获得介电常数的时间变化的数据时，凝固时间可以是外推线L2(第一外推线)与外推线L3(第二外推线)的交点M2的时间。
选择经插入使得其斜率在第一介电常数区域和第二介电常数区域之间的区间最大的线作为外推线L2，第二介电常数区域的介电常数比第一介电常数区域高，该区间伴随介电常数的最大变化(垂直轴线上的宽度)。为了降低测量数据中变型(噪声)的影响，线L2可以经确定使得在执行适当的平滑处理之后，其斜率最大。
另一方面，外推线L3是经插入使得其斜率在第二介电常数区域最小的线。实际上，“紧接外推线L2之后”的区间位于从测量图开始偏离直到过去大约30分钟的时间的区间。
为了降低测量区域中变型(噪声)的影响，线L3可以经确定使得在执行适当的平滑处理之后，其斜率最小。
B.发作时间
如图4中所示，当数据包括在第一上峰区域之后的下峰区域P1和位于第一下峰区域和第二上峰区域之间的主要线性部分(沿外推线L2截取)时，发作时间是主要线性部分的开始时间(t2)。如图中所示，发作时间是外推线L2和介电常数曲线(同样参见图11)之间重叠的开始时间。
“下峰区域”在本文中是关于介电常数的区域，该区域位于峰区域中包括的峰值(局部最小值)与来自此峰值的-3％至-5％的值之间。
然而，如图5中所示，当介电常数的时间变化的数据以坡道的形式获得而无峰值时，发作时间可以是外推线和介电常数曲线之间重叠的开始时间，该外推线经插入使得其斜率在第一介电常数区域和第二介电常数区域之间的区间最大，第二介电常数区域的介电常数比第一介电常数区域高。
可选地，在如图5中所示的情况下，发作时间可以是外推线L1和L2之间的交点M1的时间。在这种情况下，外推线L1可以被定义为与在上述“A.凝固时间”情况中的外推线L3相同的含义。也就是说，外推线L1是经插入使得其斜率在第一介电常数区域最小的线。
(2)关于设置参数值
在下文中，将描述要与由此提取的参数相比的“参数值”的设置。本公开的发明人基于下文中描述的研究来设置参数值。在下列研究中，上述“特征时间”被采用作为参数。
A.实验实例A
在实验实例A中，参考值由健康受试者和患有呼吸疾病的住院患者(在下文中称为“患有呼吸疾病的患者”)的每个测量值来设置。
A-1.关于血液采样和疾病
本公开的发明人通过使用以柠檬酸钠为抗凝血剂处理的真空采血管来采集健康受试者的血液。这将是健康受试者的整个血液样本。以相同的方式，本公开的发明人在患者住院时采集患有呼吸疾病的患者的血液。这将是患有呼吸疾病的患者的整个血液样本。
患有呼吸疾病的患者的易患并在本文中被分为间质性肺炎(IP)、肺癌(LK)、慢性阻塞性肺病(COPD)、胶原血管病(CVD)、睡眠呼吸暂停综合征(SAS)或诸如肺炎(感染)的传染病(参见图8)。
另外，在患者在住院期间患肺血栓栓塞(PE)或深静脉血栓形成(DVT)的情况下，将这些案例添加至对血栓形成的分类(静脉血栓栓塞(血栓栓塞))(参见图8)。
A-2.电介质测量
本公开的发明人将0.25M的氯化钙水溶液(每1mL血液85uL(微升))添加到其温度保持在37℃的血液样本中并开始凝血反应。紧接凝血反应开始，本公开的发明人通过使用上述凝血系统分析仪在37℃的温度下，在100Hz至40MHz的频率范围内，按一分钟的测量时间区间(总共60分钟)执行电介质测量(介电常数测量)。
使用电介质凝血计样机(由索尼公司制造)作为凝血系统分析仪。在图6中，表明由该电介质凝血计样机获得的凝固时间与符合日本专利申请公开第2010-181400号中使用的阻抗分析仪(由安捷伦公司制造，4294A)的凝固时间良好吻合。
A-3.结果
图7示出了健康受试者和患有呼吸疾病的患者中的凝固时间的频率分布。凝固时间在本文中是来自频率为10.7kHz时的介电常数的时间变化的数据的时间，其是图4中所示的交点M2(外推线L2和L3的交点)的时间。交点M2是与上述第二上峰区域对应的时间区域中包括的时间。另外，凝固时间还可以被定义为该点M2的时间。图8示出了每种疾病健康受试者和患有呼吸疾病的患者中的凝固时间。进一步地，图9示出了与健康受试者的相比，图8中患有呼吸疾病的患者中患血栓形成(静脉血栓栓塞)的患者的凝固时间的分布。
从这些图可以看出，尽管健康受试者的凝固时间在大约30至60分钟的范围内，但是患有呼吸疾病的患者的凝固时间很大程度上分布在短于30分钟的时间范围内。换言之，这表明由于凝血增强，患有呼吸疾病的患者是血栓形成风险最高的患者。特别地，患有呼吸疾病的患者之间实际患DVT或PE的患者的凝固时间不超过20分钟。
根据这些事实，我们能够找到用作“凝血的增强程度”为如何的标准的参考值。根据健康受试者的凝固时间为30分钟以上的事实，且根据患有静脉血栓栓塞的患者不超过20分钟的事实，可以将参考值设置为20分钟至30分钟的时间(2/3以上和3/3以下)。
参考值可以被设置为20分钟至30分钟的任意一个时间，诸如30分钟、27分钟或24分钟。当获得的凝固时间大于参考值时，分析部能够确定诸如凝血增强低并且基本上没有或没有血栓形成风险，并且能够提供其通知。另一方面，当获得的凝固时间不超过参考值时，分析部能够确定诸如凝血增强高并且有血栓形成的一定风险或高风险，并且能够提供其通知。
可选地，参考值可以由多个阶段设置。例如，可能有被设为30分钟(3/3)的第一参考值和被设为20分钟(2/3)的第二参考值。在这种情况下，当获得的凝固时间大于第一参考值时，分析部能够确定诸如凝血增强低并且没有血栓形成风险，并且能够提供其通知。另一方面，当获得的凝固时间大于第二参考值但不超过第一参考值时(其是凝固时间为20分钟以上和30分钟以下(2/3以上和3/3以下)的情况)，分析部能够进行如下分析。也就是说，在这种情况下，分析部能够确定诸如可以看到凝血增强并且血栓形成存在或多或少的风险，并且能够提供其通知。此外，当获得的凝固时间不超过第二参考值时，分析部能够确定诸如凝血增强高并且有血栓形成的高风险，并且能够提供其通知。
以此方式设置的参考值的信息可以事先存储在存储器设备(未示出)中。凝血系统分析仪可以具有该存储器设备，或者可访问凝血系统分析仪的其他设备可以具有该存储器设备。分析部在执行分析过程时从存储器设备获得参考值。
另外，分析部使用诸如上述“2/3以上和3/3以下”的比率作为参考值的原因如下。
“最合适的参考值”在这些情况下认为例如只添加钙溶液至凝血剂作为引发剂，并且在测量过程中尽可能多地除去其他凝固活化因子。相反，还可以通过故意引起温和的凝固活化来缩短参考值。例如，可以提及将一定量(微量)的凝固活化剂(组织因子、接触因子活化剂等)添加到血液中，或使用具有高凝固活化效果的金属或塑料材料作为样本盒2的材料等作为其方法。
出于这个原因，凝固时间还取决于凝固活化因子，并且因此当与凝固活化因子没有被故意添加到凝血时间的情况相比时，凝固时间变短。因此，期望使用比率作为参考值。
健康受试者的特征时间(在这种情况下为凝固时间)可以预设为30分钟作为不变时间，或者可以设为可变时间。在后一种情况下，由于值还可以根据如上所述的凝固活化因子改变，因此通过将其纳入考虑，健康受试者的特征时间可以被重新测量并再次设为任意时间或周期。健康受试者的特征时间还可以存储在上述存储器设备中，并且分析部可以访问该存储器设备以获得健康受试者的特征时间。
与此同时，虽然认为凝血增强是静脉血栓形成风险的关键因素，但是目前尚不清楚用于实践的用于以简单的和定量的方式评估凝血增强程度的方法。在现有技术中，D二聚体(其是血栓降解产物)作为与静脉血栓形成有关的分子标记一直引人关注。然而，D二聚体的高值指的是已经形成血栓，所以就评估静脉血栓形成风险而言可能不适用。而且，目前尚不清楚是否具有足够的灵敏性。进一步地，发现D二聚体对静脉血栓形成的特异性不高。
图10示出了关于图8中所示的患有每种呼吸疾病的患者的D二聚体的测量值。D二聚体值在静脉血栓形成等情况下一般被视为较高。然而，关于实际患DVT或PE的患有呼吸疾病的患者的图表示其二聚体值从高值至低值广泛分布。
另一方面，在图8中所示的能够通过作为本公开的分析方法的电介质测量获得的凝固时间内，实际患DVT或PE的患有呼吸疾病的每个患者中的凝固时间相对短，所以其可以被确定为高凝状态。该结果示出本公开的电介质测量在评估静脉血栓形成风险中比D二聚体测量具有更高的灵敏性并且是相当不错的。
因此，由于本公开可以基于血液样本的介电常数的时间变化来分析凝血的增强程度，因此可以适当评估与其相关联的风险。
如上所述，诸如PT-INR和APTT的相关技术的凝血试验方法基本上只能够评估与降低由于过量给药抗凝血剂导致的凝血相关联的出血风险。此外，在现有的利用PRP的血小板聚集试验中，离心分离过程是至关重要的，所以由于血小板将在该过程中活化，并且其操作也很麻烦，而不可能获得准确的试验结果。根据本公开，可以以上述方式分析凝血的增强程度，可以获得高精度试验，并且使其操作简单。
此外，根据上述实验实例A设置的参考值还可以适用于患有其他内科疾病的患者。另外，患有外科疾病的患者很可能产生由手术带来的效果导致的血栓形成，因此从扩大其风险确定的范围的观点来看，参考值被设为比患有内科疾病的患者更长的时间。
虽然这些结果示出了“凝固时间”被用作“特征时间”的实例，但是可以执行关于“发作时间”的类似考虑。
图11示出了从患有呼吸疾病的患者采集的血液的约10MHz的介电常数的时间变化。在该图中示出了外推线L2和L3、交点M2、凝固时间t1和发作时间t2。图12示出了健康受试者和患有呼吸疾病的患者中的频率分布，其中各自描述的参数中的使用参数是发作时间t2。
如从图12看出，与图7中所示的凝固时间被设为参数的情况一样，其示出患有呼吸疾病的患者的发作时间在比健康受试者的发作时间更短的时间内大量分布。从其定义上看，发作时间将短于凝固时间。健康受试者的发作时间分布在大约15分钟与大约40分钟之间。根据该结果，同样在使用发作时间的情况下，用作“凝血的增强程度”为如何的标准的参考值可以被设为15分钟。当该参考值被表示为比率时，上述“2/3以上和3/3以下”同样可以被用作参考值。
B.实验实例B
在实验实例B中，在外科领域中，且特别通过人工膝关节置换之后DVT和PE发作的情况，设置参考值。
B-1.关于血液采样和疾病
人工膝关节置换是在手术之后携带患深静脉血栓形成(DVT)的很高风险的手术。在手术当天的早晨(在手术之前)并在手术之后的当天(手术后)，通过使用以柠檬酸钠为抗凝血剂处理的真空采血管来从患者采集血液，并将该血液用于测量。DVT的发作时间的检查通过在手术后4-5天的超声检查执行。以相同的方式，通过使用以柠檬酸钠为抗凝血剂处理的真空采血管来从健康受试者采集血液，且将血液用作测量。
B-2.电介质测量
本公开的发明人将0.25M的氯化钙水溶液(每1mL血液85uL(微升))添加到其温度保持在37℃的血液样本中并开始凝血反应。紧接凝血反应开始，本公开的发明人通过使用上述电介质凝血计样机在37℃的温度下，在100Hz至40MHz的频率范围内，按一分钟的测量时间区间(总共60分钟)执行测量。
B-3.结果
11个案例中有6个案例患DVT。
本公开的发明人使用约10MHz频率的介电常数的时间变化的数据将图4和图11中所示的交点M2定义为凝固时间。
患DVT(手术后)的患者的凝固时间的平均值为19分钟，并且没有患DVT的患者的凝固时间的平均值为22分钟。在患DVT的患者之中，最长凝固时间的情况为26分钟。然而，这是特殊情况，因为该患者在手术之前据观察患有DVT。除了该特殊情况之外，患DVT的患者之中最长凝固时间的情况为23分钟。
根据这些结果，作为用于确定是否存在静脉血栓形成风险将显著增加的参考值，该值最合适的值可以设为26分钟。在没有患DVT的患者中，有凝固时间短于26分钟的多个案例。然而在这些情况下，虽然作为结果患者没有患DVT，但是这是运气，并且原本应该有更大的风险。
图13示出了健康受试者、术后患者和手术之后患DVT的患者中的凝固时间的频率分布。与实验实例A的情况一样，健康受试者的凝固时间为30分钟以上。因此，根据健康受试者的凝固时间为30分钟以上的事实，或根据患DVT的患者中最长凝固时间为26分钟的事实，通过将其表示为比率，26/30(＝13/15)可以设为参考值。可选地，通过将上述23分钟纳入考虑，23/30可以被设为参考值。
换言之，23/30以上和30/30以下的时间之一可以被设为参考值。可选地，23/30以上和30/30以下的时间的多个阶段可以阶段性地被设为多个参考值。
在围手术期内，因为静脉血栓形成的风险增加，所以防治血栓形成将是重要的，但在手术时充分的止血能力是必须的。此外，围手术期患者中的凝血一般情况下每时每刻都在发生着变化。因此，通过首先对预定接受手术的患者执行根据本公开的凝血系统分析仪的试验，可以确定血栓形成的风险是否高，并且还确定血小板的功能是否正常。
根据确定结果，允许医生综合考虑每个患者的状况(预定手术的类型和大小，或诸如疾病的其他因素)，使得可以慎重决定剂量，从而使该决定更容易。
在凝血活性每时每刻都在变化的围手术期内，医生可以定期结合任何现有试验(诸如PT-INR和APTT)执行基于介电常数的凝固试验，其允许医生根据需要控制剂量以便避免血栓形成的风险和出血倾向的风险。
C.实验实例C
实验实例C将描述患有糖尿病的患者的药物监测。
C-1.实验方法
本公开的发明人使用血液样本执行研究，分别从健康受试者和患有糖尿病的患者采集所述血液样本。在血液采集过程中，通过使用以柠檬酸钠为抗凝血剂处理的真空采血管来采集健康受试者的血液。本公开的发明人将0.25M的氯化钙水溶液(每1mL血液85uL(微升))添加到其温度保持在37℃的血液样本中并开始凝血反应。本公开的发明人通过使用由安捷伦公司制造的阻抗分析仪(4294A)在37℃的温度下，在40Hz至110MHz的频率范围内，按一分钟的测量时间区间(总共60分钟)执行测量。
C-2.凝血时间的分析
使用作为该电介质测量的结果获得的760kHz频率的介电常数的时间变化的数据。
C-3.结果
图14示出了健康受试者和患有糖尿病的患者中的凝固时间的频率分布。在图14中，在患有糖尿病的患者中，还示出了在知道是否进行抗血小板治疗(抗血小板聚集药物给药)的患者(15个案例)中经历了抗血小板治疗的患者(5个案例)的频率。
同样根据该结果，用于确定凝血的增强程度的至少一个参考值可以被设为2/3以上和3/3以下的时间中的至少一个。
糖尿病被认为会导致凝血增强，经常导致血管内皮功能失调，并且这由图14中所示的结果支持。也就是说，可以看出大多数患有糖尿病的患者的凝固时间不超过25分钟，因此他们具有更大的血栓形成风险。
如上所述，在该研究中患有糖尿病的患者中，接受抗血小板聚集治疗的患者包括在血栓形成的高风险组中。其表明对于这些患者，单独抗血小板治疗可能不是足够的，并且在对他们进行治疗的过程中，最好可以结合抗凝血剂治疗。
此外，可以看出，在属于血栓形成的风险组的同时，许多患有糖尿病的患者都没有接受抗血小板聚集药物或抗凝血剂的药物治疗。可以说在过去的试验方法中，很难定量评估凝血的增强，其到目前为止是被忽略的风险。
另外，用于抗血小板治疗的药物的实例除上述抗血小板聚集药物之外，还包括被分为抗凝血剂的药物。
(其他实施例)
本公开不限于上述实施例并且在不背离本公开的主旨的情况下可以进行修改。
图15示出了健康受试者和患有疾病的患者中的凝固时间的平均值和标准偏差。根据上文，患静脉血栓栓塞的呼吸疾病患者、整形外科的整组患者、整形外科的患静脉血栓栓塞的患者、和患有糖尿病的整组患者被列为患者。根据上述统计数据可以设置参考值。除了平均值和标准偏差之外，还可以将中间值、最大值和最小值中的至少一个设为参考值(不用说，最大值和最小值用于上述实验实例A至C)。通过使用这些统计值，可以提高由于高凝状态导致的风险的评估的确定性。
分析部可以提取这些统计值中的至少一个并通过使用预定算法进行的计算来设置参考值。
在上述实施例中的测量部已经计算了介电常数(复介电常数)。然而，同样存在在电性能上相当于复介电常数的量，包括复阻抗、复导纳、复电容和复电导率。其可以通过简单的电量转换相互转换。此外，“复介电常数”的测量还包含仅实数部分和仅虚数部分的测量。
在上述描述中，“特征”时间(凝固时间，发作时间)被用作参数。然而，本公开的范围是利用关于阻抗的时间变化(介电常数的时间变化)的参数之中的上述各个参数来执行与上文相同的考虑。
在上述描述中，切断三维谱的数据的频率诸如760kHz和10.7MHz，并使用只关于单频率的介电常数的时间变化的数据。然而，还可以使用关于多个频率的介电常数(阻抗)的时间变化的一些数据，并且通过分析组合从其中提取的参数，可以提高分析精度。
同样如上文所述，在具有如图3(或图4和图11)中所示的一些峰的数据(不是如图5中所示的坡道的形式的数据)中，凝固时间或发作时间可以利用外推线L1至L3限定为坡道形式的数据。换言之，在具有如图3中所示的一些峰的数据中，经插入使得其斜率在介电常数的最大变化的区间最大的线是外推线L2。进一步地，各自经插入使得其斜率在紧接对应于外推线L2的区间之前和之和的每个区间最小的线将分别是外推线L1和L3。同样在这种情况下，为了降低测量数据中变型(噪声)的影响，线L2(或L3)可以经确定使得在执行适当的平滑处理之后，其斜率最大(或最小)。
本公开还可以配置如下。
(1)一种凝血系统分析仪，包括：
测量部，被配置为测量可通过向血液样本施加交变电场获得的血液样本的阻抗的时间变化；以及
分析部，被配置为
从阻抗的时间变化的测量数据中提取表示阻抗特征的参数，并
基于提取参数与限定凝血增强标准的至少一个参考值的比较来分析凝血的增强程度。
(2)根据(1)所述的凝血系统分析仪，其中，
测量部被配置为基于测量阻抗来计算介电常数并获得介电常数的时间变化，并且
分析部被配置为使用特征时间作为参数来执行分析，所述特征时间是表示介电常数的特征的时间。
(3)根据(2)所述的凝血系统分析仪，其中，
分析部被配置为获得健康受试者的特征时间并获得健康受试者的特征时间的2/3以上和3/3以下的时间之一作为参考值。
(4)根据(2)所述的凝血系统分析仪，其中，
分析部被配置为获得通过多个阶段设置的参考值作为参考值。
(5)根据(4)所述的凝血系统分析仪，其中，
分析部被配置为获得健康受试者的特征时间并获得健康受试者的特征时间的2/3以上和3/3以下的多个时间作为参考值。
(6)根据(3)或(5)所述的凝血系统分析仪，其中，
分析部将从患有呼吸疾病、糖尿病或其他内科疾病的患者采集的血液样本作为确定目标。
(7)根据(2)所述的凝血系统分析仪，其中，
分析部被配置为获得健康受试者的特征时间并获得健康受试者的特征时间的23/30以上和30/30以下的时间之一作为参考值。
(8)根据(4)所述的凝血系统分析仪，其中，
分析部被配置为获得健康受试者的特征时间并获得健康受试者的特征时间的23/30以上和30/30以下的多个时间作为参考值。
(9)根据(7)或(8)所述的凝血系统分析仪，其中，
分析部将从进行了人工膝关节置换或其他手术的患者采集或从服用了抗血小板药物或抗凝血剂的患者采集的血液样本作为确定目标。
(10)根据(2)至(9)中任一项所述的凝血系统分析仪，其中，
测量部被配置为获得介电常数的时间变化的数据，包括
作为早峰区域的第一上峰区域，以及
作为第一上峰区域的下一个峰区域的第二上峰区域，并且
分析部被配置为采用凝固时间作为特征时间，所述凝固时间是可以达到第二上峰区域的时间。
(11)根据(2)所述的凝血系统分析仪，其中，
测量部被配置为以坡道的形式获得介电常数的时间变化的数据，包括
第一介电常数区域，以及
介电常数比第一介电常数区域高的第二介电常数区域，并且
分析部被配置为采用凝固时间作为特征时间，所述凝固时间是第一外推线和第二外推线的交点的时间，
第一外推线经插入使得其斜率在第一和第二介电常数区域之间的区间最大，并且
第二外推线经插入使得其斜率在第二介电常数区域最小。
(12)根据(2)至(9)中任一项所述的凝血系统分析仪，其中，
测量部被配置为获得介电常数的时间变化的数据，包括
在作为早峰区域的第一上峰区域之后的第一下峰区域，
作为第一上峰区域的下一个峰区域的第二上峰区域，以及
第一下峰区域与第二上峰区域之间的主要线性部分，并且
分析部被配置为采用主要线性部分的开始时间作为特征时间。
(13)根据(2)所述的凝血系统分析仪，其中，
血液测量部被配置为以坡道的形式获得介电常数的时间变化的数据，包括
第一介电常数区域，以及
介电常数比第一介电常数区域高的第二介电常数区域，并且
分析部被配置为采用外推线和介电常数的时间变化的曲线之间的重叠的开始时间作为特征时间，
外推线经插入使得其斜率在第一和第二介电常数区域之间的区间最大。
(14)根据(1)至(11)中任一项所述的凝血系统分析仪，其中，
测量部被配置为测量血液样本的阻抗的时间变化，向所述血液样本施加频率为2MHz以上和40MHz以下或300kHz以上和3MHz以下的交变电场。
(15)根据(1)、(2)和(14)中任一项所述的凝血系统分析仪，其中，
分析部被配置为获得选自由每个健康受试者和患者中的参数的平均值、标准偏差、中间值、最大值和最小值组成的组中的至少一个作为至少一个参数值。
(16)根据(1)所述的凝血系统分析仪，其中，
测量部被配置为测量血液样本的阻抗的时间变化，其可通过向从服用了抗血小板聚集药物或抗凝血剂的患者采集的血液样本施加交变电场获得。
(17)一种凝血系统分析方法，包括：
向血液样本时间交变电场；
测量通过施加交变电场获得的血液样本的阻抗的时间变化；以及
从阻抗的时间变化的测量数据中提取表示阻抗特征的参数，并基于提取参数与限定凝血增强标准的至少一个参考值的比较来分析凝血的增强程度。
(18)一种被配置为使计算机执行以下处理的程序：
测量可通过向血液样本施加交变电场获得的血液样本的阻抗的时间变化；以及
从阻抗的时间变化的测量数据中提取表示阻抗特征的参数，并基于提取参数与限定凝血增强标准的至少一个参考值的比较来分析凝血的增强程度。
(19)一种凝血系统分析仪，包括：
血液测量部，被配置为测量血液样本的阻抗；以及
血液分析部，被配置为基于阻抗来确定凝血程度。
(20)根据(19)所述的凝血系统分析仪，其中，凝血程度包括凝血的增强程度、出血风险、血栓形成风险和凝结障碍风险中的至少一个。
(21)根据(19)或(20)的任一项所述的凝血系统分析仪，其中，血液分析部被配置为通过比较基于阻抗的凝血时间与被限定以便区分健康受试者和具有医学状况的受试者的参考凝血时间来确定凝血程度。
(22)根据(19)至(21)中任一项所述的凝血系统分析仪，其中，医学状况包括糖尿病、动脉粥样硬化、癌症、心脏病、呼吸疾病和外科手术中的至少一种。
(23)根据(19)至(22)中任一项所述的凝血系统分析仪，其中，血液分析部被配置为基于血液样本的阻抗随时间的变化来确定凝血时间。
(24)根据(19)至(23)中任一项所述的凝血系统分析仪，其中，血液分析部被配置为，如果凝血时间小于参考凝血时间，则确定凝血程度是否高。
(25)根据(19)至(24)中任一项所述的凝血系统分析仪，其中，参考凝血时间在包括与所述健康受试者的凝血相关联的第一标准偏差时间的第一平均时间和包括与所述具有所述医学状况的受试者的凝血相关联的第二标准偏差时间的第二平均时间之间。
(26)根据(19)至(25)中任一项所述的凝血系统分析仪，其中，第一标准偏差基于规定精度与常数值组合以区分健康受试者和具有医学状况的受试者。
(27)根据(19)至(26)中任一项所述的凝血系统分析仪，还包括：
样本盒，被配置为保存血液样本；
一对电极，被配置为向血液样本施加电压；以及
电源，被配置为向这对电极提供预定频率的交流电压。
(28)根据(19)至(27)中任一项所述的凝血系统分析仪，其中，血液测量部被配置为基于阻抗来确定血液样本的介电常数。
(29)一种确定凝血程度的方法，包括：
测量血液样本的阻抗；以及
基于阻抗来确定凝血程度。
(30)根据(29)所述的方法，其中，确定凝血程度包括比较基于阻抗的凝血时间与被配置为区分健康受试者和具有医学状况的受试者的参考凝血时间。
(31)根据(29)或(30)的任一项所述的方法，其中，如果凝血时间小于参考凝血时间，则确定凝血程度高。
(32)根据(29)至(31)中任一项所述的方法，其中，确定凝血程度包括：
如果凝血时间小于参考凝血时间，则确定凝血程度高；
如果凝血时间大于参考凝血时间且小于第二参考凝血时间，则确定凝血程度中等；以及
如果凝血时间大于第二参考凝血时间，则确定凝血程度低。
(33)根据(29)至(32)中任一项所述的方法，其中，参考凝血时间是第二参考凝血时间的三分之二。
(34)根据(29)至(33)中任一项所述的方法，其中，参考凝血时间在包括与所述健康受试者的凝血相关联的第一标准偏差时间的第一平均时间和包括与所述具有所述医学状况的受试者的凝血相关联的第二标准偏差时间的第二平均时间之间。
(35)根据(29)至(34)中任一项所述的方法，还包括：
在医疗程序期间定期测量血液样本的电感；以及
基于阻抗来确定医疗程序不同阶段的凝血程度。
(36)一种机器可访问设备，具有在其上存储的被配置为在被执行时使机器至少进行下列操作的指令：
测量血液样本的阻抗；以及
基于阻抗来确定凝血程度。
(37)根据(36)所述的机器可访问设备，还包括在其上存储的被配置为在被执行时使机器至少进行下列操作的指令：通过比较基于阻抗的凝血时间与已确定为区分健康受试者和具有医学状况的受试者的参考凝血时间来确定凝血程度。
(38)根据(36)或(37)的任一项所述的机器可访问设备，其中，参考凝血时间在与健康受试者的凝血相关联的第一平均时间和与具有医学状况的受试者的凝血相关联的第二平均时间之间。
(39)根据(36)至(38)中任一项所述的机器可访问设备，还包括在其上存储的被配置为在被执行时使机器至少进行下列操作的指令：
在医疗程序期间定期测量血液样本的阻抗；以及
基于阻抗来确定医疗程序不同阶段的凝血程度。
(40)根据(36)至(39)中任一项所述的机器可访问设备，还包括在其上存储的被配置为在被执行时使机器至少进行下列操作的指令：当凝血时间小于参考凝血时间时，确定凝血程度高。
本申请包含与2012年4月13日向日本专利局提交的日本优先权专利申请JP 2012-091947中公开的主题相关的主题，其全部内容通过引用并入本文。
本领域技术人员应该理解，根据设计需求和其它因素可以进行各种修改、组合、子组合以及改变，只要其在所附权利要求或其等同内容的范围之内即可。
附图编号列表
4 信号处理部
41 测量部
42 分析部。

Claims (12)

1.一种凝血系统分析仪，包括：
血液测量部，被配置为测量血液样本的阻抗；以及
血液分析部，被配置为通过比较基于所述阻抗的凝血时间与参考凝血时间来确定凝血程度，
其中，所述血液样本被施加频率为2MHz以上和40MHz以下的交变电场。
2.根据权利要求1所述的凝血系统分析仪，其中，所述凝血程度包括凝血的增强程度、出血风险、血栓形成风险和凝结障碍风险中的至少一个。
3.根据权利要求1所述的凝血系统分析仪，其中，所述血液分析部被配置为基于所述血液样本的阻抗随时间的变化来确定凝血时间。
4.一种凝血系统分析仪，包括：
血液测量部，被配置为通过施加第一频率的交变电场到血液样本来测量血液样本的第一阻抗，以及通过施加第二频率的交变电场到所述血液样本来测量血液样本的第二阻抗；以及
血液分析部，被配置为通过比较基于所述第一阻抗和第二阻抗的凝血时间与被限定以便区分健康受试者和具有医学状况的受试者的参考凝血时间来确定凝血程度，
其中，所述第一频率和第二频率中的至少一个是2Mhz以上以及40MHz以下。
5.根据权利要求4所述的凝血系统分析仪，其中，另一频率是300kHz以上以及3MHz以下。
6.根据权利要求5所述的凝血系统分析仪，其中，另一频率是760kHz。
7.一种凝血系统分析仪，包括：
血液测量部，被配置为在交变电场下测量血液样本的介电常数；以及
血液分析部，被配置为通过比较基于所述介电常数的凝血时间与参考凝血时间来确定凝血程度，
其中，所述介电常数的时间变化是包括峰值和谷值的阶梯变化。
8.一种确定凝血程度的方法，包括：
测量血液样本的阻抗；以及
通过比较基于所述阻抗的凝血时间与参考凝血时间来确定所述凝血程度，
其中，所述血液样本被施加频率为2MHz以上以及40MHz以下的交变电场。
9.一种确定凝血程度的方法，包括：
通过施加第一频率的交变电场到血液样本来测量血液样本的第一阻抗，以及通过施加第二频率的交变电场到所述血液样本来测量血液样本的第二阻抗；以及
通过比较基于所述第一阻抗和第二阻抗的凝血时间与被限定以便区分健康受试者和具有医学状况的受试者的参考凝血时间来确定凝血程度，
其中，所述第一频率和第二频率中的至少一个是2Mhz以上以及40MHz以下。
10.一种确定凝血程度的方法，包括：
在交变电场下测量血液样本的介电常数；以及
通过比较基于所述介电常数的凝血时间与参考凝血时间来确定所述凝血程度，
其中，所述介电常数的时间的变化是包括峰值和谷值的阶梯变化。
11.一种凝血系统分析仪，包括：
血液测量部，被配置为测量血液样本的阻抗；以及
血液分析部，被配置为基于所述阻抗来确定凝血程度，
其中，所述血液分析部被配置为基于所述血液样本的阻抗随着时间的变化确定凝血时间。
12.一种凝血系统分析仪，包括：
血液测量部，被配置为测量血液样本的阻抗；
其中，所述血液测量部被配置为基于所述阻抗确定所述血液样本的介电常数。
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