JP6288182B2 - 血液凝固系解析装置、血液凝固系解析方法及びそのプログラム - Google Patents
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Description
サンプル血液に2MHz以上40MHz以下の周波数の交流電場を印加する印加部と、
前記交流電場が印加されることにより得られる、前記サンプル血液の電気特性を測定する測定部と
を具備する。
他の一形態に係る血液凝固系解析装置は、サンプル血液に2MHz以上40MHz以下の周波数の交流電場が印加されることにより得られる、前記サンプル血液の電気特性を測定する測定部と、
前記測定された電気特性に基づき、血液凝固能を解析する解析部と
を具備する。
一形態に係る血液凝固系解析方法では、
サンプル血液に2MHz以上40MHz以下の周波数の交流電場を印加し、
前記交流電場が印加されることにより得られる、前記サンプル血液の電気特性を測定する。
他の一形態に係る血液凝固系解析方法では、
サンプル血液に2MHz以上40MHz以下の周波数の交流電場が印加されることにより得られる、前記サンプル血液の電気特性を測定し、
前記測定された電気特性に基づき、血液凝固能を解析する。
一形態に係るプログラムは、
サンプル血液に2MHz以上40MHz以下の周波数の交流電場が印加されることにより得られる、前記サンプル血液の電気特性を測定し、
前記測定された電気特性に基づき、血液凝固能を解析する
ことをコンピュータに実行させる。
あるいは、前記測定部は、第1の誘電率エリア及びそれより高い第2の誘電率エリアを含むランプ状の誘電率の時間変化のデータを取得してもよい。そして、前記解析部は、前記第1及び前記第2の誘電率エリアの間の区間において傾きが最大となるように挿入された第1の外挿線と、前記第2の誘電率エリアにおいて傾きが最小となるように挿入された第2の外挿線との交点における時間である凝固時間を、前記特徴時間として用いてもよい。
あるいは、前記測定部は、第1の誘電率エリア及びそれより高い第2の誘電率エリアを含むランプ状の誘電率の時間変化のデータを取得してもよい。そして、前記解析部は、前記第1及び前記第2の誘電率の間の区間において傾き最大となるように挿入された外挿線と、前記誘電率の時間変化の曲線との重なりが開始される時間を、前記特徴時間として用いてもよい。
(1)パラメータの設定について
外挿線の交点(符号M1〜M4)の座標、
外挿線の傾き、
複素誘電率スペクトルを示す曲線に対して引いた接線の傾き(誘電率の微分値)、
所定の誘電率E(例えば最大値、極大値、中間値など)を与える時間T、
誘電率の時間変化、3次元複素誘電率スペクトル、または2次元複素誘電率スペクトルを画像パターンとして解析して得た特徴量、
前記画像パターンを再構成可能な関数式を用いたパラメータフィッティングにより得た特徴量、
スペクトルデータ中の多数のデータを用いたクラスター解析により得た特徴量、
また、これらのうち少なくとも2つの組み合わせ
図3及び4に示すように、この誘電率の時間変化のデータには、初期のピークエリアである第1の上側ピークエリアPu1に対応する時間(時間エリア)の次のピークエリアである第2の上側ピークエリアPu2が含まれる。「凝固時間」は、この第2の上側ピークエリアPu2を取る時間(時間エリア)である。凝固時間は、少なくとも周波数300kHz以上3MHz以下、及び、2MHz以上40MHz以下において、データの極大値を含むエリアであり、また、データの最大値を含むエリアでもある。
外挿線L2としては、第1の誘電率エリア及びそれより高い第2の誘電率エリアの間の区間、すなわち誘電率の変化幅(縦軸の幅)が最も大きい区間で、傾きが最大となるように挿入された直線が選択される。測定データのばらつき(ノイズ)による影響を抑えるために、適切なスムージング処理が行われた後に、傾きが最大となるように直線L2が決定されてもよい。
一方、外挿線L3は、第2の誘電率エリアにおいて傾きが最小となるように挿入された直線である。実際には、当該「直後」における区間は、その外挿線L2から測定プロットが外れ始める時間から、概ね30分経過するまでの区間にある。
測定データのばらつき(ノイズ)による影響を抑えるために、適切なスムージング処理が行われた後に、傾きが最小となるように直線L3が決定されてもよい。
図4に示すように、データに、上記第1の上側ピークエリアを過ぎた後の下側のピークエリアPlと、上記第2の上側ピークエリアとの間の主直線部(外挿線L2に沿う)が含まれる場合に、オンセット時間は、その主直線部の開始時間(t2)である。図で示すように、オンセット時間は、外挿線L2と誘電率曲線との重なりが開始される時点である(図11も参照)。
あるいは、図5の場合、オンセット時間は、外挿線L1とL2との交点M1における時間であってもよい。この場合、外挿線L1は、上記の「A.凝固時間」の場合における外挿線L3と同様の趣旨で定義され得る。すなわち、外挿線L1は、第1の誘電率エリアにおいて傾きが最小となるように挿入された直線である。
以下では、上記のように抽出されたパラメータの比較対象となる「基準値」の設定について説明する。本発明者らが、以下に説明する実験に基づいて基準値を設定する。以下に説明する実験では、上記パラメータとして上記「特徴時間」が用いられる。
実験例Aでは、健常者及び呼吸器疾患を有する入院患者(以下、呼吸器疾患患者という)のそれぞれの測定結果から基準値が設定される。
本発明者らは、クエン酸ナトリウムを抗凝固剤として処理した真空採血管を用いて、健常者から採血を行った。これが健常者全血サンプルとされる。同様に、本発明者らは、呼吸器疾患患者の入院時に、その患者の採血を行った。これが呼吸器疾患患者全血サンプルとされる。
本発明者らは、37℃に保温された上記各サンプル血液に、0.25M塩化カルシウム水溶液を添加(血液1mLあたり85μL)し、血液凝固反応を開始させた。本発明者らは、血液凝固反応開始直後、上記血液凝固系解析装置を用いて、温度37℃、周波数域100Hz〜40MHz、測定時間間隔1分、計60分間、誘電測定を行った。
図7は、健常者及び呼吸器疾患患者の凝固時間の度数分布を示す。ここでの凝固時間は、10.7MHzの誘電率の時間変化のデータから、図4に示す交点M2(外挿線L2及びL3の交点)における時間である。交点M2は、上記した第2の上側ピークエリアでの時間エリアに含まれる時間である。なお、凝固時間は、このM2における時間と定義してもよい。図8は、健常者及び呼吸器疾患患者の疾病別の凝固時間を示す。また、図9は、図8における呼吸器疾患患者のうち血栓症(静脈血栓塞栓症)の凝固時間を、健常者のそれと比較した分布を示す。
実験例Bでは、外科領域、特に人工膝関節置換術後のDVT及びPE発症例から、基準値が設定される。
人工膝関節置換術は、術後に深部静脈血栓症(DVT)を発症するリスクが非常に高い手術である。手術当日の朝(術前)と手術翌日(術後)にクエン酸ナトリウムを、抗凝固剤として処理した真空採血管を用いて患者から採血が行われ、これらの血液が測定に用いられた。DVT発症の検査は、手術後4〜5日に超音波検査によって行われた。また、同様にクエン酸ナトリウムを、抗凝固剤として処理した真空採血管を用いて健常者から採血が行われ、これらの血液が測定に用いられた。
本発明者らは、37℃に保温したサンプル血に0.25M塩化カルシウム水溶液を添加(血液1mLあたり85μL)し、血液凝固反応を開始させた。本発明者らは、血液凝固反応開始直後、上記誘電コアグロメータープロトタイプ機を用いて、温度37℃、周波数域100Hz〜40MHz、測定時間間隔1分、計60分間、測定を行った。
11症例のうち6例がDVTを発症した。
実験例Cは、糖尿病患者の投薬モニタリングである。
本発明者らは、健常者及び糖尿病患者からそれぞれ採取したサンプル血液を用いて実験を行った。採血には、クエン酸ナトリウムを抗凝固剤として処理した真空採血管が用いられ、健常者から採血された。本発明者らは、37℃に保温したサンプル血に0.25M塩化カルシウム水溶液を添加(血液1mLあたり85μL)し、血液凝固反応を開始させた。本発明者らは、アジレント社製インピーダンスアナライザー(4294A)を用い、温度37℃、測定周波数域は40Hz〜110MHz、測定時間間隔1分、計60分間、測定を行った。
誘電測定の結果得られた周波数760kHzにおける誘電率の時間変化のデータが用いられた。
図14は、健常者及び糖尿病患者の各凝固時間の度数分布を示す。図14では、糖尿病患者のうち、抗血小板治療(抗血小板凝集薬の投与)の有無が判明している患者(15症例)中、抗血小板治療が施されている患者(5症例)の度数も示されている。
[その他の実施形態]
(1)サンプル血液に交流電場が印加されることにより得られる、前記サンプル血液のインピーダンスの時間変化を測定する測定部と、
前記測定されたインピーダンスの時間変化のデータから、前記インピーダンスの特徴を示すパラメータを抽出し、抽出したパラメータと、血液凝固能の亢進の基準を定める基準値との比較に基づき、前記血液凝固能の亢進の程度を解析する解析部と
を具備する血液凝固系解析装置。
(2)(1)に記載の血液凝固系解析装置であって、
前記測定部は、前記測定したインピーダンスに基づき誘電率を算出し、誘電率の時間変化を取得し、
前記解析部は、前記誘電率の特徴を示す時間である特徴時間を、前記パラメータとして解析を行う
血液凝固系解析装置。
(3)(2)に記載の血液凝固系解析装置であって、
前記解析部は、健常者の特徴時間を取得し、前記健常者の特徴時間の2/3以上3/3以下のうちいずれか1つの時間を前記基準値として取得する
血液凝固系解析装置。
(4)(2)に記載の血液凝固系解析装置であって、
前記解析部は、前記基準値として、複数段階に設定された基準値を取得する
血液凝固系解析装置。
(5)(4)に記載の血液凝固系解析装置であって、
前記解析部は、健常者の特徴時間を取得し、前記健常者の特徴時間の2/3以上3/3以下のうちいずれか複数の時間を前記基準値として取得する
血液凝固系解析装置。
(6)(3)または(5)に記載の血液凝固系解析装置であって、
前記解析部は、呼吸器疾患、糖尿病、または他の内科系疾患を有する患者から採取されたサンプル血液を判定の対象とする
血液凝固系解析装置。
(7)(2)に記載の血液凝固系解析装置であって、
前記解析部は、健常者の特徴時間を取得し、前記健常者の特徴時間の23/30以上30/30以下のうちいずれか1つの時間を前記基準値として取得する
血液凝固系解析装置。
(8)(4)に記載の血液凝固系解析装置であって、
前記解析部は、健常者の特徴時間を取得し、前記健常者の特徴時間の23/30以上30/30以下のうちいずれか複数の時間を前記基準値として取得する
血液凝固系解析装置。
(9)(7)または(8)に記載の血液凝固系解析装置であって、
前記解析部は、人工膝関節置換術または他の外科手術を受けた患者から採取された抗血小板薬または抗凝固薬を服用している患者から採取されたサンプル血液を判定の対象とする
血液凝固系解析装置。
(10)(2)から(9)のうちいずれか1つに記載の血液凝固系解析装置であって、
前記測定部は、初期のピークエリアである第1の上側ピークエリアと、前記第1の上側ピークエリアの次のピークエリアである第2の上側ピークエリアを含む前記誘電率の時間変化のデータを取得し、
前記解析部は、前記第2の上側ピークエリアを取り得る時間である凝固時間を、前記特徴時間として用いる
血液凝固系解析装置。
(11)(2)に記載の血液凝固系解析装置であって、
前記測定部は、第1の誘電率エリア及びそれより高い第2の誘電率エリアを含むランプ状の誘電率の時間変化のデータを取得し、
前記解析部は、前記第1及び前記第2の誘電率エリアの間の区間において傾きが最大となるように挿入された第1の外挿線と、前記第2の誘電率エリアにおいて傾きが最小となるように挿入された第2の外挿線との交点における時間である凝固時間を、前記特徴時間として用いる
血液凝固系解析装置。
(12)(2)から(9)のうちいずれか1つに記載の血液凝固系解析装置であって、
前記測定部は、初期のピークエリアである第1の上側ピークエリアを過ぎた後の第1の下側ピークエリアと、前記第1の上側ピークエリアの次のピークエリアである第2の上側ピークエリアと、前記第1の下側ピークエリア及び前記第2の上側ピークエリアの間の主直線部とを含む前記誘電率の時間変化のデータを取得し、
前記解析部は、前記主直線部の開始時間を前記特徴時間として用いる
血液凝固系解析装置。
(13)(2)に記載の血液凝固系解析装置であって、
前記測定部は、第1の誘電率エリア及びそれより高い第2の誘電率エリアを含むランプ状の誘電率の時間変化のデータを取得し、
前記解析部は、前記第1及び前記第2の誘電率の間の区間において傾き最大となるように挿入された外挿線と、前記誘電率の時間変化の曲線との重なりが開始される時間を、前記特徴時間として用いる
血液凝固系解析装置。
(14)(1)から(11)のうちいずれか1つに記載の血液凝固系解析装置であって、
前記測定部は、2MHz以上40MHz以下、または、300kHz以上3MHz以下の周波数の交流電場が印加されたサンプル血液のインピーダンスの時間変化を測定する
血液凝固系解析装置。
(15)(1)、(2)、または(14)に記載の血液凝固系解析装置であって、
前記解析部は、前記基準値として、健常者及び患者のそれぞれの前記パラメータの平均値、標準偏差、中間値、最高値及び最低値のうち少なくとも1つを取得する
血液凝固系解析装置。
(16)(1)に記載の血液凝固系解析装置であって、
前記測定部は、抗血小板薬または抗凝固薬を服用している患者から採取されたサンプル血液に交流電場が印加されることにより得られる、前記サンプル血液のインピーダンスの時間変化を測定する
血液凝固系解析装置。
(17)サンプル血液に交流電場を印加し、
前記交流電場の印加により得られる、前記サンプル血液のインピーダンスの時間変化を測定し、
前記測定されたインピーダンスの時間変化のデータから、前記インピーダンスの特徴を示すパラメータを抽出し、抽出したパラメータと、血液凝固能の亢進の基準を定める基準値との比較に基づき、前記血液凝固能の亢進の程度を解析する
血液凝固系解析方法。
(18)サンプル血液に交流電場が印加されることにより得られる、前記サンプル血液のインピーダンスの時間変化を測定し、
前記測定されたインピーダンスの時間変化のデータから、前記インピーダンスの特徴を示すパラメータを抽出し、抽出したパラメータと、血液凝固能の亢進の基準を定める基準値との比較に基づき、前記血液凝固能の亢進の程度を解析する
ことをコンピュータに実行させるプログラム。
測定部…41
解析部…42
Claims (7)
- サンプル血液に一定の周波数の交流電場を印加する印加部と、
前記交流電場が印加されることにより得られる、前記サンプル血液の電気特性を測定する測定部と、
前記測定された電気特性に基づき、血液凝固能を解析する解析部とを具備し、
前記測定部は、前記電気特性として、誘電率を算出して、誘電率の時間変化を示す曲線を取得し、
前記誘電率の時間変化を示す曲線は、谷と山の形状を含むステップ状の曲線であり、
前記解析部は、前記誘電率の時間変化を示す曲線から血液凝固能を示すパラメータを抽出する
血液凝固系解析装置。 - 請求項1に記載の血液凝固系解析装置であって、
前記解析部は、前記誘電率の特徴を示す時間である特徴時間を、前記パラメータとして抽出する
血液凝固系解析装置。 - 請求項2に記載の血液凝固系解析装置であって、
前記曲線は、谷側のピークを含むエリアである下側ピークエリアと、前記下側ピークエリアを過ぎた後の山側のピークを含むエリアである上側ピークエリアとを含む形状であり、
前記解析部は、前記上側ピークエリアを取り得る時間である凝固時間を、前記特徴時間として用いる
血液凝固系解析装置。 - 請求項2に記載の血液凝固系解析装置であって、
前記曲線は、谷側のピークを含むエリアである下側ピークエリアと、前記下側ピークエリアを過ぎた後の山側のピークを含むエリアである上側ピークエリアと、前記下側ピークエリア及び前記上側ピークエリアの間の主直線部とを含む形状であり、
前記解析部は、前記主直線部の開始時間であるオンセット時間を前記特徴時間として用いる
血液凝固系解析装置。 - 請求項2に記載の血液凝固系解析装置であって、
前記誘電率は、複素誘電率であり、
前記解析部は、前記血液凝固能を示すパラメータとして、
前記誘電率の時間変化を示す曲線であって、複素誘電率スペクトルを示す曲線に対して引いた外挿線、
前記外挿線が複数の場合、それら外挿線の交点の座標、
前記外挿線の傾き、
前記複素誘電率スペクトルを示す曲線に対して引いた接線の傾き、
所定の誘電率を与える時間、
前記誘電率の時間変化、3次元複素誘電率スペクトル、または2次元複素誘電率スペクトルを画像パターンとして解析して得た特徴量、
前記画像パターンを再構成可能な関数式を用いたパラメータフィッティングにより得た特徴量、
前記複素誘電率スペクトルのデータを用いたクラスター解析により得た特徴量、または、
これらのうち少なくとも2つの組み合わせ
を抽出する
血液凝固系解析装置。 - サンプル血液に一定の周波数の交流電場を印加し、
前記交流電場が印加されることにより得られる、前記サンプル血液の電気特性を測定し、
前記測定された電気特性に基づき、血液凝固能を解析し、
前記測定では、前記電気特性として、誘電率を算出して、誘電率の時間変化を示す曲線を取得し、
前記誘電率の時間変化を示す曲線は、谷と山の形状を含むステップ状の曲線であり、
前記解析では、前記誘電率の時間変化を示す曲線から血液凝固能を示すパラメータを抽出する
血液凝固系解析方法。 - サンプル血液に一定の周波数の交流電場を印加し、
前記交流電場が印加されることにより得られる、前記サンプル血液の電気特性を測定し、
前記測定された電気特性に基づき、血液凝固能を解析し、
前記測定では、前記電気特性として、誘電率を算出して、誘電率の時間変化を示す曲線を取得し、
前記誘電率の時間変化を示す曲線は、谷と山の形状を含むステップ状の曲線であり、
前記解析では、前記誘電率の時間変化を示す曲線から血液凝固能を示すパラメータを抽出する
ことをコンピュータに実行させるプログラム。
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