JP6883228B2 - 血液状態評価装置、血液状態評価システム、血液状態評価方法及びプログラム - Google Patents

Description

本技術は、血液状態評価装置、血液状態評価システム、血液状態評価方法及びプログラムに関する。より詳しくは、電気特性の経時変化から血液の状態を評価する技術に関する。

血栓症のリスクを有する患者や健常者に対し、抗血小板凝集薬又は抗凝固薬を予防的に投薬することが行われている。血栓リスクを有する患者には、例えば、糖尿病、動脈硬化症、癌、心疾患及び呼吸器疾患などの患者や、周術期の患者、免疫抑制剤を服用中の患者などが含まれる。また、血栓リスクを有する健常者には、妊婦や高齢者が含まれる。抗血小板凝集薬にはアセチルサリチル酸などが、抗凝固薬にはワルファリンやヘパリン、活性化血液凝固第Ｘ因子（Factor Xa）阻害剤及びトロンビン直接阻害剤などが用いられている。

血栓症に対する抗血小板凝集薬又は抗凝固薬の予防的投与では、投薬量が過剰である場合に出血リスクが増大するという副作用がある。この副作用を防ぎつつ、十分な予防効果を得るためには、被投薬者の血液凝固能を適時に評価して、薬剤及び投薬量を適切に選択し、設定する投薬管理が重要となる。

投薬管理のための血液凝固能検査としては、国際標準化比プロトロンビン時間（Prothrombin Time-International Normalized Ratio：ＰＴ−ＩＮＲ）及び活性化部分トロンボプラスチン時間（Activated Partial Thromboplastin Time：ＡＰＴＴ）などの手法がある。また、血小板凝集能検査としては、血液を遠心分離して得られる多血小板血漿（Platelet Rich Plasma：ＰＲＰ）に血小板の凝集を誘発する物質を添加し、凝集に伴う透過光度又は吸光度の変化を測定することにより、凝集能の良否を判定する手法がある。

一方、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）の検査方法としては、主に、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）には超音波検査が用いられており、肺血栓塞栓症（ＰＥ）にはコンピュータ断層撮影（ＣＴ）などが用いられている。また、従来、バイオマーカーを測定することにより、人工膝関節置換術の副作用として起こる静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）を予測しようとする研究についても報告されている（非特許文献１）。

H Watanabe, 他１０名、"Predictive blood coagulation markers for early diagnosis of venous thromboembolism after total knee joint replacement"、Thrombosis Research、２０１１年、第１２８巻、ｐ．１３７−１４３

しかしながら、ＰＴ−ＩＮＲ及びＡＰＴＴなどの従来の血液凝固能検査では、実質的には抗凝固薬の過剰投与による血液凝固能の低下に伴う出血リスクしか評価できず、血液凝固能の亢進に伴う血栓リスクの評価はできない。また、ＰＲＰを用いた既存の血小板凝集能検査は、遠心分離手順が必須となり、該手順中に血小板が活性化してしまうことにより正確な検査結果が得られず、操作も煩雑である。

一方、超音波検査やコンピュータ断層撮影などによる画像診断は、精度が高く確実であるため、確定診断が可能であるが、検査に手間がかかる。また、これらの画像診断は、基本的にできてしまった血栓を検出するものなので、血栓ができる前に、将来血栓が生じるかどうかの「リスク」を評価することはできない。更に、バイオマーカーを用いる手法は、Ｄ−ｄｉｍｅｒを用いた研究で、感度７５％、特異度６３％であり、ｅ−ＸＤＰを用いた研究で、感度７５％、特異度５９％であり、感度及び特異度が十分ではない。

そこで、本開示は、簡便にかつ精度よく血栓症のリスクを評価することが可能な血液状態評価装置、血液状態評価システム、血液状態評価方法及びプログラムを提供することを主目的とする。

本発明者らは、血液凝固亢進度を簡便且つ正確に評価することができる手法として、血液凝固過程の誘電測定を行う方法を提案している（特開２０１０−１８１４００号公報，特開２０１２−１９４０８７号公報）。この手法は、１組の電極対などからなるコンデンサー状の試料部に血液を充填し、それに交流電場を印加して血液の凝固過程に伴う誘電率の変化を測定する方法である。

血液検体は、例えばクエン酸を抗凝固剤として用いて静脈から採血されたものを使用し、測定開始直前に塩化カルシウム水溶液を添加することでクエン酸の抗凝固作用を解除して血液凝固反応を進行させる。そして、測定で得た複素誘電率スペクトルを、所定のアルゴリズムに従って解析することにより、血液凝固時間などの血液凝固能の亢進や低下を評価することができる。

そこで、本発明者は、前述した誘電コアグロメーターなどの電気特性測定装置を使用して測定した血液の電気特性データを用いて、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）のリスクを評価する方法について鋭意実験検討を行い、本発明に至った。

即ち、本開示では、少なくとも２つ以上の異なる周波数における血液の電気特性の経時変化データに基づいて血栓症のリスクを評価する評価部を少なくとも備え、
前記評価部は、電気特性の経時変化データに基づいて、任意の周波数ｆ _ｘ における電気特性値Ｅの増加及び／又は減少により血栓症のリスクを評価し、
前記電気特性は、インピーダンス、コンダクタンス、アドミッタンス、キャパシタンス、誘電率、導電率、位相角及びこれらを電気量変換することにより得られる量から選択される少なくとも１種の値であり、
前記２つ以上の異なる周波数は、３ＭＨｚ以上３０ＭＨｚ以下の第一周波数、１００ｋＨｚ以上３ＭＨｚ未満の第二周波数、１ｋＨｚ以上１００ｋＨｚ未満の第三周波数のうち少なくとも二つを含む、
血液状態評価装置を提供する。
本開示に係る血液状態評価装置の前記評価部は、前記第二周波数における赤血球の連銭形成に伴う誘電率の経時変化データに基づいて、血栓症のリスクを評価することもできる。
また、前記評価部は、前記第一周波数における血液凝固に伴う誘電率の経時変化データに基づいて、血栓症のリスクを評価することもできる。
更に、前記評価部は、前記第三周波数における血液凝固に伴う誘電率の経時変化データに基づいて、血栓症のリスクを評価することもできる。
加えて、前記評価部は、血液凝固に伴う誘電率の経時変化データを、下記数式により算出される判定値ｐ _１ を用いて、血栓症のリスクを評価することもできる。

本開示に係る血液状態評価装置が評価できる前記血栓症としては、静脈血栓塞栓症または肺血栓症が挙げられる。
本開示に係る血液状態評価装置は、血栓症の患者由来の血液を用いて評価することができる。
前記第一周波数は、１０ＭＨｚ付近に設定することができる。
前記第二周波数は、１ＭＨｚ付近することができる。
前記２つ以上の異なる周波数に前記第二周波数が含まれる場合、血液凝固剤を用いることができる。
この場合、前記血液凝固剤としては、カルシウム水溶液を用いることができる。
本開示に係る血液状態評価装置には、更に、評価対象の血液について、特定の周波数で、電気特性を経時的に測定する測定部を備えることができる。

本開示では、次に、評価対象の血液について、特定の周波数で、電気特性を経時的に測定する測定部を備え、前記電気特性は、インピーダンス、コンダクタンス、アドミッタンス、キャパシタンス、誘電率、導電率、位相角及びこれらを電気量変換することにより得られる量から選択される少なくとも１種の値である、電気特性測定装置と、
少なくとも２つ以上の異なる周波数における血液の電気特性の経時変化データに基づいて血栓症のリスクを評価する評価部を少なくとも備え、前記評価部は、電気特性の経時変化データに基づいて、任意の周波数ｆ _ｘ における電気特性値Ｅの増加及び／又は減少により血栓症のリスクを評価し、前記２つ以上の異なる周波数は、３ＭＨｚ以上３０ＭＨｚ以下の第一周波数、１００ｋＨｚ以上３ＭＨｚ未満の第二周波数、１ｋＨｚ以上１００ｋＨｚ未満の第三周波数のうち少なくとも二つを含む、血液状態評価装置と、
を有する血液状態評価システムを提供する。
本開示に係る血液状態評価システムには、更に、前記電気特性測定装置での測定結果及び／又は前記血液状態評価装置での評価結果を記憶する情報記憶部を備えるサーバを備えることができ、
前記サーバは、ネットワークを介して、前記電気特性測定装置及び／又は前記血液状態評価装置と接続することができる。

本開示では、また、評価対象の血液について、特定の周波数で、電気特性を経時的に測定する電気特性測定工程と、
前記電気特性測定工程で測定された電気特性のうち、少なくとも２つ以上の異なる周波数における血液の電気特性の経時変化データに基づいて血栓症のリスクを評価する血液状態評価工程と、
を行い、
前記血液状態評価工程では、電気特性の経時変化データに基づいて、任意の周波数ｆ _ｘ における電気特性値Ｅの増加及び／又は減少により血栓症のリスクを評価し、
前記電気特性は、インピーダンス、コンダクタンス、アドミッタンス、キャパシタンス、誘電率、導電率、位相角及びこれらを電気量変換することにより得られる量から選択される少なくとも１種の値であり、
前記２つ以上の異なる周波数は、３ＭＨｚ以上３０ＭＨｚ以下の第一周波数、１００ｋＨｚ以上３ＭＨｚ未満の第二周波数、１ｋＨｚ以上１００ｋＨｚ未満の第三周波数のうち少なくとも二つを含む、
血液状態評価方法を提供する。

本開示では、更に、少なくとも２つ以上の異なる周波数における血液の電気特性の経時変化データに基づいて血栓症のリスクを評価する評価機能を、
コンピュータに実現させるためのプログラムであって、
前記評価機能は、電気特性の経時変化データに基づいて、任意の周波数ｆ _ｘ における電気特性値Ｅの増加及び／又は減少により血栓症のリスクを評価する機能であり、
前記電気特性は、インピーダンス、コンダクタンス、アドミッタンス、キャパシタンス、誘電率、導電率、位相角及びこれらを電気量変換することにより得られる量から選択される少なくとも１種の値であり、
前記２つ以上の異なる周波数は、３ＭＨｚ以上３０ＭＨｚ以下の第一周波数、１００ｋＨｚ以上３ＭＨｚ未満の第二周波数、１ｋＨｚ以上１００ｋＨｚ未満の第三周波数のうち少なくとも二つを含む、
前記プログラムを提供する。

本開示によれば、電気特性の経時変化データに基づいて血液の状態を評価しているため、簡便にかつ精度よく血栓症のリスクを評価することができる。

本開示の第１の実施形態の血液状態評価装置の構成例を示すブロック図である。 血栓症の血液の誘電率（複素誘電率の実数部の変化量δε）の経時変化データである。 健常者の血液の誘電率（複素誘電率の実数部の変化量δε）の経時変化データである。 血沈亢進の血液の誘電率（複素誘電率の実数部の変化量δε）の経時変化データである。 赤血球沈降速度が正常値域の血液の電気伝導度（変化量δκ）の経時変化データである。 赤血球沈降速度が正常値域の血液の電気伝導度（変化量δκ）の経時変化データである。 赤血球沈降速度が異常値域の血液の電気伝導度（変化量δκ）の経時変化データである。 赤血球沈降速度が異常値域の血液の電気伝導度（変化量δκ）の経時変化データである。 本開示の第２の実施形態の血液状態評価システムの概略構成を示す図である。 実施例で使用したサンプル容器の構成を示す図である。 実施例４で測定した糖尿病患者の血液の誘電率（複素誘電率の実数部の変化量δε）の経時変化データである。 実施例５で測定した正常値内の血液検体の誘電率（複素誘電率の実数部の変化量δε）の経時変化データである。 実施例５で測定した正常値内の血液検体の誘電率（複素誘電率の実数部の変化量δε）の経時変化データである。 実施例５で測定した異常値の血液検体の誘電率（複素誘電率の実数部の変化量δε）の経時変化データである。 実施例５で測定した異常値の血液検体の誘電率（複素誘電率の実数部の変化量δε）の経時変化データである。

以下、本開示を実施するための形態について、添付の図面を参照して詳細に説明する。
なお、本開示は、以下に示す各実施形態に限定されるものではない。また、説明は、以下の順序で行う。

１．第１の実施の形態
（電気特性の経時変化から血栓症リスクを評価する血液状態評価装置の例）
２．第２の実施の形態
（血液状態評価システムの例）

＜１．第１の実施の形態＞
先ず、本開示の第１の実施形態に係る血液状態評価装置について説明する。静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）のリスクファクター（危険因子）としては、「血流の停滞」、「血管内皮障害」及び「血液凝固能の亢進」が知られており、これらは「Ｖｉｒｃｈｏｗの３徴」と呼ばれている。

血栓症の一般的な危険因子には、加齢、肥満、長期臥床や同じ姿勢の維持及び脱水などがある。また、病気に関わる危険因子としては、先天性の凝固亢進状態、悪性腫瘍や炎症性腸疾患及びネフローゼ症候群などが挙げられる。その他、ステロイドやホルモン剤などの薬剤に関わるもの、手術やカテーテル留置など治療に関わるものなど、種々の危険因子がある。これらの危険因子の中でも、特に人工膝関節置換術などの治療は、血栓症のリスクが高いことが知られている。

その一方で、前述した危険因子があったとしても、実際に静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）を発症するかどうかは、個人差が大きい。このような理由から、例えば血液検査などの簡便な方法で、各人の血栓症リスクを予測することが可能な方法の実現が望まれている。

そこで、本実施形態の血液状態評価装置では、２以上の周波数又は２以上の周波数帯域における血液の電気特性の経時変化データに基づいて、血液の状態を評価し、その結果から血栓症リスクを予測する。図１は本実施形態の血液状態評価装置の構成例を示すブロック図である。図１に示すように、本実施形態の血液状態評価装置１は、測定部２、評価部３、記憶部４及び表示部５などにより構成されている。

［測定部２］
測定部２は、評価対象の血液について、特定の周波数又は周波数帯域で、電気特性を経時的に測定する。測定部２で測定される電気特性は、例えばインピーダンス、コンダクタンス、アドミッタンス、キャパシタンス、誘電率、導電率、位相角及びこれらを電気量変換することにより得られる量が挙げられる。なお、本実施形態の血液状態評価装置１は、これらの電気的特性のうち１種で評価可能であるが、２種以上の電気特性を利用することもできる。

測定部２の構成は、特に限定されるものではなく、測定する電気的特性に応じて適宜設定することができる。例えば、サンプル容器に設けられた電極対間に交流電圧を印加し、血液のインピーダンスや誘電率を測定する場合は、測定部２として、インピーダンスアナライザーやネットワークアナライザーを使用することもできる。

なお、測定部２は、後述する評価部３において利用する周波数又は周波数帯域についてのみ測定を行ってもよいが、周波数を変えて広帯域で電気特性を測定し、得られたスペクトルから評価に利用する周波数又は周波数帯域を抽出することもできる。

［評価部３］
評価部３は、前述した測定部２により測定された電気特性のうち、２以上の周波数又は２以上の周波数帯域における経時変化データに基づいて血液の状態を評価する。ここで、評価対象とする血液の状態としては、例えば血液の凝固状態、凝集状態、沈降状態及び血餅縮退状態が挙げられる。

評価部３での評価には、電気特性の経時変化データから特徴点を抽出する方法、電気特性の経時変化データを数値化する方法、電気特性の経時変化データから算出された判定値と予め設定された閾値とを比較する方法などを適用することができる。また、評価部３では、例えば、電気特性の経時変化データに基づいて、任意の周波数ｆ_ｘにおける電気特性値Ｅの増加及び／又は減少により血液の状態を評価することもできる。なお、評価部３における評価方法は、前述した手法に限定されるものではなく、種々の手法を適用することができる。

［記憶部４］
記憶部４は、測定部２で測定された血液の電気特性の経時変化データや、評価部３での評価結果などを記憶するものであり、ハードディスクなどで構成されている。

［表示部５］
表示部５は、測定部２で測定された血液の電気特性の経時変化データや、評価部３で評価された結果などを表示するものであり、これらが閲覧可能なものであればよい。

［動作］
次に、前述した血液状態評価装置１の動作、即ち、血液状態評価装置１を用いて血液の状態を評価し、血栓症リスクを予測する方法について説明する。

（電気特性測定工程）
本実施形態の血液状態評価装置１では、先ず、測定部２において、評価対象の血液について、特定の周波数又は周波数帯域で、電気特性を経時的に測定する。その際、電気特性の測定条件は、特に限定されるものではなく、評価対象の血液を変質させない範囲で、電気特性の種類などに応じて適宜設定することができる。

また、測定は、評価工程において利用する周波数又は周波数帯域についてのみ行ってもよいが、利用する周波数及び周波数帯域の全てを含むような広帯域で電気特性を測定することもできる。その場合、評価部３において、得られたスペクトルから、評価に利用する周波数又は周波数帯域を抽出すればよい。

（血液状態評価工程）
次に、電気特性測定工程により得られた血液の電気特性を用いて、評価部３において、対象となる血液の状態を評価する。例えば、電気特性が誘電率である場合、図２Ａ〜図２Ｃに示すような経時変化データが得られる。ここで、図２Ａ〜図２Ｃに示す経時変化データは、血栓症の血液（図２Ａ）、健常者の血液（図２Ｂ）及び血沈亢進の血液（図２Ｃ）の複素誘電率の実数部の変化量δε（＝ε／ε_ｔ＝０）である。また、これらのデータは、１００Ｈｚ〜４０ＭＨｚの周波数範囲おいて、３７℃の温度条件下で、測定間隔を１分間として６０分間インピーダンス測定を行って得た値である。

図２Ａに示すように、血栓症の血液では、１０ＭＨｚ付近の誘電率が血液凝固により明確に増加する。一方、図２Ｂに示すように、健常者の血液では、このような増加に加えて、１ＭＨｚ付近に赤血球凝集による誘電率の増加と、それに続いて起こる誘電率の減少が見られる。また、図２Ｃに示すように、血沈亢進の血液では、２．５ｋＨｚ付近に血沈を示す誘電率の増加が見られる。そして、これらの特徴を利用することにより、血栓リスクを予想することが可能となる。

このように、血液の状態によって、得られる電気特性の経時変化データの特徴が異なるため、この特徴を利用して、血栓症のリスクを予測することができる。具体的には、電気特性の経時変化データに基づいて、任意の周波数ｆ_ｘにおける電気特性値Ｅの増加及び／又は減少により前記血液の状態を評価することができる。

例えば、電気特性が血液の凝固に伴う誘電率の変化である場合、全体的な傾向として、血栓症が陽性の血液では、１０ＭＨｚ付近の高周波数帯域（３〜３０ＭＨｚ）において、血液凝固に伴う誘電率の増加が顕著となる。また、血栓症が陽性の血液は、血液を凝固させるためのカルシウム水溶液を加えてから１２分程度までの間に、１ＭＨｚ付近の中間周波数帯域（１００ｋＨｚ以上３ＭＨｚ未満）において、赤血球の連銭形成による誘電率増加が見られることがある。

しかし、血栓症が陽性の血液は、１０ＭＨｚ付近の高周波数帯域に比べて、１ＭＨｚ付近の中間周波数帯域における血液凝固に伴う誘電率増加が少なく、この少ない増加の直後に大きく減少し、その後はほぼ一定の低値となる傾向にある。また、血栓症が陽性の血液は、１ｋＨｚ以上１００ｋＨｚ未満の低周波数帯域において、血液凝固に伴い誘電率が大幅に減少する傾向にある。

一方、血栓症が陰性の血液は、次の２つの特徴的パターンがある。第１のパターンは、低周波数帯域において、陽性の血液とは逆に誘電率の増加が見られる場合である。また、第２のパターンは、中間周波数帯域において、前述したカルシウム水溶液を加えてから１２分程度までの間に見られる赤血球の連銭形成による誘電率増加とは別に、血液凝固に伴う誘電率増加及びそれに続く減少が観察される場合である。この中間周波数帯域に特徴がある第２のパターンは、健常者の血液と同様に、特徴的な変化といえる。

本実施形態の血液状態評価装置１では、この特徴を利用して、血栓症リスクを評価する。具体的には、高周波数帯域（３〜３０ＭＨｚ）で誘電率が顕著に増加し、中間周波数帯域（１００ｋＨｚ以上３ＭＨｚ未満）及び低周波数帯域（１ｋＨｚ以上１００ｋＨｚ未満）では変化が少ないか又は大きく減少する場合は、血栓症のリスクが高いと評価する。一方、中間周波数帯域（１００ｋＨｚ以上３ＭＨｚ未満）で誘電率増加がはっきり観察される場合、又は、血液凝固が起こっても、低周波数帯域（１ｋＨｚ以上１００ｋＨｚ未満）の誘電率が高値である場合を、血栓症のリスクが低いと評価する。

また、血液状態の評価は、電気特性の経時変化データから１又は２以上の特徴点を抽出する方法で行うこともできる。その場合の特徴点は、任意の周波数ｆ_ｘにおける基準時間
ｔ_ａから任意の時間ｔ_ｙまでの間の電気特性値Ｅの変化量δＥ（＝Ｅ（ｆ_ｘ，ｔ_ｙ）／Ｅ（ｆ_ｘ，ｔ_ａ））とすることができる。

更に、電気特性の経時変化データを数値化して評価することもできる。例えば、電気特性が血液の凝固に伴う誘電率の変化である場合は、下記数式１により算出される判定値ｐ_１を用いて評価することができる。この判定値ｐ_１は、第１の周波数ｆ_１及び第１の時間ｔ_１における誘電率の変化量δε（ｆ_１，ｔ_１）、第２の周波数ｆ_２及び第２の時間ｔ_２における誘電率の変化量δε（ｆ_２，ｔ_２）、第３の周波数ｆ３及び第３の時間ｔ_３における誘電率の変化量δε（ｆ_３，ｔ_３）から算出される。なお、δε（ｆ，ｔ）｝＝ε（ｆ、ｔ）／ε（ｆ，ｔ＝０）は、測定された誘電率と時刻０（血液凝固反応開始前）との比であり、以下の判定式でも同様である。

また、下記数式２により算出される判定値ｐ_２を用いて評価することもできる。なお、下記数式２におけるａは任意の定数である。下記数式２は、経験則から導き出した数式である。そして、本発明者は、この数式２から算出される判定値ｐ_２が、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）の中で特に重症の肺血栓症（ＰＥ）の評価に有効であることを見出した。

更に、前述した数式１及び数式２では、３点の周波数データを用いて判定値を算出しているが、下記数式３により、２点の周波数データから算出される判定値ｐ_３を用いて評価することもできる。

そして、上記数式１〜３により算出された判定値ｐ_１，ｐ_２，ｐ_３と、予め設定された閾値とを比較することにより、血液の状態を容易に評価することができる。

前述した血液状態評価工程は、情報処理装置の各機能を実現するためのコンピュータプログラムを作成し、パーソナルコンピュータなどに実装することが可能である。このようなコンピュータプログラムは、例えば、磁気ディスク、光ディスク、光磁気ディスク、フラッシュメモリなどの記録媒体に格納されていてもよく、また、ネットワークを介して配信することもできる。

なお、測定部２で測定された電気特性データは、評価部３に送られて評価される他に、記憶部４に記憶されてもよく、また必要に応じて表示部５に表示することもできる。評価部３において得られた評価結果も、記憶部４に記憶されてもよく、また必要に応じて表示部５に表示することもできる。

また、前述した電気特性測定工程と血液状態評価工程とは、連続して行う必要はなく、測定部２で得られたデータを記憶部４に記憶しておき、適宜、評価部３が記憶部４からデータを読み出して、評価を行うこともできる。

更に、図１に示す血液状態評価装置１には、測定部２、記憶部４及び表示部５が設けられているが、少なくとも評価部３が設けられていればよい。更にまた、本実施形態においては、電気特性が誘電率である場合を例に説明しているが、本開示は、誘電率を用いる方法に限定されず、インピーダンス、アドミッタンス及びキャパシタンスなどの他の電気特性を用いても同様に評価することが可能である。

図３Ａ〜Ｄは１００Ｈｚ〜４０ＭＨｚの範囲で測定した血液の電気伝導度δκの経時変化データである。５ｋＨｚ〜１ＭＨｚの周波数帯域に注目すると、図３Ａ及び図３Ｂに示す赤血球沈降速度が正常値域のものは、血液凝固に伴い、長時間側で電気伝導度δκが低くなっている。一方、図３Ｃ及び図３Ｄに示す赤血球沈降速度が異常値域のものは、５ｋＨｚ〜１ＭＨｚの周波数帯域では、長時間側で電気伝導度δκが高い値を示す。この特徴を利用することにより、電気伝導度δκを用いても、高精度で血栓リスクを評価することが可能となる。

以上詳述したように、本実施形態の血液状態評価装置では、電気特性の経時変化データに基づいて血液の状態を評価しているため、簡便な血液検査により、高感度及び高特異度で血栓症リスクを評価することができる。これにより、医療現場の負担を軽減することができる。

＜２．第２の実施の形態＞
次に、本開示の第２の実施形態に係る血液状態評価システムについて説明する。図４は本実施形態の血液状態評価システムの概略構成を示す図である。前述した第１の実施形態の血液状態評価装置では、装置内で、電気特性の測定及び血液状態の評価を行っているが、血液状態の評価を電気特性測定装置に接続された情報処理装置で行うこともできる。

即ち、図４に示すように、本実施形態の血液状態評価システムは、電気特性測定装置１１及び情報処理装置１２が設けられている。また、本実施形態の血液状態評価システムには、必要に応じて、サーバ１３や表示装置１４などが接続されていてもよい。

［電気特性測定装置１１］
電気特性測定装置１１は、評価対象の血液が充填されるサンプル容器に設けられた電極対間に電圧を印加して、特定の周波数又は周波数帯域で、血液の電気特性を経時的に測定する測定部を備えている。電気特性測定装置１１の構成は、特に限定されるものではなく、測定する電気的特性に応じて、適宜設定することができる。例えば、電極対間に交流電圧を印加し、血液のインピーダンスや誘電率を測定する場合は、インピーダンスアナライザーやネットワークアナライザーを使用することもできる。

［情報処理装置１２］
情報処理装置１２は、電気特性測定装置１１に接続されており、電気特性測定装置１１で測定された電気特性のうち、２以上の周波数又は周波数帯域における経時変化データに基づいて血液の状態を評価する評価部を備えている。なお、評価部の具体的構成及び動作は、前述した第１の実施形態と同様である。

［サーバ１３］
サーバ１３は、ネットワーク１５を介して情報処理装置１２や表示装置１４と接続されており、情報記憶部などが設けられている。そして、サーバ１３は、情報処理装置１２からアップロードされた各種データを管理し、要求に応じて表示装置１４や情報処理装置１２に出力する。

［表示装置１４］
表示装置１４は、電気特性測定装置１１で測定された血液の電気特性の経時変化データや、情報処理装置１２の評価部での評価結果などを表示するものである。表示装置１４には、ユーザが表示するデータを選択し入力するための情報入力部が設けられていてもよい。この場合、ユーザにより入力された情報は、ネットワーク１５を介してサーバ１３や情報処理装置１２に送信される。

本実施形態の血液状態評価システムにおいても、電気特性の経時変化データに基づいて血液の状態を評価しているため、簡便な血液検査により、高精度に血栓症リスクを評価することができる。

また、本開示は、以下のような構成をとることもできる。
（１）
２以上の周波数又は周波数帯域における血液の電気特性の経時変化データに基づいて前記血液の状態を評価する評価部
を少なくとも備える血液状態評価装置。
（２）
前記評価部は、電気特性の経時変化データから１又は２以上の特徴点を抽出する（１）に記載の血液状態評価装置。
（３）
前記特徴点は、任意の周波数ｆ_ｘにおける基準時間ｔ_ａから任意の時間ｔ_ｙまでの間の電気特性値Ｅの変化量δＥ（＝Ｅ（ｆ_ｘ，ｔ_ｙ）／Ｅ（ｆ_ｘ，ｔ_ａ））である（２）に記載の血液状態評価装置。
（４）
前記評価部は、電気特性の経時変化データを数値化する（１）に記載の血液状態評価装置。
（５）
前記評価部は、電気特性の経時変化データから算出された判定値と、予め設定された閾値とを比較することにより前記血液の状態を評価する（４）に記載の血液状態評価装置。
（６）
前記評価部は、電気特性の経時変化データに基づいて、任意の周波数ｆ_ｘにおける電気特性値Ｅの増加及び／又は減少により前記血液の状態を評価する（１）に記載の血液状態評価装置。
（７）
前記電気特性は、インピーダンス、コンダクタンス、アドミッタンス、キャパシタンス、誘電率、導電率、位相角及びこれらを電気量変換することにより得られる量から選択される少なくとも１種の値である（１）〜（６）のいずれかに記載の血液状態評価装置。
（８）
前記評価部は、前記血液の凝固状態を評価する（１）〜（７）のいずれかに記載の血液状態評価装置。
（９）
更に、評価対象の血液について、特定の周波数又は周波数帯域で、電気特性を経時的に測定する測定部を有する（１）〜（８）のいずれかに記載の血液状態評価装置。
（１０）
評価対象の血液について、特定の周波数又は周波数帯域で、電気特性を経時的に測定する測定部を備える電気特性測定装置と、
前記電気特性測定装置で測定された電気特性のうち、２以上の周波数又は周波数帯域における経時変化データに基づいて前記血液の状態を評価する評価部を備える血液状態評価装置と、
を有する血液状態評価システム。
（１１）
更に、前記誘電率測定装置での測定結果及び／又は前記血液状態評価装置での評価結果を記憶する情報記憶部を備えるサーバを有し、
前記サーバは、ネットワークを介して、前記誘電率測定装置及び／又は前記血液状態評価装置と接続されている（１０）に記載の血液状態評価システム。
（１２）
評価対象の血液について、特定の周波数又は周波数帯域で、電気特性を経時的に測定する電気特性測定工程と、
前記電気特性測定工程で測定された電気特性のうち、２以上の周波数又は周波数帯域における経時変化データに基づいて、前記血液の状態を評価する血液状態評価工程と、
を行う血液状態評価方法。
（１３）
２以上の周波数又は周波数帯域における血液の電気特性の経時変化データに基づいて前記血液の状態を評価する評価機能を、
コンピュータに実現させるためのプログラム。

以下、本開示の効果について具体的に説明する。本実施例では、前述した第１の実施形態の血液状態評価装置を用いて、以下に示す方法により、血栓症リスクを評価した。

（実施例１）
＜実験方法＞
採血は、手術の翌朝（術後の投薬治療が始まる前）に、クエン酸ナトリウムを抗凝固剤として用いた真空採血管を使用して行った。検体血液は、予め３７℃で保温し、測定開始直前に０．２５Ｍ塩化カルシウム水溶液を血液１ｍＬ当たり８５μＬの濃度で加えて血液凝固反応を開始させた。

次に、ソニー株式会社製 誘電コアグロメトリープロトタイプ機を用いて、検体血液の血液凝固過程について誘電測定（インピーダンス測定）を行った。測定条件は、温度３７℃、周波数域１００Ｈｚ〜４０ＭＨｚ、測定間隔を１分、測定時間６０分間とした。測定には、図５に示すサンプル容器２０を用いた。また、血沈の影響を軽減するため、１分に１回の頻度でサンプル容器２０を１８０度回転しながら測定を行った。

更に、手術後４日目又は５日目に、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）の発症の有無を確認した。具体的には、超音波検査により深部静脈血栓症（ＤＶＴ）を確認し、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）により肺血栓塞栓症（ＰＥ）を確認した。

＜画像診断＞
超音波検査及びコンピュータ断層撮影（ＣＴ）による画像診断の結果、３０例の検討数中２１例が、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）陽性であり、９例が静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）陰性であった。

＜誘電血液凝固時間＞
また、１０ＭＨｚにおける誘電率の変化から誘電血液凝固時間を算出したところ、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）陽性の血液の誘電血液凝固時間は２３±５分、陰性の血液の誘電血液凝固時間は２０±４分であった。これらの値は、いずれも健常者の血液の数値４０±６分よりも短く、血栓症リスクが高い血液凝固能亢進状態であることが確認された。しかしながら、誘電血液凝固時間のみによっては、実際に静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）を発症するかどうかについて、高感度かつ高特異度で予測することは困難であることが分かった。

＜判別値ｐ１による評価＞
次に、上記数式１を用いて判別値ｐ１を求めた。その際、ｆ_１＝２．５ｋＨｚ、ｆ_２＝１ＭＨｚ、ｆ_３＝１０ＭＨｚ、ｔ_１＝ｔ_３−５ｍｉｎ、ｔ_２＝１８ｍｉｎとした。なお、ｔ_３は誘電血液凝固時間である。そして、閾値を０．７６５と設定し、判定値ｐ_１がこの値より小さい場合を「陽性」と判定とした。その結果を下記表１に示す。

上記表１に示すように、この方法では、感度９０％、特異度７８％という良好な成績で、血栓症リスクを評価することができた。

ここで、「感度」及び「特異度」は、臨床検査において用いられている指標である。具体的には、「感度」は「陽性と判定されるべきものを正しく陽性と判定する確率」として定義される値であり、「特異度」は「陰性のものを正しく陰性と判定する確率」である。そして、いずれも値が高い方が好ましく、「感度」及び「特異度」の両方の値が高い手法は、優れた検査手法であると言える。ただし、これらの値は、閾値を設定する際、感度を優先すると特異度が下がり、特異度を優先すると感度が下がるという関係にあるため、通常は、どちらの値も許容範囲になるように閾値が設定される。

（実施例２）
次に、前述した実施例１と同様の方法で、検体血液（検体数２７）について、上記数式２の判定値ｐ_２を用いた血栓リスク評価を行った。その際、ｆ_１＝２．５ｋＨｚ、ｆ_２＝１ＭＨｚ、ｆ_３＝１０ＭＨｚ、ａ＝０．６７、ｔ_１＝ｔ_２＝ｔ_３は誘電血液凝固時間とした。そして、閾値を０．１１と設定し、判定値ｐ_２がこの値より小さい場合を「陽性」と判定とした。その結果を下記表２に示す。

上記表２に示すように、この方法では、感度８８％、特異度８４％という良好な成績で、肺血栓塞栓症（ＰＥ）を評価することができた。

（実施例３）
次に、前述した実施例１と同様の方法で、検体血液（検体数３０）について、上記数式３の判定値ｐ_３を用いた血栓リスク評価を行った。その際、ｆ_１＝２．５ｋＨｚ、ｆ_２＝１０ＭＨｚ、ｔ_１＝ｔ_２−６ｍｉｎ、ｔ_２は誘電血液凝固時間とした。そして、閾値を０．７６５と設定し、判定値ｐ_３がこの値より小さい場合を「陽性」と判定とした。その結果を下記表３に示す。

上記表３に示すように、この方法では、感度８６％、特異度６７％という良好な成績で、血栓症リスクを評価することができた。

（実施例４）
実施例４では、糖尿病患者、及び、糖尿病と膠原病を併発している患者の静脈血による測定を行った。その際、採血には、クエン酸ナトリウムを抗凝固剤として用いた真空採血管を使用した。検体血液は、予め３７℃で保温し、測定開始直前に０．２５Ｍ塩化カルシウム水溶液を血液１ｍＬ当たり８５μＬの濃度で加えて血液凝固反応を開始させた。測定条件は、測定温度３７℃、周波数域４０Ｈｚ〜１１０ＭＨｚ、測定間隔２分、測定時間６０分間とした。

図６は糖尿病患者の血液の誘電率（複素誘電率の実数部の変化量δε）の経時変化データである。図６の太線で囲ったデータは、膠原病を併発している患者の血液であるが、明らかに他のデータとパターンが違っていた。具体的には、膠原病を併発している患者では、１〜１００ｋＨｚの周波数帯域で、測定開始直後から２０分間ほどの間に誘電率の急激な増加とそれに続く減少が見られた。なお、このような特徴は、膠原病を併発していない糖尿病患者や、健常者では見られず、この方法を利用することにより、血液検査で、膠原病を併発しているか否かを評価できることが確認された。

（実施例５）
実施例５では、人工膝関節置換術が予定されている患者について、手術前に採血された静脈血による測定を行った。その際、採血には、クエン酸ナトリウムを抗凝固剤として用いた真空採血管を使用した。検体血液は、予め３７℃で保温し、測定開始直前に０．２５Ｍ塩化カルシウム水溶液を血液１ｍＬ当たり８５μＬの濃度で加えて血液凝固反応を開始させた。測定条件は、温度３７℃、周波数域１００Ｈｚ〜４０ＭＨｚ、測定間隔１分、測定時間６０分間とした。

そして、得られたデータを、一般的な血液検査値の一種である赤血球沈降速度（ＥＳＲ；血沈又は赤沈）と比較した。赤血球沈降速度（血沈又は赤沈）の正常値は、男性で１０ｍｍ／６０ｍｉｎ、女性で１５ｍｍ／６０ｍｉｎである。その結果、これらの値と、誘電凝固パターンとに明らかな関連が見出され、誘電測定によって赤血球沈降速度を評価できることが確認された。

図７は正常値内の血液（Ａ，Ｂ）と異常値の血液（Ｃ，Ｄ）の誘電率（複素誘電率の実数部の変化量δε）の経時変化データである。図７Ａ〜Ｄの血液検体の赤血球沈降速度を下記表４に示す。図７に示すように、正常値内の血液検体と、異常値の血液検体では、１〜３０ｋＨｚの周波数帯域で特徴が著しく異なっていた。赤血球沈降速度が正常値内の場合は、血液凝固に伴って、１〜３０ｋＨｚの周波数域の長時間側でδεが低い値となった。逆に、赤血球沈降速度が異常値の場合は、１〜３０ｋＨｚの周波数域の長時間側でδεが高い値となった。そして、この方法を利用することにより、赤血球沈降速度の異常を評価できることが確認された。

１：血液状態評価装置、２：測定部、３：評価部、４：記憶部、５：表示部、１１：電気
特性測定装置、１２：情報処理装置、１３：サーバ、１４：表示装置、１５：ネットワー
ク、２０：サンプル容器

Claims (15)

1. 少なくとも２つ以上の異なる周波数における血液の電気特性の経時変化データに基づいて血栓症のリスクを評価する評価部を少なくとも備え、
   前記評価部は、電気特性の経時変化データに基づいて、複数の任意の周波数ｆ_ｘにおける電気特性値Ｅの増加及び／又は減少により血栓症のリスクを評価し、
   前記複数の任意の周波数ｆ _ｘ は、１ｋＨｚ以上１００ｋＨｚ未満の第１の周波数ｆ _１ 、１００ｋＨｚ以上３ＭＨｚ未満の第２の周波数ｆ _２ 、及び３ＭＨｚ以上３０ＭＨｚ以下の第３の周波数ｆ _３ からなり、
   前記電気特性は、インピーダンス、コンダクタンス、アドミッタンス、キャパシタンス、誘電率、導電率、位相角及びこれらを電気量変換することにより得られる量から選択される少なくとも１種の値であり、
   前記評価部は、血液凝固に伴う誘電率の経時変化データを、前記第１の周波数ｆ _１ 及び第１の時間ｔ _１ における誘電率の変化量δε（ｆ _１ ，ｔ _１ ）、前記第２の周波数ｆ _２ 及び第２の時間ｔ _２ における誘電率の変化量δε（ｆ _２ ，ｔ _２ ）、前記第３の周波数ｆ _３ 及び第３の時間ｔ _３ における誘電率の変化量δε（ｆ _３ ，ｔ _３ ）から、下記数式により算出される判定値ｐ _１ を用いて、血栓症のリスクを評価する、
   血液状態評価装置。
   

   
2. 前記評価部は、前記第２の周波数ｆ _２ における赤血球の連銭形成に伴う誘電率の経時変化データに基づいて、血栓症のリスクを評価する、請求項１に記載の血液状態評価装置。
3. 前記評価部は、前記第３の周波数ｆ _３ における血液凝固に伴う誘電率の経時変化データに基づいて、血栓症のリスクを評価する、請求項１または２に記載の血液状態評価装置。
4. 前記評価部は、前記第１の周波数ｆ _１ における血液凝固に伴う誘電率の経時変化データに基づいて、血栓症のリスクを評価する、請求項１から３のいずれか一項に記載の血液状態評価装置。
5. 前記血栓症は、静脈血栓塞栓症または肺血栓症である、請求項１から４のいずれか一項に記載の血液状態評価装置。
6. 前記血液は、血栓症の患者由来の血液である、請求項１から５のいずれか一項に記載の血液状態評価装置。
7. 前記第３の周波数ｆ _３ は、１０ＭＨｚ付近に設定される、請求項１から６のいずれか一項に記載の血液状態評価装置。
8. 前記第２の周波数ｆ _２ は、１ＭＨｚ付近に設定される、請求項１から７のいずれか一項に記載の血液状態評価装置。
9. 血液凝固剤を用いる、請求項１から８のいずれか一項に記載の血液状態評価装置。
10. 前記血液凝固剤は、カルシウム水溶液である、請求項９に記載の血液状態評価装置。
11. 更に、評価対象の血液について、特定の周波数で、電気特性を経時的に測定する測定部を有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の血液状態評価装置。
12. 評価対象の血液について、特定の周波数で、電気特性を経時的に測定する測定部を備え、前記電気特性は、インピーダンス、コンダクタンス、アドミッタンス、キャパシタンス、誘電率、導電率、位相角及びこれらを電気量変換することにより得られる量から選択される少なくとも１種の値である、電気特性測定装置と、
    少なくとも２つ以上の異なる周波数における血液の電気特性の経時変化データに基づいて血栓症のリスクを評価する評価部を少なくとも備え、前記評価部は、電気特性の経時変化データに基づいて、複数の任意の周波数ｆ_ｘにおける電気特性値Ｅの増加及び／又は減少により血栓症のリスクを評価し、前記複数の任意の周波数ｆ _ｘ は、１ｋＨｚ以上１００ｋＨｚ未満の第１の周波数ｆ _１ 、１００ｋＨｚ以上３ＭＨｚ未満の第２の周波数ｆ _２ 、及び３ＭＨｚ以上３０ＭＨｚ以下の第３の周波数ｆ _３ からなり、前記評価部は、血液凝固に伴う誘電率の経時変化データを、前記第１の周波数ｆ _１ 及び第１の時間ｔ _１ における誘電率の変化量δε（ｆ _１ ，ｔ _１ ）、前記第２の周波数ｆ _２ 及び第２の時間ｔ _２ における誘電率の変化量δε（ｆ _２ ，ｔ _２ ）、前記第３の周波数ｆ _３ 及び第３の時間ｔ _３ における誘電率の変化量δε（ｆ _３ ，ｔ _３ ）から、下記数式により算出される判定値ｐ _１ を用いて、血栓症のリスクを評価する、血液状態評価装置と、
    を有する血液状態評価システム。
    

    
13. 更に、前記電気特性測定装置での測定結果及び／又は前記血液状態評価装置での評価結果を記憶する情報記憶部を備えるサーバを有し、
    前記サーバは、ネットワークを介して、前記電気特性測定装置及び／又は前記血液状態評価装置と接続されている、請求項１２に記載の血液状態評価システム。
14. 評価対象の血液について、特定の周波数で、電気特性を経時的に測定する電気特性測定工程と、
    前記電気特性測定工程で測定された電気特性のうち、少なくとも２つ以上の異なる周波数における血液の電気特性の経時変化データに基づいて血栓症のリスクを評価する血液状態評価工程と、
    を行い、
    前記血液状態評価工程では、電気特性の経時変化データに基づいて、複数の任意の周波数ｆ_ｘにおける電気特性値Ｅの増加及び／又は減少により血栓症のリスクを評価し、
    前記複数の任意の周波数ｆ _ｘ は、１ｋＨｚ以上１００ｋＨｚ未満の第１の周波数ｆ _１
    １００ｋＨｚ以上３ＭＨｚ未満の第２の周波数ｆ _２ 、及び３ＭＨｚ以上３０ＭＨｚ以下の第３の周波数ｆ _３ からなり、
    前記電気特性は、インピーダンス、コンダクタンス、アドミッタンス、キャパシタンス、誘電率、導電率、位相角及びこれらを電気量変換することにより得られる量から選択される少なくとも１種の値であり、
    前記血液状態評価工程では、血液凝固に伴う誘電率の経時変化データを、前記第１の周波数ｆ _１ 及び第１の時間ｔ _１ における誘電率の変化量δε（ｆ _１ ，ｔ _１ ）、前記第２の周波数ｆ _２ 及び第２の時間ｔ _２ における誘電率の変化量δε（ｆ _２ ，ｔ _２ ）、前記第３の周波数ｆ _３ 及び第３の時間ｔ _３ における誘電率の変化量δε（ｆ _３ ，ｔ _３ ）から、下記数式により算出される判定値ｐ _１ を用いて、血栓症のリスクを評価する、
    血液状態評価方法。
    

    
15. 少なくとも２つ以上の異なる周波数における血液の電気特性の経時変化データに基づいて血栓症のリスクを評価する評価機能を、
    コンピュータに実現させるためのプログラムであって、
    前記評価機能は、電気特性の経時変化データに基づいて、複数の任意の周波数ｆ_ｘにおける電気特性値Ｅの増加及び／又は減少により血栓症のリスクを評価する機能であり、
    前記複数の任意の周波数ｆ _ｘ は、１ｋＨｚ以上１００ｋＨｚ未満の第１の周波数ｆ _１ 、１００ｋＨｚ以上３ＭＨｚ未満の第２の周波数ｆ _２ 、及び３ＭＨｚ以上３０ＭＨｚ以下の第３の周波数ｆ _３ からなり、
    前記電気特性は、インピーダンス、コンダクタンス、アドミッタンス、キャパシタンス、誘電率、導電率、位相角及びこれらを電気量変換することにより得られる量から選択される少なくとも１種の値であり、
    前記評価機能は、血液凝固に伴う誘電率の経時変化データを、前記第１の周波数ｆ _１ 及び第１の時間ｔ _１ における誘電率の変化量δε（ｆ _１ ，ｔ _１ ）、前記第２の周波数ｆ _２ 及び第２の時間ｔ _２ における誘電率の変化量δε（ｆ _２ ，ｔ _２ ）、前記第３の周波数ｆ _３ 及び第３の時間ｔ _３ における誘電率の変化量δε（ｆ _３ ，ｔ _３ ）から、下記数式により算出される判定値ｐ _１ を用いて、血栓症のリスクを評価する機能である、
    前記プログラム。
    

    

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