CN107810180A - 制备羟胺吡唑化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备式Ⅰ的2‑〔〔〔1‑(4‑氯苯基)‑1氢‑吡唑‑3‑基〕氧〕甲基〕‑N‑羟基苯胺的方法，所述方法包括：将式II的1‑(4‑氯苯基)‑3‑[(2‑硝基苯基)甲氧基]‑1氢‑吡唑在氢存在下与含氮碱、硫化合物、溶剂和铂基催化剂反应。

Description

制备羟胺吡唑化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种选择性制备羟胺吡唑化合物的方法，更具体地说，涉及选择性地制备2-[[[1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基]氧基]甲基]-N-羟基苯胺(2-[[[1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]oxy]methyl]-N-hydroxy -benzenamine)。
背景技术
式I的化合物2-[[[1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基]氧基]甲基]-N-羟基苯胺是特别用于制备唑菌胺酯(pyraclostrobin)等杀真菌剂(fungicidal agents)的重要中间体。
EP0086363描述了一种以高产率生产芳基羟胺(arylhydroxylamines)的方法，并且最低限度地形成副产物芳基胺(arylamines)。
WO2012/120029描述了从相应取代的硝基苯化合物(nitrobenzene compound)制备2-[[[1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基]氧基]甲基]苯基]-羟胺(2-[[[1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]oxy]methyl]phenyl]-hydroxylamine)的方法，通过在铑催化剂(rhodium catalyst)存在下，将所述硝基苯与氢或肼(jydrazine)反应。
WO 1999/012911描述了一种制备N-酰化(杂)芳族羟胺衍生物(N-acylated(hetero)aromatic hydroxylamine derivatives)的方法，通过在氢化催化剂存在下与在惰性非质子溶剂(inert,aprotic solvent)和脂族胺(aliphatic amine)的混合物中氢化(杂)芳族硝基化合物((hetero)aromatic nitro-compound)。
硝基-芳基化合物(nitro-aryl compounds)的氢化生成羟胺化合物(hydroxylamine compounds)并非不重要，因为其可能形成不同的副产物，从而降低了所需羟胺化合物的产率。
根据Figueras,F.；Bernard,Coq.于期刊J.Mol.Catal.A:Chem.2001,173,223–230中所述，由于贵金属催化剂经常将硝基化合物(nitro compounds)完全还原成胺化合物(amine compounds)，所以选择性地半氢化为羟胺化合物(hydroxylamine compound)是具有挑战性的。另外，各种其它化合物可能形成为副产物。这包括通过硝基化合物的氢解所形成的亚硝基化合物(nitroso compound)。亚硝基化合物的进一步氢化得到羟胺化合物。羟胺化合物的催化氢化导致形成胺化合物。形成氧化偶氮化合物(azoxy compound)的第一步是亚硝基化合物和羟胺化合物的缩合。此外，氧化偶氮化合物可以被氢化成偶氮化合物(azo compound)，其可以被进一步氢化以得到氢化偶氮化合物(hydrazo compound)。另一问题是羟胺化合物是不稳定的并且可能歧化(disproportionate)成亚硝基化合物、胺化合物和一分子的水。
高度期望有一种生产适用于工业用途的高效、低成本、对环境友善的式I的化合物的改进方法，并在短的反应时间内提供高产率，从而克服了现有技术的不足之处。本发明标的提供了这样的过程。
因此，本发明标的的目的是提供制备2-[[[1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基]氧基]甲基]-N-羟基羟基苯胺的高产率方法，有效控制反应终点。
本发明标的的另一目的是提供克服现有技术的缺点的方法。
发明内容
根据本发明标的的一方面提供一种制备式Ⅰ的2-〔〔〔1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基〕氧〕甲基〕-N-羟基苯胺(2-[[[1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]oxy]methyl]-N-hydroxy-benzenamine)的方法，
通过将式II的1-(4-氯苯基)-3-[(2-硝基苯基)甲氧基]-1氢-吡唑(1-(4-chlorophenyl)-3-[(2-nitrophenyl)methoxy]-1H-pyrazole)
在氢存在下与含氮碱(nitrogen-containing base)、硫化合物(sulfurcompound)、溶剂和铂基催化剂(platinum-based catalyst)反应。
根据一实施例，所述含氮碱是指，但不限定于，氢氧化铵(ammonium hydroxide)、四甲基乙二胺(tetramethyl ethylenediamine)、三乙胺(triethyl amine)、二甲基苯胺(dimethylaniline)。所述硫化合物是指，但不限于，硫化物(sulfides)，例如烷基硫化物(alkyl sulfides)、二烷基二硫化物(dialkyl disulfides)、芳基烷基硫化物(aryl alkylsulfides)和硫化氢(hydrogen sulfide)；以及亚砜(sulfoxides)是指，但不限于，二烷基亚砜(dialkyl sulfoxides)和芳基烷基亚砜(aryl alkyl sulfoxides)。在一实施例中，所述硫化合包括二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide)。所述溶剂是一极性非质子溶剂(polaraprotic solvent)、极性质子溶剂(polar protic solvent)或非极性溶剂(non-polarsolvent)或及其组合。所述极性非质子溶剂是指，但不限于，甲基叔丁基醚(methyl tert-butyl ether)、乙腈(acetonitrile)、四氢呋喃(tetrahydrofuran)、甲基异丁基酮(methyliso-butyl ketone)、乙酸异丙酯(isopropylacetate)。所述极性质子溶剂是指，但不限于，水、乙醇、异丙醇。非极性溶剂是指，但不限于，甲苯、己烷、二甲苯。
根据本发明的一实施例，所述式II的化合物与所述铂基催化剂的摩尔比为1：1至2000：1。根据本发明的一进一步实施例，所述式II的化合物与所述铂基催化剂的摩尔比为500:1至1000:1。根据本发明的一实施例，所述硫化合物与所述铂基催化剂的摩尔比为100：1至350：1。所述含氮碱与所述铂基催化剂的摩尔比为75:1至225:1。所得的式I化合物以至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、或者至少99％的纯度存在。
根据本发明的一实施例，所述方法进一步包括以下步骤：使所述式I的化合物在碱存在下与氯甲酸甲酯反应，以得到式III的甲基2-((1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基氧基)甲基)苯基(羟基)氨基甲酸酯(methyl2-((1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yloxy)methyl)phenyl(hydroxy)carbamate)反应
在所述式III的化合物的制备中所使用的所述碱是指，但不限于，碳酸氢钠(sodium bicarbonate)、碳酸钠(sodium carbonate)、碳酸钾(potassium carbonate)、碳酸氢钾(potassium bicarbonate)、氢氧化钠(sodium hydroxide)、氢氧化钾(potassiumhydroxide)。所产生的式III的化合物以至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的纯度存在。
根据本发明标的的一方面提供一种制备式III的甲基2-((1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基氧基)甲基)苯基(羟基)氨基甲酸酯(methyl2-((1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yloxy)methyl)phenyl(hydroxy)carbamate)的方法，
通过将式II的1-(4-氯苯基)-3-[(2-硝基苯基)甲氧基]-1氢-吡唑(1-(4-chlorophenyl)-3-[(2-nitrophenyl)methoxy]-1H-pyrazole)
在氢存在下与含氮碱、硫化合物、溶剂和铂基催化剂反应，得到式Ⅰ的2-〔〔〔1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基〕氧〕甲基〕-N-羟基苯胺(2-[[[1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]oxy]methyl]-N-hydroxy-benzenamine)，
随后使所得的式I的化合物在碱存在下与氯甲酸甲酯(methylchloroformate)反应。在一实施例中，所述式I的化合物在与氯甲酸甲酯反应之前未被分离。
在一实施例中，在所述式III的化合物的制备中所使用的所述碱是指，但不限于，碳酸氢钠(sodium bicarbonate)、碳酸钠(sodium carbonate)、碳酸钾(potassiumcarbonate)、碳酸氢钾(potassium bicarbonate)、氢氧化钠(sodium hydroxide)、氢氧化钾(potassium hydroxide)。所产生的式III的化合物以至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的纯度存在。
根据一实施例，所述含氮碱是指，但不限定于，氢氧化铵(ammonium hydroxide)、四甲基乙二胺(tetramethyl ethylenediamine)、三乙胺(triethyl amine)、二甲基苯胺(dimethylaniline)。所述硫化合物是指，但不限于，硫化物(sulfides)，例如烷基硫化物(alkyl sulfides)、二烷基二硫化物(dialkyl disulfides)、芳基烷基硫化物(aryl alkylsulfides)和硫化氢(hydrogen sulfide)；以及亚砜(sulfoxides)是指，但不限于，二烷基亚砜(dialkyl sulfoxides)和芳基烷基亚砜(aryl alkyl sulfoxides)。在一实施例中，所述硫化合包括二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide)。所述溶剂是一极性非质子溶剂(polaraprotic solvent)、极性质子溶剂(polar protic solvent)或非极性溶剂(non-polarsolvent)或及其组合。所述极性非质子溶剂是指，但不限于，甲基叔丁基醚(methyl tert-butyl ether)、乙腈(acetonitrile)、四氢呋喃(tetrahydrofuran)、甲基异丁基酮(methyliso-butyl ketone)、乙酸异丙酯(isopropylacetate)。所述极性质子溶剂是指，但不限于，水、乙醇、异丙醇。非极性溶剂是指，但不限于，甲苯、己烷、二甲苯。
根据本发明的一实施例，所述式II的化合物与所述铂基催化剂的摩尔比为1：1至2000：1。根据本发明的一进一步实施例，所述式II的化合物与所述铂基催化剂的摩尔比为500:1至1000:1。根据本发明的一实施例，所述硫化合物与所述铂基催化剂的摩尔比为100：1至350：1。所述含氮碱与所述铂基催化剂的摩尔比为75:1至225:1。所得的式I化合物以至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、或者至少99％的纯度存在。
在一个实施例中，本文所述的方法可用于生产唑菌胺酯(pyraclostrobin)。
具体实施方式
定义：
在详细阐述本发明标的之前，提供在本文中所使用的某些术语的定义可能是有帮助的。除非另外定义，否则本文中所使用的所有的技术和科学术语具有与本发明标的所属领域的技术人员所通常理解的含义相同。
除非另有特别说明，否则本文使用的术语“一”或“一个”包括单数和复数。因此术语“一”、“一个”或“至少一个”可以在本申请中互换使用。
如本文所用，术语“混合物(mixture)”或“组合(combination)”是指但不限于任何物理形式的组合，例如共混物、溶液、合金、乳液等。
在整个申请中，各种实施例的描述中使用术语“包括(comprising)”，然而本领域技术人员将理解，在一些具体情况下，可以替代地使用语言“基本上由...组成(consistingessentially of)”或“由...组成(consisting of)”来描述实施例。
为了更好地理解本教示，并不限制教示的范围，除非另外指明，否则在说明书和权利要求书中使用的所有表示数量、百分比或比例的数字以及其他数值应理解为在任何情形下皆以术语“约”进行修饰。因此除非有相反指示，否则在以下说明书和所附权利要求书中所提出的数值参数皆是近似值，其可以根据期望获得的期望性质而变化。至少每个数字参数应该至少根据所报告的有效数字的数目和通过使用普通的四舍五入方法来解释。就此而言，在此使用的术语“约”具体包括在所述范围内的指示值的±10％。此外，本文涉及相同组分或性质的所有范围的端点包括端点，可独立组合，并且包括所有中间点和范围。
制备2-[[[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]氧基]甲基]-N-羟基苯胺(2-[[[1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]oxy]methyl]-N-hydroxy-benzenamine)的方法：
本发明提供了制备式I的2-〔〔〔1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基〕氧〕甲基〕-N-羟基苯胺(2-[[[1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]oxy]methyl]-N-hydroxy-benzenamine)的氢化方法
其中所述方法包括将式II的1-(4-氯苯基)-3-[(2-硝基苯基)甲氧基]-1氢-吡唑(1-(4-chlorophenyl)-3-[(2-nitrophenyl)methoxy]-1H-pyrazole)
与含氮碱(nitrogen-containing base)、硫化合物(sulfur compound)、溶剂和铂基催化剂(platinum-based catalyst)在氢存在下反应。
本方法的优点在于所述方法效率高，且反应时间短。
在另一实施例中，本发明标的提供制备式III的甲基2-((1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基氧基)甲基)苯基(羟基)氨基甲酸酯的方法(methyl2-((1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yloxy)methyl)phenyl(hydroxy)carbamate)，其中所述方法包括以下步骤：将式II的1-(4-氯苯基)-3-[(2-硝基苯基)甲氧基]-1氢-吡唑在氢存在下与含氮碱、硫化合物、溶剂和铂基催化剂反应，得到式Ⅰ的2-〔〔〔1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基〕氧〕甲基〕-N-羟基苯胺，随后使所得式I的化合物在碱存在下与氯甲酸甲酯反应，形成式III地化合物。根据一实施例，在制备式I的化合物的步骤中使用与制备式III的化合物相同的溶剂。
在本发明的一个实施方案中，含氮碱是指，但不限于，氢氧化铵(ammoniumhydroxide)、四甲基乙二胺(tetramethyl ethylenediamine)、三乙胺(triethyl amine)和二甲基苯胺(dimethylaniline)。在具体的例子中，含氮碱可以是氢氧化铵。
在一个实施例中，硫化合物(sulfur compound)是指，但不限于，硫化物(sulfides)和亚砜(sulfoxides)。根据一些实例，硫化物可以包括烷基硫化物(alkylsulfides)、二烷基二硫化物(dialkyl disulfides)、芳基烷基硫化物(aryl alkylsulfides)和硫化氢(hydrogen sulfide)；亚砜可以包括二烷基亚砜(dialkylsulfoxides)和芳基烷基亚砜(aryl alkyl sulfoxides)。在具体的实施方式中，硫化合物可以是二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide)。
在本发明方法的一实施例中，溶剂是指，但不限于，甲基叔丁基醚(methyl tert-butyl ether，MTBE)、乙腈(acetonitrile)、四氢呋喃(tetrahydrofuran，THF)、甲基异丁基酮(methyl iso-butyl ketone)、乙醇(ethanol)、甲苯(toluene)和乙酸异丙酯(isopropylacetate)。在一具体的实施例中，溶剂可以是一极性非质子溶剂，选自甲基叔丁基醚(MTBE)、乙腈、四氢呋喃、甲基异丁基酮和乙酸异丙酯所组成的一群组。在一具体的实施例中，所述溶剂可以是MTBE。
铂基催化剂可以金属形式提供在碳载体上以大约1重量％至大约10重量％的铂的浓度，以金属形式提供在碳载体上。
或者，可以将铂供应到另一载体上，例如氧化铝、二氧化硅、硫酸钡、石墨、碳酸钙、氧化锆(zirconium oxide)或粉末状载体。
在本发明方法的一实施例中，在将式II的化合物在氢存在下与含氮碱、硫化合物、溶剂和铂基催化剂反应之前，纯化式II的化合物。
在本发明方法的另一实施例中，式II的化合物在一螯合剂存在下纯化。螯合剂指，但不限于，次氮基三乙酸(Nitrilotriacetic acid，NTA)、乙二胺四乙酸(Ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(Diethylenetriaminepentaacetic acid，DTPA)、羟乙基乙二胺三乙酸(Hydroxyethylethylenediaminetriacetic acid，HEDTA)，甲基甘氨酸二乙酸(Methylglycinediacetic acid，MGDA)。
铂基催化剂与反应的不同组分之间的比率也是本标的的过程中的重要参数。
在本发明方法的一实施例中，式II的化合物与铂基催化剂之间的摩尔比为约1:1至约2000:1。在另一实施例中，式II的化合物与铂基催化剂之间的摩尔比为约500：1至约1000：1。在又一实施例中，式II的化合物与铂基催化剂之间的摩尔比为约900：1至约1000：1。在另一实施例中，式II的化合物与铂基催化剂之间的摩尔比为约750：1至约1000：1。在具体实施例中，式II的化合物与铂基催化剂之间的摩尔比为约969：1。
在本发明方法的一实施例中，硫化合物与铂基催化剂之间的摩尔比为约1:1至约1000:1。在另一实施例中，硫化合物与铂基催化剂之间的摩尔比为约1：1至约500：1。在又一实施例中，硫化合物与铂基催化剂之间的摩尔比为约100：1至约350：1。在一进一步实施例中，硫化合物和铂基催化剂之间的摩尔比为约100：1至约200：1。在一更进一步实施例中，硫化合物和铂基催化剂之间的摩尔比为约100：1至约150：1。在一具体的实施例中，硫化合物与铂基催化剂之间的摩尔比为约125：1。
在本发明方法的一实施例中，含氮碱和铂基催化剂之间的摩尔比为约1：1至约1000：1。在另一实施例中，含氮碱和铂基催化剂之间的摩尔比为约1：1至约500：1。在又一实施例中，含氮碱和铂基催化剂之间的摩尔比为约50：1至约350：1。在一进一步实施例中，含氮碱和铂基催化剂之间的摩尔比为约75：1至约225：1。在一更进一步实施例中，含氮碱和铂基催化剂之间的摩尔比为约75：1至约150：1。在一具体实施方式中，含氮碱和铂基催化剂之间的摩尔比为约125：1。
在本发明方法的一实施例中，溶剂体积与基质重量(克)之间的比率为约1：1至约25：1。在另一实施例中，溶剂体积与基质重量之间的比例为约1:1至约20:1。在又一实施例中，溶剂体积与基质重量之间的比率为约5:1至约15:1。
在本发明方法的一实施例中，含氮碱和式II的化合物之间的摩尔比为约1:1至约1:50。在另一实施例中，含氮碱和式II的化合物之间的摩尔比为约1：1至约1:25。在又一实施例中，含氮碱和式II的化合物之间的摩尔比为约1：1至约1:10。
在本发明方法的一实施例中，硫化合物和式II的化合物之间的摩尔比为约1:1至约1:50。在另一实施例中，硫化合物和式II的化合物之间的摩尔比为约1：1至约1:25。在又一实施例中，硫化合物和式II的化合物之间的摩尔比为约1：1至约1:10。在另一实施例中，硫化合物和式II的化合物之间的摩尔比为约1:1至约1:10。
根据一实施例，一旦1-(4-氯苯基)-3-[(2-硝基苯基)甲氧基]-1氢-吡唑的氢化完成，并且所有存在的氢都被消耗，则所得到的产物包含式I的纯度为至少80％、至少85％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％。
在一实施例中，1-(4-氯苯基)-3-[(2-硝基苯基)甲氧基]-1氢-吡唑的氢化在约15℃至约35℃的温度下进行，更优选为约20℃至约25℃。
在一实施例中，1-(4-氯苯基)-3-[(2-硝基苯基)甲氧基]-1氢-吡唑的氢化在约1巴至约20巴的压力下进行，更优选为约5巴至约15巴。
氢化反应结束后，可以从铂基催化剂中过滤所生成的混合物。通过使用氢化反应中所用的相同溶剂来洗涤催化剂，催化剂可以被清洗并重新用于进一步的氢化反应。这样，催化剂可以毫不费力地用于随后的氢化过程中，而无需进一步处理催化剂。
根据一实施例，MTBE可用于氢化反应以及将杂质从催化剂清洗去除。发现将催化剂再用于进一步氢化反应，对生产式I的化合物的选择性没有显着的影响。当洗涤催化剂并重复使用两次、三次、四次或更多时，仍然可以获得超过约90％的纯度。根据一实施例，当重新使用催化剂时，可能需要增加含氮碱和/或硫化合物到氢化过程中的量。含氮碱和/或硫化合物可以增加约10％、20％、30％、40％、50％或更多。
在某些实施例中，当重新使用催化剂时，可能有必要将少量新鲜催化剂加入到氢化过程中。在每个之后的氢化过程中，可以将10％、20％、30％、40％、50％或更多的新鲜催化剂加入再利用的催化剂中。因此，本方法的优点在于，避免了每批使用新的昂贵催化剂的需求。
制备甲基2-((1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基氧基)甲基)苯基(羟基)氨基甲酸酯(2-((1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yloxy)methyl)phenyl(hydroxy)carbamate)：
在另一实施例中，本发明标的提供一种制备式III的甲基2-((1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基氧基)甲基)苯基(羟基)氨基甲酸酯的方法，
其中所述方法包括以下步骤：
将式II的1-(4-氯苯基)-3-[(2-硝基苯基)甲氧基]-1氢-吡唑(1-(4-chlorophenyl)-3-[(2-nitrophenyl)methoxy]-1H-pyrazole)
在氢存在下与含氮碱、硫化合物、溶剂和铂基催化剂反应，得到式Ⅰ的2-〔〔〔1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基〕氧〕甲基〕-N-羟基苯胺(2-[[[1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]oxy]methyl]-N-hydroxy-benzenamine)，
随后使所得的式I的化合物在碱存在下与氯甲酸甲酯反应。根据一实施例，式I的化合物在其与氯甲酸甲酯反应之前未被分离。所述氢化步骤之后，可用溶剂洗涤催化剂，所得到的溶液可立即用于制备式III的2-((1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基氧基)甲基)苯基(羟基)氨基甲酸酯。
根据一实施例，从第一步制备式Ⅰ的2-〔〔〔1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基〕氧〕甲基〕-N-羟基苯胺进行到第二步制备式III的2-((1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基氧基)甲基)苯基(羟基)氨基甲酸酯，可以使用相同的溶剂。
因此本文所述的方法可以是一锅法(one-pot process)，其中将氢化步骤中所得到的的产物直接用于下一步制备式III的2-((1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基氧基)甲基)苯基(羟基)氨基甲酸酯。
在本发明方法的一实施例中，所述碱是无机碱或有机碱。所述无机碱是指(1)碳酸盐，如碳酸钾或碳酸钠；(2)碳酸氢盐，如碳酸氢钾或碳酸氢钠；(3)氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾；(4)碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；(5)碱金属醇盐，如甲醇钠(sodiummethoxide)或乙醇钠(ethoxide)或叔丁醇钾(potassium tert-butoxide)。有机碱，如胺(amines)，例如三乙胺(triethylamine)、吡啶(pyridine)或N,N-二乙基苯胺(N,N-diethylaniline)。
在另一实施例中，本发明标的的一方面提供一种制备式III的2-((1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基氧基)甲基)苯基(羟基)氨基甲酸酯(2-((1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yloxy)methyl)phenyl(hydroxy)carbamate)的方法，其中所述方法包括将式II的1-(4-氯苯基)-3-[(2-硝基苯基)甲氧基]-1氢-吡唑在氢存在下与含氮碱、硫化合物、溶剂和铂基催化剂混合，得到式Ⅰ的2-〔〔〔1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基〕氧〕甲基〕-N-羟基苯胺(2-[[[1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]oxy]methyl]-N-hydroxy-benzenamine)，随后于在氢化步骤中使用的相同的溶液中，使所得的式I的化合物在碱存在下与氯甲酸甲酯(methylchloroformate)反应。在一实施例中，所述式I的化合物在与氯甲酸甲酯反应之前未被分离。
本一锅法工艺降低了生产成本，简化了后处理工艺，并减少了任何废水处理问题。
根据一实施例，所得产物包含纯度为至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的式III的化合物。
可以使用任何合适的方法来监测反应的进程，所述方法例如可以包括色谱方法，例如高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)等。
在另一实施例中，式III的化合物可以通过本领域公知的任何常规技术从反应混合物中分离。这种分离技术可以选自于由(但不限于)浓缩、萃取、沉淀、冷却、过滤、结晶、离心和其组合所组成的群组，随后进行干燥。
在另一实施例中，式III的化合物可以任选地通过本领域公知的任何常规技术来纯化。这种纯化技术可以选自于由(但不限于)沉淀、结晶、浆化、在合适的溶剂中洗涤、通过填充床柱过滤、溶解在合适的溶剂中，通过加入化合物不溶于其中的第二溶剂进行再沉淀、以及其组合所组成的群组。
以下示例在其一些实施例中说明了本标的的实践，但不应被解释为限制本标的的范围。考虑到说明书和示例，其他实施例对于本领域技术人员将是显而易见的。包括实例的说明书旨在认为是示例性的，而不限制本标的的范围和精神。
纯化分析：
使用外部标准以定量HPLC分析来确定基质纯度。使用S和Fe的ICP金属分析进行分析痕量金属(trace metal)的含量。
示例1：
制备2-〔〔〔1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基〕氧〕甲基〕-N-羟基苯胺(2-[[[1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]oxy]methyl]-N-hydroxy-benzenamine)：
式II的1-(4-氯苯基)-3-[(2-硝基苯基)甲氧基]-1氢-吡唑可从文献得知或可通过其中所述的方法制备(例如WO96/01256)。
一示例性实验程序描述如下：将30克1-(4-氯苯基)-3-[(2-硝基苯基)甲氧基]-1氢-吡唑溶于190克的甲基叔丁基醚(methyl tert-butyl ether，MTBE)中。将所述混合物加入到300毫升搅拌罐压力反应器中。将0.89克二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)和0.40克25％氢氧化铵加入到100毫升玻璃烧杯中并轻轻混合。将0.633克的铂在活性炭氢化催化剂上(5％铂基)置于第二个100毫升的玻璃烧杯中。将两个烧杯的内容物与33克MTBE一起加入到反应器中。所述混合物在25℃的温度下机械搅拌。通过用N2吹扫(purging)反应器三次来激活催化剂表面，缓慢排空反应器，然后用H2吹扫两次。在每次吹扫之间将反应器抽空。反应器的压力设定在7巴的氢气下，以730rpm的速度和25℃的温度重新搅拌。随着反应器压力下降，向反应器中加入氢气以保持7巴的恒定压力。一旦没有检测到压降(即反应完成)，用N2吹扫反应器。
2-〔〔〔1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基〕氧〕甲基〕-N-羟基苯胺的纯度：97.1％。
制备2-((1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基氧基)甲基)苯基(羟基)氨基甲酸酯：
从活性炭氢化催化剂上的铂通过布氏漏斗(Buchner funnel)过滤反应混合物。将所得溶液与150毫升的碳酸钠(7.5％水溶液)一起转移到1公升的三颈瓶(three bottleneck flask)中，并在室温下机械搅拌。在0.5小时内滴加8.6克氯甲酸甲酯(methylchloroformate，MCF)。然后将所述混合物在25℃下搅拌80分钟。然后将溶液通过烧结玻璃过滤，并将固体残余物用150毫升的水洗涤10分钟，随后用MTBE在烧结玻璃上洗涤。将固体产物在80℃的烘箱中干燥12小时。
2-((1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基氧基)甲基)苯基(羟基)氨基甲酸酯的纯度：98.5％。
2-((1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基氧基)甲基)苯基(羟基)氨基甲酸酯的总收率：88％。
示例2：
制备2-〔〔〔1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基〕氧〕甲基〕-N-羟基苯胺：
式II的1-(4-氯苯基)-3-[(2-硝基苯基)甲氧基]-1氢-吡唑可从文献得知或可通过其中所述的方法制备(例如WO96/01256)。
示例性实验程序描述如下：将36克1-(4-氯苯基)-3-[(2-硝基苯基)甲氧基]-1氢-吡唑溶于100克甲基叔丁基醚(methyl tert-butyl ether，MTBE)中。将所述混合物加入到300毫升搅拌罐压力反应器中。将1.58克的二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)和0.56克25％氢氧化铵加入到100毫升玻璃烧杯中并轻轻混合。将0.633克的铂在活性炭氢化催化剂上(5％铂基)置于第二个100毫升的玻璃烧杯中。将两个烧杯的内容物与33克MTBE一起加入到反应器中。所述混合物在25℃的温度下机械搅拌。通过用N2吹扫(purging)反应器三次来激活催化剂表面，缓慢排空反应器，然后用H2吹扫两次。在每次吹扫之间将反应器抽空。反应器的压力设定在15巴的氢气下，以730rpm的速度和25℃的温度重新搅拌。随着反应器压力下降，向反应器中加入氢气以保持15巴的恒定压力。一旦没有检测到压降(即反应完成)，用N2吹扫反应器。
2-〔〔〔1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基〕氧〕甲基〕-N-羟基苯胺的纯度：97.3％。
制备2-((1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基氧基)甲基)苯基(羟基)氨基甲酸酯：
从活性炭氢化催化剂上的铂通过布氏漏斗(Buchner funnel)过滤反应混合物。将所得溶液与150毫升的碳酸钠(7.5％水溶液)一起转移到1公升的三颈瓶(three bottleneck flask)中，并在室温下机械搅拌。在0.5小时内滴加11.3克的氯甲酸甲酯(methylchloroformate，MCF)。然后将所述混合物在25℃下搅拌80分钟。然后将溶液通过烧结玻璃过滤，并将固体残余物用150毫升的水洗涤10分钟，随后用MTBE在烧结玻璃上洗涤。将固体产物在80℃的烘箱中干燥12小时。
2-((1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基氧基)甲基)苯基(羟基)氨基甲酸酯的纯度：99.5％。
2-((1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基氧基)甲基)苯基(羟基)氨基甲酸酯的总收率：91％。
从金属痕迹(metal trace)中纯化式II的1-(4-氯苯基)-3-[(2-硝基苯基)甲氧基]-1氢-吡唑：
将1-(4-氯苯基)-3-[(2-硝基苯基)甲氧基]-1氢-吡唑(50克，0.15摩尔)溶解于0.5公升的三颈瓶中的MCB(250克，5重量当量)，其配备有机械搅拌器，滴液漏斗和温度计。将所述溶液于70℃搅拌至均质化。
缓慢滴加4.5M的3Na-EDTA(100克，5重量当量)的溶液，保持温度在70℃。双相混合物在70℃下再搅拌1小时。最后，将混合物逐渐冷却至15℃，在此期间沉淀出黄色固体。
以烧结大小4过滤固体，并转移到真空烘箱中，在70℃，10豪巴下过夜干燥。
如上述实施例所示，使用上文所述的选择性氢化方法可以产生高产率的2-((1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基氧基)甲基)苯基(羟基)氨基甲酸酯。所述结果表明高水平的反应的选择性和效率。
虽然已参照其优选实施例显示并描述本标的，但是本领域技术人员将可理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对其做出许多替代、修改和变化。因此，其目的是包含所有落入所附权利要求书的精神和广泛范围内的替代、修改和变化。
在本说明书中提及的所有出版物、专利及专利申请以其整体在此通过引用并入本说明书中。其程度如同各单独的出版物、专利或专利申请被具体及单独地指明而通过引用并入本文中。

Claims (30)

1.一种制备式Ⅰ的2-〔〔〔1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基〕氧〕甲基〕-N-羟基苯胺的方法，
其特征在于：所述方法包括：
将式II的1-(4-氯苯基)-3-[(2-硝基苯基)甲氧基]-1氢-吡唑
在氢存在下与含氮碱、硫化合物、溶剂和铂基催化剂反应。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述含氮碱选自氢氧化铵、四甲基乙二胺、三乙胺、二甲基苯胺或其组合。
3.如权利要求1或2任一项所述的方法，其特征在于：所述硫化合物是硫化物、亚砜或其组合。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述硫化物选自烷基硫化物、二烷基二硫化物、芳基烷基硫化物和硫化氢；并且亚砜选自于由二烷基亚砜和芳基烷基亚砜或其组合所组成的一群组。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述硫化合物是二甲基亚砜。
6.如权利要求1至5任一项所述的方法，其特征在于：所述溶剂是一极性非质子溶剂。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述极性非质子溶剂选自于由甲基叔丁基醚、乙腈、四氢呋喃、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯或其组合所组成的一群组。
8.如权利要求1至7任一项所述的方法，其特征在于：所述式II的化合物与所述铂基催化剂的摩尔比为1：1至2000：1。
9.如权利要求8任一项所述的方法，其特征在于：所述硫化合物与所述铂基催化剂的摩尔比为100：1至350：1。
10.如权利要求9任一项所述的方法，其特征在于：所述含氮碱与所述铂基催化剂的摩尔比为75:1至225:1。
11.如权利要求1至10任一项所述的方法，其特征在于：所得的式I化合物以至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、或者至少99％的纯度存在。
12.如权利要求1至11任一项所述的方法，其特征在于：所述方法还包括以下步骤：
使所述式I的化合物在碱存在下与氯甲酸甲酯反应，以得到式III的甲基2-((1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基氧基)甲基)苯基(羟基)氨基甲酸酯反应
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于：所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钾或其组合所组成的一群组。
14.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于：所述式III的化合物以至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的纯度存在。
15.一种制备式III的甲基2-((1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基氧基)甲基)苯基(羟基)氨基甲酸酯的方法，
其特征在于：所述方法包括以下步骤：
将式II的1-(4-氯苯基)-3-[(2-硝基苯基)甲氧基]-1氢-吡唑
在氢存在下与含氮碱、硫化合物、溶剂和铂基催化剂反应，得到式Ⅰ的2-〔〔〔1-(4-氯苯基)-1氢-吡唑-3-基〕氧〕甲基〕-N-羟基苯胺，
随后使所得的式I的化合物在碱存在下与氯甲酸甲酯反应。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于：所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钾或其组合所组成的一群组。
17.如权利要求15或16所述的方法，其特征在于：所述式III的化合物以至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的纯度存在。
18.如权利要求15至17任一项所述的方法，其特征在于：所述含氮碱选自于由氢氧化铵、四甲基乙二胺、三乙胺、二甲基苯胺或其组合所组成的一群组。
19.如权利要求15至18任一项所述的方法，其特征在于：所述硫化合物是硫化物或亚砜。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于：所述硫化合物是二甲基亚砜。
21.如权利要求15至20任一项所述的方法，其特征在于：所述溶剂是一极性非质子溶剂。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于：所述极性非质子溶剂选自于由甲基叔丁基醚、乙腈、四氢呋喃、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯或其组合所组成的一群组。
23.如权利要求15至22中任一项所述的方法，其特征在于：所述式II的化合物与所述铂基催化剂的摩尔比为1：1至2000：1。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于：所述硫化合物与所述铂基催化剂的摩尔比为100：1至350：1。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于：所述含氮碱与所述铂基催化剂的摩尔比为75：1至225：1。
26.如权利要求15至25任一项所述的方法，其特征在于：所述式I的化合物以至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、或者至少99％的纯度存在。
27.如权利要求1至26任一项所述的方法，其特征在于：在将所述式II的化合物在氢存在下与含氮碱、硫化合物、溶剂和铂基催化剂反应之前，先纯化所述式II的化合物。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于：所述式II的化合物在螯合剂存在下进行纯化。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于：所述螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)。
30.一种将如上述权利要求任一项所述的方法所制备的式I的化合物应用于制备唑菌胺酯的用途。
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