CN107793563A - 一种聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物及制备方法，该衍生物具有以下结构为：Y‑PEG‑A‑Mal，其中PEG为聚乙二醇，分子量为500‑20000；A为氨基酸；Mal为马来酰亚胺；Y为烷氧基、环烷氧基、芳烷基或者氨基、羟基、羧基等活性官能团。该衍生为为聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物与含巯基药物分子相结合。每一个聚乙二醇可以与两个含硫药物分子相连，提高了药物负载率，大大减少药用剂量，降低毒副作用，且该制备方法工艺流程短，反应操作简便，副反应少，成本低廉，该反应的选择性高，易于纯化，具有较高的产率。

Description

一种聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物及其药物结合物及其制备方法。
背景技术
天然药物活性成分中的蛋白质、多肽、甾体、生物碱、黄铜、蒽醌、苯丙素酚等在生理活性上都在生理活性上都表现出各种有效的性能，在医疗中得到了广泛的应用。它们的核苷类、多肽类衍生物也有相当的应用。作为天然活性成分，它们具有生物降解快，基本无残留，毒副作用小等优点。但同时也有相应的问题存在，例如生物利用率低、生理半衰期短、水溶性差、引发机体免疫等不利之处。
为解决此问题，已广泛使用聚乙二醇衍生物，使其与蛋白质、肽或其他治疗药物的结合，以延长药物的生理半衰期、降低其免疫原性和毒性。在临床使用中，PEG
马来酰亚胺作为聚乙二醇衍生物的常用基团已经广泛的应用在对蛋白质或者多肽的改性修饰上。其通常是对药物中一个巯基连接形成键合物，到目前为止，在聚乙二醇和马来酰亚胺集团之间的连接集团相对来讲比较短，一般不会超过三个碳原子。而且马来酰亚胺基团之间的连接基团相对来讲比较短，一般不会超过三个碳原子。而且马来酰亚胺基在水相中相当不稳定，尤其在碱性溶液中。如果提供了一个较长的非亲水性基团作为它们之间的连接，将会大大提高马来酰亚胺基的稳定性，有助于保持其在水相中和蛋白质多肽等的反应活性，而不至于过早的水解掉。
采用醚键连接的此类聚乙二醇长链脂肪烷类马来酰亚胺衍生物将会具有更高的水解稳定性，它在聚乙二醇骨架和马来酰亚胺基之间提供了一个稳定的连接方式，有利于保证马来酰亚胺在以后的药物连接过程中保持足够的活性。这种聚乙二醇长链脂肪烷类马来酰亚胺衍生物和药物连接形成的键合物，将在水溶液中形成一种微球结构。药物分子及疏水性的长链脂肪骨架会被聚乙二醇包裹在其中而得到保护。能够有效的降低酶降解作用，提高生物体内的半衰期。
英国皇家医院的医生曾经论说，D-青霉胺对组织学上第3和第4期胆汁性肝硬化有明显的疗效。主要表现在青霉胺可以使得患有胆汁性肝硬化的病人的血清碱性磷酸酶(AKP)有轻度该改善或趋于正常。但有22％的接受青霉胺治疗的病人由于发生较为严重的副作用二中止青霉胺治疗。于是我们想到通过聚乙二醇修饰来提高青霉胺对病人的血清碱性磷酸酶的改善作用，并降低其毒副作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物及其制备方法，每一个聚乙二醇可以与两个含硫药物分子相连，提高了药物负载率，大大减少药用剂量，降低毒副作用。还特别涉及一种聚乙二醇赖氨酸马来酰亚胺青霉胺，修饰后的青霉胺对于对病人的血清碱性磷酸酶的改善作用显著，并无明显毒副作用。
一种聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物，其结构式为：Y-PEG-A-Mal，其中PEG为聚乙二醇，分子量为500-20000；A为氨基酸；Mal为马来酰亚胺；Y为烷氧基、环烷氧基、芳烷基或者氨基、羟基、羧基等活性官能团。
进一步地，所述氨基酸为精氨酸(Arg)或赖氨酸(Lys)中的一种，所述聚乙二醇是直链、支链、星型或者树型结构，Y为烷氧基、环烷氧基、芳烷基或者氨基、羟基、羧基等活性官能团。
进一步地，所述聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物具有以下结构I：
进一步地，所述聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物具有以下结构II：
进一步地，所述聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物具有以下结构III：
进一步地，所述聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物具有以下结构IV：
其中，D是含硫药物分子残基，药物分子选自以下类别：蛋白质、酶、多肽、糖类、有机酸、黄酮类、醌类、生物碱中的一种。
进一步地，所述含硫药物分子选自以下类别：他巴唑、巯丙酰甘氨酸、青霉胺、谷胱甘肽、甲巯丙脯酸、6-巯基嘌、硫普罗宁、亚胺培南、卡托普利中的一种。
更进一步地，所述聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物为聚乙二醇赖氨酸马来酰亚胺青霉胺。
进一步地，其特征在于，所述的制备方法有以下步骤：
1)聚乙二醇与氨基酸反应，得到聚乙二醇化的氨基酸；2)聚乙二醇化的氨基酸与N-(甲氧基羰基)马来酰亚胺，生成聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物；3)聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺与含硫药物分子反应生成聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物及其药物结合物。
更进一步地，所述步骤1)在反应缩合剂存在的条件下，于反应温度为0-25℃，反应时间为12-24h的条件下进行的。
更进一步地，所述反应缩合剂为DCC,HATU或EDCI中的一种。
进一步地，所述步骤2)是在反应温度为10-25℃，反应时间为2-4h的条件下进行的。
进一步地，所述步骤3)在PH＝8.0的磷酸盐缓冲溶液中于反应温度为0-10℃，反应时间为12-24h的条件下进行的。
进一步地，当氨基酸为精氨酸时，其聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物的制备路线如下：
进一步地，当氨基酸为赖氨酸时，其聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物
制备路线如下：
本发明具有以下有益效果：
1.聚乙二醇兼具有水溶性和脂溶性，它与药物分子相连，可以改善其在水溶性和脂溶性之间的平衡，有利于其在血液中的运输和对脂质细胞壁的渗透，改善药物吸收，提高了药物的利用率；
2.每一个聚乙二醇可以与两个含硫药物分子相连，提高了药物负载率，大大减少药用剂量，降低毒副作用；
3.该制备方法工艺流程短，反应操作简便，副反应少，成本低廉，该反应的选择性高，易于纯化，具有较高的产率；
4.该类聚乙二醇长链脂肪烷类马来酰亚胺衍生物将会具有更高的水解稳定性，它在聚乙二醇骨架和马来酰亚胺基之间提供了一个稳定的连接方式，有利于保证马来酰亚胺在以后的药物连接过程中保持足够的活性。这种聚乙二醇长链脂肪烷类马来酰亚胺衍生物和药物连接形成的键合物，将在水溶液中形成一种微球结构。药物分子及疏水性的长链脂肪骨架会被聚乙二醇包裹在其中而得到保护。能够有效的降低酶降解作用，提高生物体内的半衰期。
具体实施例
下面结合实施例描述本发明的结合物及其制备方法，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。
聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物的制备
实施例1：聚乙二醇2000精氨酸马来酰亚胺
(1)将10mmol聚乙二醇2000溶于300ml二氯甲烷中，加入10mmol精氨酸，15mmol的DCC，2mmolDMAP，然后25℃搅拌12h。反应完毕，抽滤反应液，旋干滤液，得到粗品。粗品用二氯甲烷和乙醚重结晶，得到9mmol聚乙二醇2000精氨酸。收率：90％；
(2)将9mmol聚乙二醇2000精氨酸溶解于200ml0.2M的磷酸盐缓冲溶液(PH＝8.0)中，冰水浴搅拌0.5h，再加入9mmol的N-(甲氧基羰基)马来酰亚胺的乙腈溶液20ml，然后25℃搅拌2h。反应完毕，二氯甲烷萃取3次，旋干，得到粗品。该粗品用二氯甲烷和乙醚重结晶，得到8mmol聚乙二醇2000精氨酸马来酰亚胺。收率：89％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：6.943(s，4H)；4.461(t，J＝4.4Hz，1H)；3.654～3.547(m，182H)；2.642(t，J＝4.8Hz，2H)；1.781(t，J＝4.0Hz，2H)；1.552(t，J＝4.0Hz，2H)。
实施例2：聚乙二醇5000精氨酸马来酰亚胺
(1)将10mmol聚乙二醇5000溶于300ml二氯甲烷中，加入10mmol精氨酸，15mmol的DCC，2mmolDMAP，然后25℃搅拌12h。反应完毕，抽滤反应液，旋干滤液，得到粗品。粗品用二氯甲烷和乙醚重结晶，得到9.3mmol聚乙二醇5000精氨酸。收率：93％；
(2)将9mmol聚乙二醇5000精氨酸溶解于200ml0.2M的磷酸盐缓冲溶液(PH＝8.0)中，冰水浴搅拌0.5h，再加入9mmol的N-(甲氧基羰基)马来酰亚胺的乙腈溶液20ml，然后25℃搅拌2h。反应完毕，二氯甲烷萃取3次，旋干，得到粗品。该粗品用二氯甲烷和乙醚重结晶，得到8.4mmol聚乙二醇5000精氨酸马来酰亚胺。收率：93％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：6.988(s，4H)；4.468(t，J＝4.4Hz，1H)；3.659～3.540(m，454H)；2.652(t，J＝4.8Hz，2H)；1.786(t，J＝4.0Hz，2H)；1.542(t，J＝4.0Hz，2H)。
实施例3：聚乙二醇2000赖氨酸马来酰亚胺
(1)将10mmol聚乙二醇2000溶于300ml二氯甲烷中，加入10mmol赖氨酸，15mmol的DCC，2mmolDMAP，然后25℃搅拌12h。反应完毕，抽滤反应液，旋干滤液，得到粗品。粗品用二氯甲烷和乙醚重结晶，得到9mmol聚乙二醇2000精氨酸。收率：90％；
(2)将9mmol聚乙二醇2000赖氨酸溶解于200ml0.2M的磷酸盐缓冲溶液(PH＝8.0)中，冰水浴搅拌0.5h，再加入9mmol的N-(甲氧基羰基)马来酰亚胺的乙腈溶液20ml，然后25℃搅拌2h。反应完毕，二氯甲烷萃取3次，旋干，得到粗品。该粗品用二氯甲烷和乙醚重结晶，得到8mmol聚乙二醇2000赖氨酸马来酰亚胺。收率：89％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：6.943(s，4H)；4.458(t，J＝4.4Hz，1H)；3.664～3.567(m，182H)；3.472(t，J＝4.8Hz，2H)；1.779(t，J＝4.0Hz，2H)；1.550(t，J＝4.0Hz，2H)；1.299(t，J＝4.0Hz，2H)。
实施例4：聚乙二醇5000赖氨酸马来酰亚胺
(1)将10mmol聚乙二醇5000溶于300ml二氯甲烷中，加入10mmol赖氨酸，15mmol的DCC，2mmolDMAP，然后25℃搅拌12h。反应完毕，抽滤反应液，旋干滤液，得到粗品。粗品用二氯甲烷和乙醚重结晶，得到9.3mmol聚乙二醇5000赖氨酸。收率：93％；
(2)将9mmol聚乙二醇5000赖氨酸溶解于200ml0.2M的磷酸盐缓冲溶液(PH＝8.0)中，冰水浴搅拌0.5h，再加入9mmol的N-(甲氧基羰基)马来酰亚胺的乙腈溶液20ml，然后25℃搅拌2h。反应完毕，二氯甲烷萃取3次，旋干，得到粗品。该粗品用二氯甲烷和乙醚重结晶，得到8.4mmol聚乙二醇5000赖氨酸马来酰亚胺。收率：93％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：6.985(s，4H)；4.447(t，J＝4.4Hz，1H)；3.654～3.549(m，454H)；3.480(t，J＝4.8Hz，2H)；1.789(t，J＝4.0Hz，2H)；1.558(t，J＝4.0Hz，2H)；1.294(t，J＝4.0Hz，2H)。
聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物与青霉胺的制备
实施例5：聚乙二醇2000精氨酸马来酰亚胺青霉胺
(1)将8mmol聚乙二醇2000精氨酸马来酰亚胺溶解于200ml0.2M的磷酸盐缓冲溶液(PH＝8.0)中，加入8mmol的青霉胺。5℃搅拌12h。反应完毕，二氯甲烷萃取3次，旋干，得到粗品。该粗品用二氯甲烷和乙醚重结晶，得到7.5mmol聚乙二醇2000精氨酸马来酰亚胺青霉胺。收率：94％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：6.943(s，4H)；4.469(t，J＝4.4Hz，1H)；3.756(t，J＝4.0Hz，2H)；3.675～3.547(m，182H)；2.649(t，J＝4.8Hz，2H)；1.771(t，J＝4.0Hz，2H)；1.542(t，J＝4.0Hz，2H)；1.353(s，12H)。
实施例6：聚乙二醇5000精氨酸马来酰亚胺青霉胺
(1)将8mmol聚乙二醇5000精氨酸马来酰亚胺溶解于200ml0.2M的磷酸盐缓冲溶液(PH＝8.0)中，加入8mmol的青霉胺。5℃搅拌12h。反应完毕，二氯甲烷萃取3次，旋干，得到粗品。该粗品用二氯甲烷和乙醚重结晶，得到7.68mmol聚乙二醇2000精氨酸马来酰亚胺青霉胺。收率：96％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：6.983(s，4H)；4.466(t，J＝4.4Hz，1H)；3.754(t，J＝4.0Hz，2H；3.654～3.547(m，454H)；2.652(t，J＝4.8Hz，2H)；1.791(t，J＝4.0Hz，2H)；1.547(t，J＝4.0Hz，2H)；1.359(s，12H)。
实施例7：聚乙二醇2000赖氨酸马来酰亚胺青霉胺
(1)将8mmol聚乙二醇2000赖氨酸马来酰亚胺溶解于200ml0.2M的磷酸盐缓冲溶液(PH＝8.0)中，加入8mmol的青霉胺。5℃搅拌12h。反应完毕，二氯甲烷萃取3次，旋干，得到粗品。该粗品用二氯甲烷和乙醚重结晶，得到7.5mmol聚乙二醇2000赖氨酸马来酰亚胺青霉胺。收率：94％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：6.988(s，4H)；4.460(t，J＝4.4Hz，1H)；3.764(t，J＝4.0Hz，2H)；3.654～3.547(m，182H)；3.495(t，J＝4.8Hz，2H)；2.646(t，J＝4.8Hz，2H)；1.783(t，J＝4.0Hz，2H)；1.532(t，J＝4.0Hz，2H)；1.352(s，12H)；1.298(t，J＝4.0Hz，2H)。
实施例8：聚乙二醇5000赖氨酸马来酰亚胺青霉胺
(1)将8mmol聚乙二醇5000赖氨酸马来酰亚胺溶解于200ml0.2M的磷酸盐缓冲溶液(PH＝8.0)中，加入8mmol的青霉胺。5℃搅拌12h。反应完毕，二氯甲烷萃取3次，旋干，得到粗品。该粗品用二氯甲烷和乙醚重结晶，得到7.68mmol聚乙二醇2000赖氨酸马来酰亚胺青霉胺。收率：96％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：6.975(s，4H)；4.455(t，J＝4.4Hz，1H)；3.750(t，J＝4.0Hz，2H；3.654～3.549(m，454H)；3.485(t，J＝4.8Hz，2H)；2.647(t，J＝4.8Hz，2H)；1.780(t，J＝4.0Hz，2H)；1.554(t，J＝4.0Hz，2H)；1.350(s，12H)；1.299(t，J＝4.0Hz，2H)。
实施例9：
(1)取小鼠60只，小鼠为清洁级ICR小鼠，体重19～21g，分为5组，每组12只，雌雄各半。第2至5组为给药组，按照0.1ml/10g体重分别每天空腹注射实施例5-实施例8中的聚乙二醇2000赖氨酸马来酰亚胺青霉胺和聚乙二醇5000赖氨酸马来酰亚胺青霉胺，第1组为对照组，用同样的方法空腹注射青霉胺。每组小鼠又分为2小组每组各6只，连续给药，分别在d4和d5的末次给药后16h，采血，分离血清。
(2)血清AKP的测定，采用速率法。
1.血清稀释度，血清20μl，加AKP测试试剂1.0ml，立即混匀，迅速吸入半自动生化分析仪；
2.主要参数如下：
反应类型：速率法；波长：405nm；温度：37℃；延迟时间60s；读数时间：60s；吸样量：500μl，常数(K)：2.764。
(3)数据处理：数据处理和分析采用《新药统计程度》5.0版。
(4)结果：对比例及实施例5-8对小鼠血清AKP活力的影响见表1：
(5)结论
由表1可知，小鼠注射聚乙二醇赖氨酸马来酰亚胺青霉胺后，血清AKP活力具有升高，给药5d天后，其AKP活力值仍维持在一个稳定水平，而对比例中5d天后AKP活力明显降低，且实施例5-8中的毒性测试中：丙氨酸氨基转移酶(ALT)明显低于对比例；由此可知，聚乙二醇修饰后青霉胺起到了很好的缓释效果，且明显降低了其青霉胺的毒副作用。
无需进一步详细阐述，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此，前面的实施方案应理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。

Claims (13)

1.一种聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物，其结构式为：
Y-PEG-A-Mal，其中PEG为聚乙二醇，分子量为500-20000；A为氨基酸；Mal为马来酰亚胺；Y为烷氧基、环烷氧基、芳烷基或者氨基、羟基、羧基等活性官能团。
2.根据权利要求1所述的一种聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物，其特征在于，所述氨基酸为精氨酸(Arg)或赖氨酸(Lys)中的一种，聚乙二醇是直链、支链、星型或者树型结构，Y为烷氧基、环烷氧基、芳烷基或者氨基、羟基、羧基等活性官能团。
3.根据权利要求2所述的一种聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物，其特征在于，所述聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物具有以下结构I：
4.根据权利要求2所述的一种聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物，其特征在于，所述聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物具有以下结构II：
5.根据权利要求2所述的一种聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物，其特征在于，所述聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物具有以下结构III：
6.根据权利要求2所述的一种聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物，其特征在于，所述聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物具有以下结构IV：
其中，D是含硫药物分子残基，药物分子选自以下类别：蛋白质、酶、多肽、糖类、有机酸、黄酮类、醌类、生物碱中的一种。
7.根据权利要求6所述的一种聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物，其特征在于，所述含硫药物分子选自以下类别：他巴唑、巯丙酰甘氨酸、青霉胺、谷胱甘肽、甲巯丙脯酸、6-巯基嘌、硫普罗宁、亚胺培南、卡托普利中的一种。
8.根据权利要求7所述的一种聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物，其特征在于，所述聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物为聚乙二醇赖氨酸马来酰亚胺青霉胺。
9.根据权利要求1所述的一种聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法有以下步骤：
1)聚乙二醇与氨基酸反应，得到聚乙二醇化的氨基酸；2)聚乙二醇化的氨基酸与N-(甲氧基羰基)马来酰亚胺，生成聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物；3)聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺与含硫药物分子反应生成聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物及其药物结合物。
10.根据权利要求9所述的一种聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)在反应缩合剂存在的条件下，于反应温度为0-25℃，反应时间为12-24h的条件下进行的。
11.根据权利要求10所述的一种聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应缩合剂为DCC,HATU或EDCI中的一种。
12.根据权利要求9所述的一种聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)是在反应温度为10-25℃，反应时间为2-4h的条件下进行的。
13.根据权利要求9所述的一种聚乙二醇氨基酸马来酰亚胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)在PH＝8.0的磷酸盐缓冲溶液中于反应温度为0-10℃，反应时间为12-24h的条件下进行的。
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