CN107778306A - 一种艾沙康唑化合物及其制备方法 - Google Patents

一种艾沙康唑化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种艾沙康唑化合物及其制备方法，所述艾沙康唑化合物晶体属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数分别为：晶轴长度 晶轴夹角α＝90°，β＝96.72±0.10°，γ＝90°。本发明所述艾沙康唑化合物具有稳定性良好的优点，且本发明提供的化合物制备工艺稳定，重现性好，符合工业化大生产的要求，在药物制备中有非常重要的应用价值。

Description

一种艾沙康唑化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体来说涉及一种晶体形式的艾沙康唑化合物及其制备方法。
背景技术
艾沙康唑(Isavuconazole)，化学名为4-[2-[(1R,2R)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-噻唑基]-氰基苯，其化学结构如式I所示：
艾沙康唑是一种三唑类抗真菌药物，可抑制真菌细胞色素P450介导的14α-甾醇的脱甲基作用，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，使得麦角固醇缺乏，而毒性中间产物羊毛固醇蓄积，导致细胞膜通透性增强和生长抑制。体外活性评价表明，艾沙康唑具有广谱抗真菌作用，其对大多数临床致病菌，包括曲霉菌属、念珠菌属、接合菌、隐球菌均具有良好的抑制活性。
2015年3月6日，美国FDA批准安斯泰来(Astellas)和巴塞利亚公司(Basilea)联合开发的艾沙康唑的前药硫酸艾沙康唑鎓(isavuconazonium sulfate)上市，用于治疗成人侵袭性曲霉菌病和毛霉菌病引起的严重感染，商品名为Cresemba，有口服制剂和静脉注射剂两种剂型。硫酸艾沙康唑鎓由艾沙康唑和N-(3-乙酰氧基丙基)-N-甲胺基-羧甲基基团通过酯键连接而成，进入体内后被血浆酯酶迅速转化为活性代谢物艾沙康唑以及少量的降解产物，有效解决了药物的溶解性问题。
多晶型现象是指物质存在一种以上结晶形式。化学物质的不同结晶形式可对药物的储存时间、溶解性、制剂性质及加工性质产生深远影响。WO2016/055918A1公开了艾沙康唑的一种结晶形式及其制备方法，其中制备方法包括：将艾沙康唑氢溴酸盐加入卤化溶剂(例如，二氯甲烷)中，再用碳酸氢钠水溶液处理得到澄清反应溶液，分离有机层并用盐酸溶液处理，分离获得艾沙康唑结晶固体。对艾沙康唑而言，本领域还需要开发理化性能优异、适合工业化规模生产的结晶形式。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新晶体形式的艾沙康唑化合物，以及该晶体形式化合物的制备方法和在制备三唑类抗真菌药物中的应用，所述新晶体形式艾沙康唑化合物具有良好稳定性，符合药用要求，并且制备方法简单，纯度高，适合工业化生产。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
一种式I所示的艾沙康唑化合物，
所述化合物为晶体形式，所述晶体属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数分别为：晶轴长度晶轴夹角α＝90°，β＝96.72±0.10°，γ＝90°。
一种式I所示的艾沙康唑化合物，
所述化合物为晶体形式，其X-射线粉末衍射图具有以2θ角度表示的9.92±0.2°、10.24±0.2°、13.42±0.2°、17.52±0.2°、17.96±0.2°、20.94±0.2°、22.04±0.2°特征衍射峰。
进一步地，所述晶体形式艾沙康唑化合物的X-射线粉末衍射图还具有以2θ角度表示的8.96±0.2°、15.70±0.2°、19.32±0.2°、20.04±0.2°、22.42±0.2°、22.74±0.2°、23.64±0.2°、25.12±0.2°、27.36±0.2°、29.42±0.2°、31.42±0.2°特征衍射峰中的一个或多个衍射峰。
更进一步地，所述晶体形式的艾沙康唑化合物具有基本如图5所示的X-射线粉末衍射图。
晶面间距可以通过d值表示，其单位为埃。图5的2θ角、d值和相对强度数据如表1所示。根据布拉格方程2dsinθ＝nλ；其中λ为X射线的波长，n为衍射级数；本发明中图5由Cu靶衍射获得，波长λ为1.5406埃。2θ角的测定存在误差；一般而言2θ角的误差范围在±0.2可视作测量误差。
表1艾沙康唑化合物晶型的X-衍射数据
更进一步优选地，本发明提供的晶体形式的艾沙康唑化合物具有基本如图6所示的DSC图谱(Differential Scanning Calorimetry，差示扫描量热法)。优选地为在125±5℃有吸热峰，更优选地为在125±2℃有吸热峰。图6中吸热峰朝向为向上(Endoup)。
热重分析(Thermogravimetric Analysis，TGA)显示本发明提供的晶体形式的艾沙康唑化合物不含有结晶水。
本发明还提供了一种制备上述晶体形式艾沙康唑化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将艾沙康唑加入良溶剂中，加热至回流，搅拌；
(2)加入非良溶剂，冷却，析晶；
(3)过滤，干燥得到艾沙康唑结晶固体。
上述的良溶剂为醚类溶剂或者醚类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂。醚类溶剂优选地为乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，更优选地为甲基叔丁基醚。酯类溶剂优选地为乙酸乙酯。
上述的非良溶剂为烷烃溶剂。烷烃溶剂优选地为己烷、庚烷或者石油醚，更优选地为正己烷。
优选地艾沙康唑与良溶剂的重量体积比为1g：(2～6)mL，更优选地为1g：(2～4)mL。
优选地上述混合溶剂中醚类溶剂和酯类溶剂的体积比为1：(0.01～0.2)，更优选地为1：(0.1～0.2)。
优选地步骤(1)中搅拌时间为0.5～1h。
优选地艾沙康唑与非良溶剂的重量体积比为1g：(1～1.5)mL。
优选地在步骤(2)中，加入非良溶剂，缓慢冷却至15～25℃，保温析晶0.5～24h，更优选地，保温析晶1～4h。
所得艾沙康唑结晶固体经分离，在30～50℃真空干燥或鼓风干燥2～24h。优选为在35～45℃真空干燥14～18h。
本发明进一步提供了利用上述晶体形式艾沙康唑化合物制备硫酸艾沙康唑鎓的方法，所述制备方法例如为US6812238B1以及Bioorg Med Chem Lett，2003，13(2):191-196中所公开的方法。
本发明还提供了上述晶体形式艾沙康唑化合物在制备三唑类抗真菌药物中的应用，所述三唑类抗真菌药物选自硫酸艾沙康唑鎓、氯化艾沙康唑鎓或者艾沙康唑磷酸酯。优选地，所述三唑类抗真菌药物为硫酸艾沙康唑鎓。
本发明对获得的新晶体形式的艾沙康唑化合物进行了稳定性考察，结果显示该新晶体形式的艾沙康唑化合物具有良好的稳定性，20～30℃下储存近2年后外观、晶型没有发生变化，纯度以及最大单杂、总杂的含量无明显变化；而且制备工艺简单，重现性好，适合工业化大生产，具有显著的有益效果。
附图说明
图1为用体视显微镜拍摄的艾沙康唑化合物晶体照片图；
图2为根据艾沙康唑单晶结构数据模拟的X-射线粉末衍射(XPRD)图谱；
图3为艾沙康唑晶体的晶胞结构图；
图4为艾沙康唑的分子结构椭球图；
图5为本发明晶体形式艾沙康唑化合物的X-射线粉末衍射(XPRD)图谱；
图6为本发明晶体形式艾沙康唑化合物的差示扫描量热(DSC)图谱；
图7为本发明晶体形式艾沙康唑化合物的热重分析(TGA)曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式来进一步说明本发明，但本领域技术人员应该了解，本发明实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以任何在本发明基础上做出的改进和变化，都在本发明的保护范围之内。
如无特别说明，实施例中的操作步骤均为常规操作。如无特别说明，本发明中室温是指25±10℃。
实施例1
取艾沙康唑1.0g加入3mL甲基叔丁基醚中，加热至回流，搅拌30min。加入1.5mL正己烷，缓慢冷却至20℃，保温析晶2h，过滤，滤饼用适量正己烷洗涤，35～45℃下真空干燥16h，得到类白色固体粉末。
实施例2
取艾沙康唑1.0g加入2mL甲基叔丁基醚中，加热至回流，搅拌1h。加入1mL正己烷，缓慢冷却至15℃，保温析晶4h，过滤，滤饼用适量正己烷洗涤，35～45℃下真空干燥14h，得到类白色固体粉末。
实施例3
取艾沙康唑1.0g加入4mL甲基叔丁基醚中，加热至回流，搅拌45min。加入1.3mL正己烷，缓慢冷却至25℃，保温析晶1h，过滤，滤饼用适量正己烷洗涤，35～45℃下真空干燥18h，得到类白色固体粉末。
实施例4
取艾沙康唑1.0g加入2.5mL甲基叔丁基醚和0.5mL乙酸乙酯的混合溶剂中，加热至回流，搅拌30min。加入1.5mL正己烷，缓慢冷却至15℃，保温析晶1h，过滤，滤饼用适量正己烷洗涤，35～45℃下真空干燥18h，得到类白色固体粉末。
实施例5
取艾沙康唑1.0g加入2.7mL甲基叔丁基醚和0.3mL乙酸乙酯的混合溶剂中，加热至回流，搅拌1h。加入1mL正己烷，缓慢冷却至25℃，保温析晶4h，过滤，滤饼用适量正己烷洗涤，35～45℃下真空干燥14h，得到类白色固体粉末。
实施例6
除将甲基叔丁基醚替换为乙酸乙酯外，其余条件与实施例1相同，未见有固体析出。
实施例7
除将甲基叔丁基醚替换为二氯甲烷外，其余条件与实施例1相同，未见有固体析出。
实施例8
对实施例1制备的艾沙康唑固体粉末进行单晶培养和解析。称取实施例1获得的艾沙康唑固体粉末约20mg，置烧杯中，加甲醇3mL和水1mL使溶解，在室温条件下，静置挥发，两天后得到棒状晶体。晶体用江南JSZ6体视显微镜拍照，如图1所示。
通过解析晶体结构，发现(1)晶体属于单斜晶系，P21空间群，其单晶结构信息如表2所示，晶胞参数包括：晶轴长度并且晶轴之间的角是α＝90°，β＝96.720(8)°，γ＝90°。图2为根据单晶结构数据模拟的X射线粉末衍射图谱；(2)一个晶胞单元中含有2个化合物分子，图3呈现了艾沙康唑晶体的晶胞结构；(3)绝对构型Flack参数为0.046(16)，因此可以确定分子的绝对构型，手性碳原子的构型分别为C7(R)，C11(R)，图4呈现了艾沙康唑的分子结构椭球图。
表2单晶结构信息表
注：Flack参数趋近于0，同时远离1，则可以确定绝对构型。
实施例9
将实施例1～5中得到的艾沙康唑类白色结晶固体粉末进行X射线粉末衍射实验，结晶固体粉末的X-射线粉末衍射(XPRD)图谱均基本如图5所示。
对艾沙康唑类白色结晶固体粉末进行差示扫描量热分析(DSC)和热重分析(TGA)，检测依据为JY/T 014-1996热分析方法通则，TGA测试条件为升温速度：20℃/min，温度范围：25℃～700℃；DSC测试条件为升温速度：10℃/min，温度范围：50℃～300℃。DSC分析显示在124.62℃有一吸热峰，基本如图6所示。热重分析(TGA)曲线表明样品在加热至100℃时未有失重，该结晶固体不含有结晶水，基本如图7所示。
实施例10
本发明所涉及的有关物质的检测条件及方法为：取本品适量，加稀释液〔水-乙腈-三氟乙酸(700:300:0.8)〕溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Symmetry C18，150mm×4.6mm，3.5μm)；以水-乙腈-三氟乙酸(970:30:0.8)为流动相A；以乙腈-三氟乙酸(1000:0.8)为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为1.0ml/min；柱温为40℃；检测波长为280nm。
量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰(除溶剂峰外)，按面积归一化法计算，含单个杂质不得过0.2％，各杂质的和不得过0.5％。
本发明所涉及的异构体的检测条件及方法为：取本品适量，加无水乙醇溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。色谱柱为CHIRALCEL OD-H(4.6mm×250mm，5μm)；以正己烷-无水乙醇(70:30)为流动相；流速为0.6ml/min；柱温为30℃；检测波长为280nm。另取艾沙康唑与异构体杂质对照品各适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含艾沙康唑约0.5mg、异构体杂质约0.5μg的溶液，作为系统适用性试验溶液。精密量取系统适用性试验溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，异构体杂质、艾沙康唑依次流出，分离度应符合要求。再精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，按面积归一化法计算，含异构体杂质不得过0.1％。
取实施例1所获得的艾沙康唑结晶固体粉末进行稳定性考察，主要结果见表3。本发明的晶体形式的艾沙康唑化合物在20～30℃下密封保存23个月后，外观没有变化，XPRD图谱未发生变化，纯度以及最大单杂、总杂的含量无明显变化，且未检出异构体。本发明的艾沙康唑化合物晶型具有良好的稳定性，适合长期储存以及进一步用于制药用途。
表3艾沙康唑结晶固体有关物质及异构体

Claims (9)

1.一种式I所示的艾沙康唑化合物，
其特征在于，所述化合物为晶体形式，所述晶体属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数分别为：晶轴长度晶轴夹角α＝90°，β＝96.72±0.10°，γ＝90°。
2.一种式I所示的艾沙康唑化合物，
其特征在于，所述化合物为晶体形式，其X-射线粉末衍射图具有以2θ角度表示的9.92±0.2°、10.24±0.2°、13.42±0.2°、17.52±0.2°、17.96±0.2°、20.94±0.2°、22.04±0.2°特征衍射峰。
3.根据权利要求2所述的艾沙康唑化合物，其特征在于，所述X-射线粉末衍射图还具有以2θ角度表示的8.96±0.2°、15.70±0.2°、19.32±0.2°、20.04±0.2°、22.42±0.2°、22.74±0.2°、23.64±0.2°、25.12±0.2°、27.36±0.2°、29.42±0.2°、31.42±0.2°特征衍射峰中的一个或多个衍射峰。
4.根据权利要求2所述的艾沙康唑化合物，其特征在于，所述化合物具有基本如图5所示的X-射线粉末衍射图。
5.根据权利要求2所述的艾沙康唑化合物，其特征在于，所述化合物具有基本如图6所示的DSC图谱。
6.一种制备权利要求1至5中任一项所述的艾沙康唑化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将艾沙康唑加入良溶剂中，加热至回流，搅拌；
(2)加入非良溶剂，冷却，析晶；
(3)过滤，干燥得到艾沙康唑结晶固体；
所述良溶剂为醚类溶剂或者醚类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂，所述非良溶剂为烷烃溶剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述醚类溶剂为乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，优选地为甲基叔丁基醚；所述酯类溶剂为乙酸乙酯；所述烷烃溶剂为己烷、庚烷或者石油醚，优选地为正己烷。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，艾沙康唑与良溶剂的重量体积比为1g：(2～4)mL；艾沙康唑与非良溶剂的重量体积比为1g：(1～1.5)mL；步骤(2)中，加入非良溶剂，缓慢冷却至15～25℃，保温析晶0.5～24h，优选地，保温析晶1～4h。
9.权利要求1至5中任一项所述的艾沙康唑化合物在制备三唑类抗真菌药物中的应用，所述三唑类抗真菌药物选自硫酸艾沙康唑鎓、氯化艾沙康唑鎓或者艾沙康唑磷酸酯。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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CB02 Change of applicant information
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Address after: 211112 Kejian Road, Jiangning Science Park, Nanjing City, Jiangsu Province, 699

Applicant after: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co., Ltd.

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