CN107778241B - 一种6-芳基-5，6-二氢菲啶类化合物的合成新方法 - Google Patents

一种6-芳基-5，6-二氢菲啶类化合物的合成新方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种6‑芳基‑5，6‑二氢菲啶类化合物的合成方法，具体地，以联苯‑叔胺类化合物为原料，加入一种碱，在溶剂中加热，发生分子内环化反应得到6‑芳基‑5，6‑二氢菲啶类化合物。该方法不使用过渡金属催化剂、反应条件简单、经济成本低，对于6‑芳基‑5，6‑二氢菲啶类化合物的制备具有很高的工业应用价值。

Description

一种6-芳基-5，6-二氢菲啶类化合物的合成新方法
技术领域
本发明涉及一种6-芳基取代-5，6-二氢菲啶类化合物的合成新方法，属有机合成领域。
背景技术
二氢菲啶及菲啶广泛存在于多种天然产物、药物及功能材料分子中。含有此类结构的化合物如血根碱具有抗菌、杀虫、增强免疫及抗肿瘤作用；二氢乙锭是一种重要的肿瘤细胞活性氧检测探针；激酶小分子抑制剂PJ34则具有抗肿瘤作用。
目前，二氢菲啶化合物的合成方法有：菲啶化合物的还原(CN 102952073A)；叔丁醇钾促进的卤代芳烃对芳烃的自由基环化反应(Org.Lett.，2011，13，3242；Chem.Commun.，2011，47，9813；J.Org.Chem.，2013，78，7823；Org.Lett.，2012，14，4466)；异氰酸酯类化合物的光催化自由基环化反应(Adv.Synth.Catal.，2014，356，3341)；2-苯基甲醛与羟胺的分子内环化反应(Angew.Chem.；Int.Ed.，2015，54，4055)。
上述方法存在使用过渡金属催化、需要特殊的或者不稳定的反应物、制备工艺比较复杂、反应条件苛刻等缺点。发展合成二氢菲啶类化合物的新方法具有重要的工业应用价值。
本发明提供一种合成6-芳基-5，6-二氢菲啶类化合物的新方法。该方法采用联苯-叔胺化合物为原料，在氮气保护下，加入一种碱，在溶剂中加热，即可以良好的收率得到6-芳基-5，6-二氢菲啶类化合物。该方法操作简便、反应收率高、无需使用过渡金属催化剂，对于6-芳基-5，6-二氢菲啶类化合物的工业制备具有很高的应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成6-芳基-5，6-二氢菲啶类化合物的方法。
具体的技术方案如下：
一种式(I)所示的6-芳基-5，6-二氢菲啶类化合物的合成方法，其特征在于，采用式(II)所示的联苯-叔胺化合物为原料，在氮气保护下，加入一种碱，在溶剂中加热，得到式(I)所示的6-芳基-5，6-二氢菲啶类化合物；所述的式(I)和式(II)化合物的结构如下：
Figure BSA0000134617270000021
其中：
Ar1，Ar2，Ar3可以相同也可以不同，代表苯基、取代苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并呋喃基；其中取代苯基可以是单取代苯基也可以是多取代苯基，取代苯基中的取代基可以是甲基、乙基、C3～C6烷基及环烷基、氟、氯、溴、甲氧基、硝基、三氟甲基、腈基；R代表氢、甲基、乙基、C3～C6烷基及环烷基、苯基、苄基，也可表示为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、苯甲酰基；
所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钾、甲醇钠、碳酸钾；
所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯。
优选地，所述的碱为叔丁醇钾。
优选地，所述的碱相对于式(II)所示的化合物的用量的摩尔比为1∶1～5∶1。
优选地，所述方法采用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
优选地，所述方法采用的反应温度为80～180℃。
优选地，所述方法采用的反应时间为0.5～12小时。
本发明所述的合成6-芳基-5，6-二氢菲啶类化合物的方法，具有操作简便、反应收率高、无需使用过渡金属催化剂的优点，对于二氢菲啶类化合物的工业制备具有很高的应用价值。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步的阐述，但这些实施例不是对本发明的限制。
实施例1
Figure BSA0000134617270000022
在100mL圆底烧瓶中，加入叔丁醇钾(1.68g，15.0mmol)，II-a(1.37g，5.0mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(50.0mL)，在氮气保护下于150℃反应3小时。反应完后加入水(50mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，分离出有机相，减压除去溶剂，残余物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离纯化得到无色油状物I-a(0.92g，收率 68％)；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，6.99-6.94(m，1H)，6.90-6.77(m，8H)，6.49-6.39(m，1H)，6.29(d，J＝8.1Hz，1H)，5.20(s，1H)，3.02(s，3H)；13CNMR(100MHz，DMSO)δ149.93，146.82，140.71，135.32，134.83，133.60，132.83，132.60，132.57，132.17，131.55，128.29，127.53，126.45，122.64，117.39，71.02，41.89；HRMS(ESI)calculated for C20H18N(M+H)+：272.1433，found：272.1434.
实施例2
采用与实施例1相同的方法，减少叔丁醇钾的用量为(1.12g，10.0mmol)，得到I-a(0.46g，1.72mmol，收率34％)。
实施例3
采用与实施例1相同的方法，以二甲亚砜替代N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，得到I-a(0.20g，收率15％)。
实施例4
采用与实施例1相同的方法，将反应温度降至120℃，得到I-a(0.76g，收率56％)。
实施例5
Figure BSA0000134617270000031
采用与实施例1相同的方法，以II-b(1.52g，5.0mmol)为原料，得到白色固体I-b(1.25g，收率83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.25-7.09(m，3H)，7.08-7.02(m，3H)，6.83(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.72-6.65(m，2H)，6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，5.30(s，1H)，3.68(s，3H)，2.87(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ159.03，144.83，136.00，133.87，130.60，129.41，127.98，127.50，127.26，126.98，123.10，122.45，122.02，117.65，113.81，112.48，67.23，55.13，36.99；HRMS(ESI)calculated for C21H20NO(M+H)+：302.1554，found：302.1539.
实施例6
Figure BSA0000134617270000041
采用与实施例1相同的方法，以II-c(1.62g，5.0mmol)为原料，得到白色固体I-c(1.12g，收率70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.74-7.68(m，2H)，7.63-7.58(m，2H)，7.39(tt，J＝6.9，5.2Hz，2H)，7.31-7.26(m，1H)，7.24-7.19(m，2H)，7.17-7.13(m，1H)，7.08(dd，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.85(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，5.52(s，1H)，2.89(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ144.96，139.28，135.48，133.17，132.97，130.77，129.58，128.61，128.08，127.71，127.60，127.30，126.06，125.80，125.18，125.16，123.22，122.49，121.82，117.76，112.37，68.13，37.13，26.96；HRMS(ESI)calculated for C24H20N(M+H)+：322.1592，found：322.1590.
实施例7
Figure BSA0000134617270000042
采用与实施例1相同的方法，以II-d(1.68g，5.0mmol)为原料，得到黄色油状物I-d(0.92g，收率68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45(d，J＝5.4Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.75(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.58(d，J＝5.3Hz，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.20-7.13(m，5H)，6.84(dd，J＝10.9，4.1Hz，1H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，5.45(s，1H)，2.92(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ148.63，148.42，145.95，141.23，137.87，131.90，130.06，128.77，128.00，126.35，124.11，118.80，117.70，115.99，112.64，65.12，37.15；HRMS(ESI)calculated for C19H17N2(M+H)+：273.1364，found：273.1386。

Claims (4)

1.一种6-芳基-5，6-二氢菲啶类化合物的合成方法，其特征在于采用式(II)所示的联苯-叔胺化合物为原料，在氮气保护下，加入一种碱，在溶剂中加热，得到式(I)所示的6-芳基-5，6-二氢菲啶类化合物；所述的式(I)和式(II)的化合物的结构如下：
Figure FSB0000198809520000011
其中：
Ar1，Ar2，Ar3可以相同也可以不同，选自苯基、取代苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并呋喃基；其中取代苯基选自单取代苯基或多取代苯基，所述取代苯基上的取代基选自甲基、乙基、C3～C6烷基、C3～C6环烷基、氟、氯、溴、甲氧基、硝基、三氟甲基、腈基；R选自氢、甲基、乙基、C3～C6烷基、C3～C6环烷基、苯基、苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、苯甲酰基；
所述的碱为叔丁醇钾；
所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的碱相对于式(II)所示的化合物的用量的摩尔比为1∶1～5∶1。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述加热的温度为80-180℃。
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