CN107743480B - 制备酚乙二胺二乙酸化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备N,N’‑二(2‑羟基苄基)乙二胺‑N,N’‑二乙酸及其盐(HBED)的方法，包括甲醛、乙二胺二乙酸或其盐(EDDA)和苯酚之间的反应，其中反应混合物基于EDDA的摩尔量含有0.2‑1.1摩尔当量的碱金属离子，且通过如下步骤处理反应混合物：将至少一部分不同于形成的HBED的有机化合物从反应混合物中移除，且任选地再循环，在该步骤期间，反应混合物中至少50％且至多且包括100％的碱金属离子为钾离子；还涉及可由该方法获得的产物及其用途。

Description

制备酚乙二胺二乙酸化合物的方法
本发明涉及一种制备酚乙二胺二乙酸化合物的方法和可由该方法获得的酚乙二胺二乙酸化合物。
酚乙二胺二乙酸化合物是本领域所已知的。酚乙二胺二乙酸化合物的一个实例为N,N’-二(2-羟基苄基)乙二胺-N,N’-二乙酸，通常缩写为HBED，然而更具体地，该分子为o,o-HBED。HBED制备过程中也可形成异构体o,p-和p,p-HBED，然而其量要显著更少。该分子的制备方法描述于若干文献例如WO2009/037235和US3,632,637中。
WO2009/037235的方法包括用salan化合物对乙醛酸进行还原性胺化，其中salan化合物通过使乙二胺与水杨醛反应而制备，从而得到作为无水HCl固体分离的HBED。然而，该反应需要相当多的步骤，其中的许多步骤相当复杂，且许多步骤需要高昂的成本。这些步骤尤其为滤出氢化催化剂，用需要安全措施的H2实施，在升高的压力下实施，并使用过量的乙醛酸和胺质子受体，这二者都需要在形成的HBED可以以结晶形式分离之前再循环。此外，为了制备HBED的铁螯合物，必须将晶体再次溶解，然后其可与铁阳离子接触，然后再次以铁螯合形式干燥。HBED的碱金属盐以水溶液形式通过用3摩尔当量的NaOH或KOH滴定呈酸性形式的HBED而获得，这分别得到了呈全钠盐和钾盐形式的HBED。WO‘235没有提及选择钾作为抗衡离子的任何优点。
US3,632,637的方法包括使乙二胺二乙酸与邻乙酰氧基苄基卤化物如溴化物或氯化物反应。尽管通常认为HBED可作为酸，钠、钾或铵盐获得，然而该文献仅公开了以酸性固体形式和钠盐形式提供HBED。
在J.G.Wilson，“phenolic analogues of aminocarboxylic acid ligands for99mTc.II*Synthesis and characterization of N,N’-ethylenebis[N-(o-hydroxybenzylglycines)]ehbg”，Aust J Chem 1988，41，173-182中，描述了US3,632,637的上述方法是不希望，因为其具有形成树脂状聚合物副产物的缺点，从而寻找新的制备方法。该文献引用了US2,967,196，从而提供了制备酚乙二胺二乙酸的其他方法。
US2,967,196公开了一种反应，其中将甲醛添加至乙二胺二乙酸在甲醇中的碱性溶液中，向其中添加对位取代的酚，例如对甲酚、对苯酚磺酸或对羟基苯甲酸。据披露这样做是为了避免乙二胺二乙酸与邻氯甲基衍生物反应，据说这是确保羟基终止于分子的乙二胺部分的邻位的唯一方法。该文献中的反应条件涉及回流条件，即较高的温度，并且所述反应优选在8-10的碱性pH下通过加入大量氢氧化钠或氢氧化钾作为碱而进行。特别地，US’196不建议在其方法中使用任何碱金属。
J.G.Wilson的上述出版物也证实，出于US’196中对邻位、对位的相同原因，美国专利2,967,196中所公开的反应对于未取代的酚是不成功的。
然而，本领域需要提供一种制备HBED及其衍生物的简单方法，其中可使乙二胺二乙酸与甲醛和苯酚反应，其中产物以高产率和高纯度形成。
本发明现在提供一种制备N,N’-二(2-羟基苄基)乙二胺-N,N’-二乙酸及其盐(HBED)的方法，包括甲醛、乙二胺二乙酸或其盐(EDDA)和苯酚之间的反应，其中反应混合物包含基于EDDA的摩尔量为0.2-1.1摩尔当量的碱金属离子，并且随后通过如下步骤处理所述反应混合物：将至少一部分不同于形成的HBED的有机化合物从反应混合物中移除，且任选地再循环，在该步骤期间，反应混合物中的碱金属离子的50-100％为钾离子。优选地，甲醛、EDDA和苯酚之间的反应在3-7的pH和低于60℃的温度下进行。
在本发明的方法范围内，已发现可使用廉价的材料在有限数量的步骤内以良好的邻位(相对于羟基)选择性和高产物产率制备HBED，其中反应步骤易于控制，因为不涉及高度放热的步骤，不需要施加高压并且不使用过于危险的材料，其中pH控制相对简单，其中反应混合物由于是均一的而在整个反应期间也容易处理，并且其中证明获得的具有50-100％钾作为抗衡阳离子的HBED能在处理步骤中例如使用萃取步骤令人惊讶地容易地从其他反应产物和副产物中纯化。
本发明还提供了可由本发明获得的含碱金属的HBED产物(含有碱金属作为阳离子的全部或部分盐和配合物)，其中碱金属离子中大于50％但小于100％为钾。发现由于它们是通过不同的方法获得的，因此这些产物就如下方面而言是不同的：它们具有另外的异构体分布、含有少量副产物并且是HBED或其衍生物的碱金属官能盐，其中大于50％但小于100％的碱金属离子为钾，例如主要为HBED的钾官能配合物，例如FeK-HBED、CuK2-HBED、ZnK2-HBED、MnK2-HBED、MnK-HBED，其呈溶解或干燥形式。此外，发现本发明方法的产物易于干燥。应指出的是，WO2009/037235、WO01/46114和M A Kean等“Iron chelating agentsand their effects on the growth of Pseudokirchneriella subcapitata，Chlorellavulgaris,Phaeodactylum tricornutum and Spirulina platensis in comparison toFe-EDTA”，Journal of Algal Biomass Utilization，2015，6(1)，2015年1月1日，第56-73页的公开文献公开了HBED的钾盐或金属-钾配合物，其中唯一的碱金属为钾。与这些化合物相反，本发明所涵盖的化合物含有钾和至少一种其他碱金属的组合。本发明的产物尽管不同于上述3篇文献中公开的产物，但同样可用于类似的应用中，例如水软化、纸浆和造纸、漂白、洗涤剂。最优选地，它们用于微量营养素配制剂中。
在本发明的方法中，所述三种反应物可使用不同的步骤顺序添加在一起。由于酚反应物以液体形式使用，并且在许多实施方案中过量使用，因此可制备EDDA和酚的预混物，然后将该混合物添加至甲醛中，反之亦然，或者制备酚和甲醛的预混物，并将该预混物添加至EDDA中，反之亦然，然后在上述pH、碱金属含量和温度条件下进行反应。实施该方法的另一种甚至更优选的方式是首先制备EDDA和甲醛的加合物，然后在所述pH、碱金属含量和温度条件下使该加合物与酚反应。后一实施方案的优点在于，只需要使液体彼此反应，这可更容易地将其投入反应器中，例如通过简单地泵送组分。
因此，实施方案中的发明还涵盖一种制备钾官能N,N’-二(2-羟基苄基)乙二胺-N,N’-二乙酸盐(HBED)或其衍生物的方法，包括第一步骤，其中在甲醛和乙二胺二乙酸或其盐之间进行反应以得到加合物；以及第二步骤，其中使甲醛和乙二胺二乙酸或其盐的加合物与苯酚反应，同时确保pH为3-7且温度低于60℃；或者该方法包括制备包含苯酚和乙二胺二乙酸或其盐的混合物的第一步骤和在该混合物中使EDDA和苯酚与甲醛在3-7的pH和低于60℃的温度下反应的第二步骤；或者该方法包括制备包含苯酚和甲醛的混合物的第一步骤和在该混合物中使苯酚和甲醛与乙二胺二乙酸或其盐在3-7的pH和低于60℃的温度下反应的第二步骤，其中在该方法的所有上述实施方案中，3种组分EDDA、苯酚和甲醛的反应在含有基于EDDA的摩尔量为0.2-1.1摩尔当量碱金属离子的混合物中进行，并且其中随后通过如下步骤对反应混合物进行处理：从反应混合物中移除除形成的HBED之外的至少一部分有机化合物且任选再循环，在该步骤期间，反应混合物中的50-100％的碱金属离子为钾离子。
可指出的是，US4,338,460公开了一种制备酚丙二胺二乙酸化合物的方法，并且在该文献中公开了2-6的酸性pH值适于制备二邻羟基苄基丙二胺二乙酸产物。然而，在该文献的实施例中，证明了由乙二胺二乙酸产物获得的结果对丙二胺二乙酸不能重复。在使用乙烯当量的实施例12中，发现当乙二胺-N,N’-二乙酸、甲醛和苯酚在水/甲醇溶液中反应时发生闭环。本发明的方法对于丙二胺二乙酸不能正常工作。因此，必须得出结论：乙二胺乙酸与酚类化合物的反应以及丙二胺乙酸与相同酚类化合物的反应是实质不同的，以至于不能基于酚丙二胺二乙酸化合物制备中的发现来预测制备HBED的反应条件。此外，申请人不希望受任何理论的束缚，据认为在US4,338,460的实施例12中没有发生形成HBED的反应这一事实是由于反应混合物不含碱金属离子这一事实所致，这导致反应物在所用的溶剂混合物中相对不溶。
所述方法中的pH为3-7，优选为4-7；甚至发现为了良好的产率和选择性，更优选将pH保持为至少5的值。在本发明的方法中，发现低于3的pH是有害的。
逻辑上，在所述方法中，需要存在水以作为溶剂或共溶剂，从而能确定pH。EDDA反应物优选以水溶液形式添加，然而水也可与甲醛反应物一起存在，或者分别添加至反应混合物中。
在实施方案中，通过以正确量添加碱金属氢氧化物或者通过以乙二胺二乙酸碱金属盐形式添加EDDA组分或以含碱金属离子的水溶液形式而将碱金属离子添加至反应混合物中。当本发明的方法通过预混合3种组分中的2种，随后为添加第三种组分的步骤时，原则上碱金属仅在存在第三种组分且开始形成HBED的反应时才需要存在于反应混合物中；然而，碱金属离子也可添加至较早的混合物中。在大多数情况下，通过添加碱金属氢氧化物，更优选以基于乙二胺二乙酸的摩尔量为0.2-1.1摩尔当量的量，或者—实际上是相同的—通过添加呈乙二胺二乙酸盐形式的EDDA组分或者含0.2-1.1当量碱金属抗衡阳离子的水溶液而将pH值调节至3-7的值。更优选地，碱金属以0.8-1.0摩尔当量，甚至更优选以0.85-0.98摩尔当量存在，基于EDDA的摩尔量。在所有上述情况下，最有效的且因此优选的是，50-100％的碱金属摩尔量为钾。然而，应指出的是，上述当量取决于反应期间的原料纯度及其对该方法期间的pH的影响。
在一个实施方案中，在EDDA、苯酚和甲醛反应成HBED的步骤和处理步骤的步骤之间，将额外的碱金属添加至反应混合物中(在一些情况下导致pH升至高于7)；这可为钾，但也可为其他碱金属，只要基于碱金属总摩尔量的钾摩尔量在该工艺步骤期间处于50-100％的正确摩尔范围内即可。还可在钾摩尔百分数基于碱金属总摩尔量超过50-100％的碱金属存在下实施EDDA、苯酚和甲醛之间的早期反应，并且通过向反应混合物中添加更多的钾来将钾的量调节至该范围内。例如，可在0.2-1.1当量的钠离子存在下实施EDDA、苯酚和甲醛的反应，随后向反应混合物中添加至少与钠的量一样高(基于摩尔量)的量的钾，并且仍能根据本发明的方法处理反应产物。如果本发明方法中使用的EDDA组分例如仅作为钠盐存在于制备场所中，则这是有益的。
在本发明的优选实施方案中，对所述方法和可由此得到的产物而言，钾的摩尔量均为60-99％，甚至更优选为70-98％，基于碱金属总摩尔量。
在优选的实施方案中，本发明的方法包括下一步骤，其中将获得的产物转化为所述盐的衍生物，例如酸、其他盐或金属配合物。由于所述方法的产物最初为HBED的碱金属盐且其中50-100％的这些碱金属离子为钾离子，因此转化成其他盐也包括添加更多碱如氢氧化钾，且将HBED盐转化成含更高当量的钾、抗衡阳离子的化合物或者添加酸且用质子置换一部分碱金属(钾)离子的步骤。最优选地，在该处理步骤之后的步骤中，使制得的HBED与金属阳离子接触以形成螯合配合物，其中在甚至更优选的实施方案中，这些金属选自铁、锌、锰和铜。所有上述转化都处于本领域技术人员的技能范围之内。
在另一优选实施方案中，所述方法包括移除未反应的原料和/或副产物的额外步骤、干燥步骤或者二者。该步骤和将产物转化为酸、盐或配合物的上述步骤可以以任何顺序进行。
本发明的方法包括处理步骤，其中将有机化合物至少部分移除并且任选再循环，例如所用的过量苯酚或甲醛。至少部分移除这些有机化合物的优选方式是实施萃取步骤，其中将有机级分再循环或不循环回至所述方法中。在萃取中，HBED产物的主要部分收集在水相中。
正如所指出的那样，在一些实施方案中，可将HBED产物或衍生物，例如由HBED产物制备的金属配合物干燥。干燥步骤可通过本领域技术人员知晓的任何干燥方法进行，例如转鼓干燥、溶剂蒸发、结晶、喷雾干燥，并且在一个优选实施方案中为喷雾干燥步骤。
喷雾干燥优选在喷雾干燥装置中进行，其中在大多数情况下使水溶液或淤浆和空气顺流或逆流通过，更优选水溶液与进入的空气之间的温度梯度为70-350℃，包括将水溶液雾化成细小的液滴。
雾化可通过将水溶液供入一个或多个优选以≥100m/s的圆周速度旋转的盘上或通过用泵将其压缩至在一个实施方案中≥20巴(绝对)，优选40-60巴的压力，并且在该压力下，将其经由一个或多个喷嘴供入干燥装置中。如果使用喷嘴，则其尺寸优选为数毫米，甚至更优选为2-3毫米。
在一个优选实施方案中，雾化通过在水溶液中添加晶种如结晶细尘而进行。在一个实施方案中，晶种的平均粒径的上限比通过喷雾干燥方法获得的粉末的平均粒径的下限小至少2倍。优选地，晶种的比例为0.1-50重量％，优选为0.1-20重量％，基于通过所述方法获得的粉末重量。
本发明的另一优点是，当增加干燥步骤时，例如在优选实施方案中，增加喷雾干燥步骤时，所述方法导致固体材料具有改进的性能，例如改善的储存和处理性能，其中干燥步骤本身也在不导致任何问题(产生粉尘、结块，不均匀的颗粒尺寸、堵塞喷嘴)下进行。
在其他优选实施方案中，该方法中的温度为0-60℃，优选为20-50℃，甚至更优选为30-50℃。
在本发明方法的其他优选实施方案中，苯酚:乙二胺二乙酸(或其盐)的摩尔比高于8:1，更优选至多20:1，最优选为10:1-14:1。还优选所述反应在作为溶剂的苯酚中进行，适当地在基本上或完全不存在除水以外的其他溶剂的情况下进行。这使得可避免其他化合物的污染。未反应的苯酚可毫无问题地再循环，因此在更优选的实施方式中，使用苯酚作为(主要)溶剂，并且该方法包括再循环未反应的溶剂的步骤。
优选地，甲醛:乙二胺二乙酸(或其盐)的摩尔比为1.8:1-2.2:1。超过2.2摩尔当量的甲醛将与苯酚发生副反应(其也优选以摩尔过量投料)。
在另一优选的实施方案中，必须确保组分，最重要的是EDDA，在该方法期间完全溶解在反应混合物中，这提供了可容易地搅拌的均匀反应混合物，并且还导致更高的产率和更少的副产物。
借助下文实施例阐述本发明。
实施例
在指明组分以一定百分比(例如95％的苯酚)使用的所有实施例中，剩余的百分比为水。此外，所有溶液都是水溶液。
实施例1.HBED制备和处理，其中100％的碱金属离子为钾
将44.7g 45.8％氢氧化钾溶液(0.365摩尔)添加至处于93.6g水中的66.8g99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.375摩尔)的淤浆中。添加54.4g 41.0％甲醛溶液(0.743摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，从而获得澄清溶液。在30分钟内将该溶液添加至445.8g95％苯酚(4.50摩尔)中，并将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH从略低于6升至稍高。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，以79.4％的产率获得了o,o-HBED。
通过添加76.1g水和47.4g 45.8％氢氧化钾溶液(0.387摩尔)将反应混合物碱化。pH升至约9.5。用甲基异丁基酮(250ml和3次125ml)从反应混合物中萃取苯酚。每次在配体水溶液和有机相之间发生快速和清晰的分离。萃取的配体水溶液具有约10.5的pH并保持澄清而不形成任何沉淀。萃取的配体水溶液中的o,o-HBED浓度以H4-o,o-HBED表示为约26％。
对比实施例1.HBED的制备和HBED的处理，0％的碱金属离子为钾
将26.9g 50.0％氢氧化钠溶液(0.336摩尔)添加至处于131.3g水中的62.3g 99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.350摩尔)的淤浆中。添加49.1g 42.4％甲醛溶液(0.693摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌1小时，从而获得澄清溶液。将该溶液一次添加至444.7g 88.9％苯酚(4.20摩尔)中，并用额外的33.7g水洗涤容器。将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH值从约5升至约6。在6小时后，o,o-HBED浓度为10.85％，这对应于59.7％的产率。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，以83.2％的产率获得o-o-HBED。
通过添加41.1g水和33.5g 50.0％NaOH(0.419摩尔)将反应混合物碱化。pH升至约9.5。用甲基异丁基酮(250ml和3次125ml)从反应混合物中萃取苯酚。每次在配体水溶液和有机相之间发生快速和清晰的分离。萃取的配体水溶液具有约10.5的pH，并且很快形成大量的沉淀，这确定为Na2H2-o,o-HBED。溶液中的o,o-HBED剩余浓度以H4-o,o-HBED表示为约6.1％。
用额外的NaOH将pH从约10.5升至约12不会改善溶解性。只有在添加足够的水以将浓度降低至以H4-o,o-HBED表示为约6.2％之后，才获得澄清溶液。
对比实施例2.HBED的制备和HBED的处理，30％的碱金属离子为钾
将9.0g 50.0％氢氧化钠溶液(0.113摩尔)添加至处于46.1g水中的20.8g99.1％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.117摩尔)的淤浆中。添加16.4g 42.4％甲醛溶液(0.232摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌1小时，从而获得澄清溶液。将该溶液一次添加至148.6g 88.9％苯酚(1.40摩尔)中，并用额外的9.0g水洗涤容器。将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH从约5升至约6。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，以81.9％的产率获得了o,o-HBED。
通过添加21.2g 20.5％KOH(0.077摩尔)和20.7g 15.0％NaOH(0.078摩尔)将反应混合物碱化。pH升至约9.5。用甲基异丁基酮(75ml和3次50ml)从反应混合物中萃取苯酚。每次在配体水溶液和有机相之间发生快速和清晰的分离。在第四次萃取之后，配体水溶液很快变混浊，大量产物沉淀。再次添加204.7g水以获得澄清的配体溶液。通过所需的稀释，o,o-HBED的浓度降低至以H4-o,o-HBED表示为9.6％。
对比实施例3.HBED的制备和HBED的处理，33％的碱金属离子为钾
将15.5g 47.0％氢氧化钾溶液(0.130摩尔)添加至处于33.4g水中的23.8g99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.134摩尔)的淤浆中。添加17.9g 44.4％甲醛溶液(0.265摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，从而获得澄清溶液。在30分钟内将该溶液添加至159.5g95％苯酚(1.61摩尔)中，并将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH值从略低于6升至稍高。在24小时后，根据HPLC(EN 13368 2：2012)，以80.4％的产率获得了o,o-HBED。
通过添加72.0g 14.9％氢氧化钠溶液(0.268摩尔)将反应混合物碱化。pH值升至约10。用甲基异丁基酮(100ml和3次50ml)从反应混合物中萃取苯酚。每次在配体水溶液和有机相之间发生快速和清晰的分离。萃取的配体水溶液具有约12.5的pH。在第四次萃取后，配体水溶液很快变混浊，大量产物沉淀。
实施例2.HBED的制备和HBED的处理，50％的碱金属离子为钾
将15.5g 47.0％氢氧化钾溶液(0.130摩尔)添加至处于33.4g水中的23.8g99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.134摩尔)的淤浆中。添加17.9g 44.4％甲醛溶液(0.265摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，从而获得澄清溶液。在30分钟内将该溶液添加至159.4g95％苯酚(1.61摩尔)中，并将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH值从略低于6升至稍高。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，以80.4％产率获得了的o,o-HBED。
通过添加18.0g 21.1％氢氧化钾溶液(0.068摩尔)和53.9g 14.9％氢氧化钠溶液(0.201摩尔)将反应混合物碱化。pH升至约10.5。用甲基异丁基酮(100ml和3次50ml)从反应混合物中萃取苯酚。每次在配体水溶液和有机相之间发生快速和清晰的分离。萃取的配体水溶液具有约12.5的pH。在最后一次萃取后，配体水溶液变得稍微浑浊，但溶液仍可容易地处理。萃取的配体水溶液中的o,o-HBED浓度以H4-o,o-HBED表示为约23％。
实施例3.HBED的制备和HBED的处理，52％的碱金属离子为钾
将30.7g 20.5％氢氧化钾溶液(0.112摩尔)添加至处于22.0g水中的20.8g99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.117摩尔)的淤浆中。添加16.5g 42.4％甲醛溶液(0.233摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌1小时，从而获得澄清溶液。将该溶液一次添加至148.3g 88.9％苯酚(1.40摩尔)中，并将容器用额外的11.8g水洗涤。将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH从约5.5升至约6。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)以83.4％的产率获得了o,o-HBED。
通过添加6.8g 20.5％KOH(0.025摩尔)和34.0g 15.0％NaOH(0.128摩尔)将反应混合物碱化。pH升至约9.5。用甲基异丁基酮(75ml和3次50ml)从反应混合物中萃取苯酚。每次在配体水溶液和有机相之间发生快速和清晰的分离。在最后一次萃取后，配体水溶液变得稍微浑浊，但溶液仍可容易地处理。萃取的配体水溶液中的o,o-HBED浓度以H4-o,o-HBED表示为约22％。
实施例4.HBED的制备和HBED的处理，58％的碱金属离子为钾
将9.0g 50.0％氢氧化钠溶液(0.113摩尔)添加至处于46.1g水中的20.8g99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.117摩尔)的淤浆中。添加16.4g 42.4％甲醛溶液(0.232摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌1小时，从而获得澄清溶液。将该溶液一次添加至148.6g 88.9％苯酚(1.40摩尔)中，并用额外的9.0g水洗涤容器。将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH从约5升至约6。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，以81.9％的产率获得了o,o-HBED。
通过添加42.3g 20.5％KOH(0.155摩尔)将反应混合物碱化。pH升至约9.5。用甲基异丁基酮(75ml和3次50ml)从反应混合物中萃取苯酚。每次在配体水溶液和有机相之间发生快速和清晰的分离。萃取的配体水溶液保持澄清而不形成任何沉淀。萃取的配体水溶液中的o,o-HBED浓度以H4-o,o-HBED表示为约22％。
实施例5.HBED的制备和HBED的处理，59％的碱金属离子为钾
将30.7g 20.5％氢氧化钾溶液(0.112摩尔)添加至处于22.0g水中的20.8g99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.117摩尔)的淤浆中。添加16.5g 42.4％甲醛溶液(0.233摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌1小时，从而获得澄清溶液。将该溶液一次添加至148.3g 88.9％苯酚(1.40摩尔)中，并用额外的11.8g水洗涤容器。将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH从约5.5升至约6。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，以83.4％的产率获得了o,o-HBED。
通过添加11.0g 20.5％KOH(0.040摩尔)和29.9g 15.0％NaOH(0.112摩尔)将反应混合物碱化。pH升至约9.5。用甲基异丁基酮(75ml和3次50ml)从反应混合物中萃取苯酚。每次在配体水溶液和有机相之间发生快速和清晰的分离。萃取的配体水溶液保持澄清而不形成任何沉淀。萃取的配体水溶液中的o,o-HBED浓度以H4-o,o-HBED表示为约22％。
实施例6.HBED的制备和HBED的处理，66％的碱金属离子为钾
将15.5g 47.0％氢氧化钾溶液(0.130摩尔)添加至处于33.5g水中的23.8g99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.134摩尔)的淤浆中。添加17.9g 44.4％甲醛溶液(0.265摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，从而获得澄清溶液。在30分钟内将该溶液添加至159.2g95％苯酚(1.61摩尔)中，并将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH从约5.5升至约6。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，以79.3％的产率获得了o,o-HBED。
通过添加35.7g 21.1％氢氧化钾溶液(0.134摩尔)和36.1g 14.9％氢氧化钠溶液(0.134摩尔)将反应混合物碱化。pH升至约10.5。用甲基异丁基酮(85ml和3次50ml)从反应混合物中萃取苯酚。每次在配体水溶液和有机相之间发生快速和清晰的分离。萃取的配体水溶液具有约12.5的pH并保持澄清而不形成任何沉淀。萃取的配体水溶液中的o,o-HBED浓度以H4-o,o-HBED表示为约22％。
实施例7.HBED的制备和HBED的处理，85％的碱金属离子为钾
将30.7g 20.5％氢氧化钾溶液(0.112摩尔)添加至处于22.0g水中的20.8g99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.117摩尔)的淤浆中。添加16.5g 42.4％甲醛溶液(0.233摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌1小时，从而获得澄清溶液。将该溶液一次添加至148.3g 88.9％苯酚(1.40摩尔)中，并将容器用额外的11.8g水洗涤。将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH从约5.5升至约6。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，以83.4％的产率获得了o,o-HBED。
通过添加11.0g 20.5％KOH(0.040摩尔)和6.8g 15.0％NaOH(0.026摩尔)将反应混合物碱化。pH升至约8.5。用甲基异丁基酮(75ml和3次50ml)从反应混合物中萃取苯酚。每次在配体水溶液和有机相之间发生快速和清晰的分离。萃取的配体水溶液保持澄清而不形成任何沉淀。萃取的配体水溶液中的o,o-HBED浓度以H4-o,o-HBED表示为约25％。
实施例8.本发明的HBED产物作为微量营养素的用途
将19.1g FeCl3·6H2O(0.071摩尔)于9.6g水(13.8％Fe m/m)中的溶液添加至100g获自实施例7的萃取HBED配体溶液中(以H4-o,o-HBED表示为25％，0.064摩尔o,o-HBED)。用20.5％KOH溶液小心地将溶液的pH值调节至8。将得到的淤浆喷雾干燥，从而获得含6.4％o,o-HBED螯合的Fe的固体。
使用该产物在温室中实施完全随机的盆栽试验。佛手柑(Buddha’sHand)生长在填充有西班牙石灰质土壤(pH(水)＝8.8；pH(0.01M CaCl2)＝7.9)的5kg盆中。剂量率为5mg Fe/盆(三次重复)；对照例不施用Fe(六次重复)。与对照例相比，经处理的植物显著更绿，更长，产生了更多的新鲜和干物质，且摄入更多的铁。

Claims (12)

1.制备N,N’-二(2-羟基苄基)乙二胺-N,N’-二乙酸及其盐(HBED)的方法，包括甲醛、乙二胺二乙酸或其盐(EDDA)和苯酚之间的反应，其中反应混合物基于EDDA的摩尔量含有0.2-1.1摩尔当量的碱金属离子，并且通过如下步骤处理反应混合物：将至少一部分不同于形成的HBED的有机化合物从反应混合物中移除，且任选地再循环，在该步骤期间，反应混合物中至少50％且至多且包括100％的碱金属离子为钾离子。
2.根据权利要求1的方法，其中甲醛、EDDA和苯酚之间的反应在3-7的pH和低于60℃的温度下进行。
3.根据权利要求2的方法，其中基于EDDA的摩尔量，0.2-1.1当量的碱金属离子通过添加碱金属氢氧化物或通过添加呈乙二胺二乙酸盐碱金属盐形式的EDDA或含碱金属离子的水溶液获得。
4.根据权利要求2或3的方法，包括第一步骤，其中在甲醛和乙二胺二乙酸或其盐之间进行反应以得到加合物，和第二步骤，其中使甲醛和乙二胺二乙酸或其盐的加合物反应与苯酚反应，同时确保pH为3-7，温度低于60℃。
5.根据权利要求2或3的方法，包括制备包含苯酚和乙二胺二乙酸或其盐的混合物的第一步骤和使该混合物与甲醛在3-7的pH和低于60℃的温度下反应的第二步骤。
6.根据权利要求2或3的方法，包括制备包含苯酚和甲醛的混合物的第一步骤和使该混合物与乙二胺二乙酸或其盐在3-7的pH和低于60℃的温度下反应的第二步骤。
7.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中在EDDA，苯酚和甲醛的反应步骤和处理步骤之间的步骤中，向反应混合物中添加额外的碱金属。
8.根据权利要求7的方法，其中额外碱金属的添加使pH值升至高于7的值。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在处理步骤中，反应混合物中的60-100摩尔％的碱金属为钾。
10.根据权利要求1-3中任一项的方法，包括额外的干燥步骤。
11.根据权利要求10的方法，其中干燥步骤为喷雾干燥步骤。
12.制备非碱金属盐的N,N’-二(2-羟基苄基)乙二胺-N,N’-二乙酸(HBED)盐、呈酸形式的HBED或HBED的金属配合物的方法，其中实施根据权利要求1的工艺步骤和将获得的HBED碱金属盐转化为非碱金属盐的HBED盐、呈酸形式的HBED或HBED的金属配合物的随后步骤。
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