CN107709287B - 制备酚乙二胺二乙酸化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备N,N’‑二(2‑羟基苄基)乙二胺‑N,N’‑二乙酸及其盐的方法，包括甲醛、乙二胺二乙酸或其盐与苯酚在3‑7的pH和低于60℃的温度下的反应，其中反应混合物基于EDDA的摩尔量包含0.2‑1.1摩尔当量的碱金属离子。

Description

制备酚乙二胺二乙酸化合物的方法
本发明涉及一种制备酚乙二胺二乙酸化合物的方法和可由该方法获得的酚乙二胺二乙酸化合物。
酚乙二胺二乙酸化合物是本领域所已知的。酚乙二胺二乙酸化合物的一个实例为N,N’-二(2-羟基苄基)乙二胺-N,N’-二乙酸，通常缩写为HBED，然而更具体地，该分子为o,o-HBED。制备过程中也可形成异构体o,p-和p,p-HBED，然而其量要显著更少。该分子的制备方法描述于若干文献例如WO2009/037235和US3,632,637中。
WO2009/037235的方法包括用salan化合物对乙醛酸进行还原性胺化，其中salan化合物通过使乙二胺与水杨醛反应而制备，从而得到作为无水HCl固体分离的HBED，其随后通过添加足够的NaOH而转化成高pH的钠盐溶液。然而，该反应需要相当多的步骤，其中的许多步骤相当复杂，且许多步骤需要高昂的成本。这些步骤尤其为滤出氢化催化剂，用需要安全措施的H2实施，在升高的压力下实施，并使用过量的乙醛酸和胺质子受体，这二者都需要在形成的HBED可以以结晶形式分离之前再循环。此外，为了制备HBED的铁螯合物，必须将晶体再次溶解，然后其可与铁阳离子接触，然后再次以铁螯合形式干燥。
US3,632,637的方法包括使乙二胺二乙酸与邻乙酰氧基苄基卤化物如溴化物或氯化物反应。
在J.G.Wilson，“phenolic analogues of aminocarboxylic acid ligands for99mTc.II＊Synthesis and characterization of N,N’-ethylenebis[N-(o-hydroxybenzyl glycines)]ehbg”，Aust J Chem 1988，41，173-182中，描述了US3,632,637的上述方法是不希望，因为其具有形成树脂状聚合物副产物的缺点，从而寻找新的制备方法。该文献引用了US2,967,196，从而提供了制备酚乙二胺二乙酸的其他方法。
US2,967,196公开了一种反应，其中将甲醛添加至乙二胺二乙酸在甲醇中的碱性溶液中，向其中添加对位取代的酚，例如对甲酚、对苯酚磺酸或对羟基苯甲酸。据披露这样做是为了避免乙二胺二乙酸与邻氯甲基衍生物反应，据说这是确保羟基终止于分子的乙二胺部分的邻位的唯一方法。该文献中的反应条件涉及回流条件，即较高的温度，并且所述反应优选在8-10的碱性pH下进行。
J.G.Wilson的上述出版物也证实，出于US’196中对邻位、对位的相同原因，美国专利2,967,196中所公开的反应对于未取代的酚是不成功的。
然而，本领域需要提供一种制备HBED及其衍生物的简单方法，其中可使乙二胺二乙酸与甲醛和苯酚反应。
本发明现在提供一种制备N,N’-二(2-羟基苄基)乙二胺-N,N’-二乙酸及其盐(HBED)的方法，包括甲醛、乙二胺二乙酸或其盐(EDDA)和苯酚在3-7的pH和低于60℃的温度下的反应，其中反应混合物基于EDDA的摩尔量包含0.2-1.1摩尔当量的碱金属离子。
在本发明的方法范围内，已发现可使用廉价的材料在有限数量的步骤内以良好的邻位(相对于羟基)选择性和高产物产率制备HBED，其中反应步骤易于控制，因为不涉及高度放热的步骤，不需要施加高压并且不使用危险的材料，其中pH控制相对简单，且其中反应混合物由于是均匀的而在整个反应期间也容易处理。
可指出的是，US4,338,460公开了一种制备酚丙二胺二乙酸化合物的方法，并且在该文献中公开了2-6的酸性pH值适于制备二邻羟基苄基丙二胺二乙酸产物。然而，在该文献的实施例中，证明了由乙二胺二乙酸产物获得的结果对丙二胺二乙酸不能重复。在使用乙烯当量的实施例12中，发现当乙二胺-N,N’-二乙酸、甲醛和苯酚在水/甲醇溶液中反应时发生闭环。
此外，本发明的方法对于丙二胺二乙酸不能正常工作。因此，必须得出结论：乙二胺乙酸与酚类化合物的反应以及丙二胺乙酸与相同酚类化合物的反应实质上如此不同，以至于不能基于酚丙二胺二乙酸化合物制备中的发现来预测制备HBED的反应条件。此外，申请人不希望受任何理论的束缚，据认为在US4,338,460的实施例12中没有发生形成HBED的反应这一事实是由于反应混合物不含碱金属离子这一事实所致，这导致反应物在所用的溶剂混合物中相对不溶。
本发明还提供了可由本发明获得的产物。已经发现，由于它们是通过不同的方法获得的，因此这些产物就如下方面是不同的：它们具有另外的异构体分布，含有少量副产物并且是HBED的碱金属官能盐，含有约0.2-1.1摩尔当量碱金属/摩尔HBED，其呈溶解或干燥形式。此外，发现本发明方法的产物易于干燥。本发明的产物尽管不同于WO2009/037235中获得的那些，然而也可同样用于许多应用中，例如水软化、纸浆和造纸、漂白、洗涤剂。更优选地，它们可用于漂白(纸浆、纺织品、洗涤剂)或微量营养素配制剂中。最优选地，它们用于微量营养素配制剂中。
在本发明的方法中，所述三种反应物可使用不同的步骤顺序添加在一起。由于酚反应物以液体形式使用，并且在许多实施方案中过量使用，因此可制备EDDA和酚的预混物，然后将该混合物添加至甲醛中，反之亦然，或者制备酚和甲醛的预混物，并将该预混物添加至EDDA中，反之亦然，然后在上述pH、碱金属含量和温度条件下进行反应。实施该方法的另一种甚至更优选的方式是首先制备EDDA和甲醛的加合物，然后在所述pH、碱金属含量和温度条件下使该加合物与酚反应。后一实施方案的优点在于，只需要使液体彼此反应，这可更容易地将其投入反应器中，例如通过简单地泵送组分。
因此，本发明还涵盖一种制备N,N’-二(2-羟基苄基)乙二胺-N,N’-二乙酸及其盐(HBED)的方法，包括第一步骤，其中在甲醛和乙二胺二乙酸或其盐之间进行反应以得到加合物；以及第二步骤，其中使甲醛和乙二胺二乙酸或其盐的加合物与苯酚反应，同时确保pH为3-7且温度低于60℃；或者该方法包括制备包含苯酚和乙二胺二乙酸或其盐的混合物的第一步骤和在该混合物中使EDDA和苯酚与甲醛在3-7的pH和低于60℃的温度下反应的第二步骤；或者该方法包括制备包含苯酚和甲醛的混合物的第一步骤和在该混合物中使苯酚和甲醛与乙二胺二乙酸或其盐在3-7的pH和低于60℃的温度下反应的第二步骤，其中在该方法的所有上述实施方案中，3种组分EDDA、苯酚和甲醛的反应在含有基于EDDA的摩尔量为0.2-1.1摩尔当量碱金属离子的混合物中进行。其中首先将EDDA和甲醛混合，随后确保pH为3-7且随后与苯酚反应的方法是优选的，因为该方法得到了澄清的溶液。甚至更优选的是通过添加1摩尔当量的碱金属氢氧化物将EDDA转化成单碱金属盐，且与2摩尔甲醛反应，然后与苯酚反应。此外，将EDDA转化成单碱金属盐确保了反应pH为3-7。
所述方法中的pH为3-7，优选为4-7；甚至发现为了良好的产率和选择性，更优选将pH保持为至少5的值。在本发明的方法中，发现低于3的pH是有害的。
逻辑上，在所述方法中，需要存在水以作为溶剂或共溶剂，从而能确定pH。EDDA反应物优选以水溶液形式添加，然而水也可与甲醛反应物一起存在，或者分别添加至反应混合物中。
在实施方案中，通过以正确量添加碱金属氢氧化物或者通过以乙二胺二乙酸碱金属盐形式添加EDDA组分或以含碱金属离子的水溶液形式而将碱金属离子添加至反应混合物中。当本发明的方法通过预混合3种组分中的2种，随后为添加第三种组分的步骤时，原则上碱金属仅在存在第三种组分且开始形成HBED的反应时才需要存在于反应混合物中；然而，碱金属离子也可添加至较早的混合物中。在大多数情况下，通过以基于乙二胺二乙酸的摩尔量为0.2-1.1摩尔当量的量，或者—实际上是相同的—通过添加呈乙二胺二乙酸盐形式的EDDA组分或者含0.2-1.1当量碱金属抗衡阳离子的水溶液添加碱金属氢氧化物而将pH值调节至3-7的值。更优选地，碱金属以0.8-1.0摩尔当量，甚至更优选以0.85-0.98摩尔当量存在，基于EDDA的摩尔量。
在优选的实施方案中，本发明的方法包括下一步骤，其中将获得的产物转化为酸、其他盐或金属配合物。由于所述方法的产物最初为具有0.1-1.1个碱金属离子/HBED分子的HBED碱金属盐或其溶液，因此转化成其他盐也包括添加更多碱如碱金属氢氧化物，且将HBED盐转化成含有高于约1.1当量的碱金属抗衡离子的化合物或者添加酸且用质子置换碱金属阳离子的步骤。最优选地，在下一步骤中，使制得的HBED与多价金属阳离子如铁阳离子接触以形成铁螯合配合物。所有上述转化都处于本领域技术人员的技能范围之内。
在另一优选实施方案中，所述方法包括移除未反应的原料和/或副产物的额外步骤、干燥步骤或者二者。该步骤和将产物转化为酸、盐或配合物的上述步骤可以以任何顺序进行。
在一个实施方案中，反应混合物可适当地通过其中移除或再循环有机化合物的步骤进一步处理，例如所用的过量苯酚或甲醛。移除或再循环这些有机化合物的优选方式是实施萃取步骤，其中将有机级分再循环或不循环回至所述方法中。在萃取中，HBED产物的主要部分收集在水相中。
正如所指出的那样，在一些实施方案中，可将HBED产物或衍生物，例如由HBED产物制备的金属配合物干燥。干燥步骤可通过本领域技术人员知晓的任何干燥方法进行，例如转鼓干燥、溶剂蒸发、结晶、喷雾干燥，并且在一个优选实施方案中为喷雾干燥步骤。
喷雾干燥优选在喷雾干燥装置中进行，其中在大多数情况下使水溶液或淤浆和空气顺流或逆流通过，更优选水溶液与进入的空气之间的温度梯度为70-350℃，包括将水溶液雾化成细小的液滴。
雾化可通过将水溶液供入一个或多个优选以≥100m/s的圆周速度旋转的盘上或通过用泵将其压缩至在一个实施方案中≥20巴(绝对)，优选40-60巴的压力，并且在该压力下，将其经由一个或多个喷嘴供入干燥装置中。如果使用喷嘴，则其尺寸优选为数毫米，甚至更优选为2-3毫米。
在一个优选实施方案中，雾化通过在水溶液中添加晶种如结晶细尘而进行。在一个实施方案中，晶种的平均粒径的上限比通过喷雾干燥方法获得的粉末的平均粒径的下限小至少2倍。优选地，晶种的比例为0.1-50重量％，优选为0.1-20重量％，基于通过所述方法获得的粉末重量。
本发明的另一优点是，当增加干燥步骤时，例如在优选实施方案中，增加喷雾干燥步骤时，所述方法导致固体材料具有改进的性能，例如改善的储存和处理性能，其中干燥步骤本身也在不导致任何问题(产生粉尘、结块，不均匀的颗粒尺寸、堵塞喷嘴)下进行。
在其他优选实施方案中，该方法中的温度为0-60℃，优选为20-50℃，甚至更优选为30-50℃。
在本发明方法的其他优选实施方案中，苯酚:乙二胺二乙酸(或其盐)的摩尔比高于8:1，更优选至多20:1，最优选为10:1-14:1。还优选所述反应在作为溶剂的苯酚中进行，适当地在基本上或完全不存在除水以外的其他溶剂的情况下进行。这使得可避免其他化合物的污染。未反应的苯酚可毫无问题地再循环，因此在更优选的实施方式中，使用苯酚作为(主要)溶剂，并且该方法包括再循环未反应的溶剂的步骤。
优选地，甲醛:乙二胺二乙酸(或其盐)的摩尔比为1.8:1-2.2:1。超过2.2摩尔当量的甲醛将与苯酚发生副反应(其也优选以摩尔过量投料)。
在另一优选的实施方案中，必须确保组分，最重要的是EDDA，在该方法期间完全溶解在反应混合物中，这提供了可容易地搅拌的均匀反应混合物，并且还导致更高的产率和更少的副产物。
借助下文实施例阐述本发明。
实施例
在指明组分以一定百分比(例如95％的苯酚)使用的所有实施例中，剩余的百分比为水。此外，所有溶液都是水溶液。
实施例1.使用0.96当量NaOH、2当量CH2O、12当量苯酚和35℃温度将EDDA加CH2O添加至苯酚中在约5.5的pH下反应。
将26.9g 50％氢氧化钠溶液(0.336摩尔)添加至处于131.3g水中的62.3g99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.350摩尔)的淤浆中。添加49.1g 42.4％甲醛溶液(0.693摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌1小时，从而获得澄清溶液。将该溶液一次添加至444.7g 88.9％苯酚(4.20摩尔)中，并用额外的33.7g水洗涤容器。将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH从约5升至接近6。在6小时后，o,o-HBED浓度为10.85％，这对应于59.7％的产率。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，以83.1％产率的获得了o,o-HBED。
实施例2.将EDDA加CH2O添加至苯酚中，pH约6，使用0.97当量KOH，2当量CH2O，12当量苯酚，35℃
将45.6g 44.7％氢氧化钾溶液(0.363摩尔)添加至处于98.9g水中的66.7g99.9％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.375摩尔)的淤浆中。添加52.0g 43.6％甲醛溶液(0.754摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，从而获得澄清溶液。在30分钟内将该溶液添加至447.7g 95％苯酚(4.52摩尔)中，并将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH值从略低升至略高于6。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，以83.1％的产率获得了o,o-HBED。
实施例3.将EDDA加CH2O添加至苯酚中，pH约6，使用0.98当量NaOH，2当量CH2O，12当量苯酚，25℃
将14.7g 50％氢氧化钠溶液(0.184摩尔)添加至处于49.6g水中的33.4g 99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.188摩尔)的淤浆中。添加26.5g 42.3％甲醛溶液(0.373摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，从而获得澄清溶液。在30分钟内将该溶液添加至222.9g95％苯酚(2.25摩尔)中，将反应混合物在25℃下搅拌48小时，在此期间pH从约5升至约6。在5小时后，o,o-HBED浓度为8.11％，这对应于38.7％的产率。在24小时后，根据HPLC(EN13368-2：2012)，以73.6％的产率获得了o,o-HBED。在48小时后，o,o-HBED产率升至79.6％。
实施例4.将EDDA加CH2O添加至苯酚中，pH约6，使用0.98当量NaOH，2当量CH2O，12当量苯酚，45℃
将14.8g 50％氢氧化钠溶液(0.185摩尔)添加至处于49.8g水中的33.5g 99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.188摩尔)的淤浆中。添加26.6g 42.3％甲醛溶液(0.375摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，从而获得澄清溶液。将该溶液在30分钟内添加至221.8g95％苯酚(2.24摩尔)中，并将反应混合物在45℃下搅拌24小时，在此期间pH从约5升至约6。在5小时后，o,o-HBED浓度为15.36％，这对应于72.8％的产率。在24小时后，根据HPLC(EN13368-2：2012)，以76.8％的产率获得了o,o-HBED。
实施例5.将EDDA加CH2O添加至苯酚中，pH约6，使用0.98当量NaOH，2当量CH2O，12当量苯酚，55℃
将14.6g 50％氢氧化钠溶液(0.183摩尔)添加至处于49.9g水中的33.2g 99.9％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.187摩尔)的淤浆中。添加26.5g 42.3％甲醛溶液(0.373摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，从而获得澄清溶液。在30分钟内将该溶液添加至222.2g95％苯酚(2.24摩尔)中，将反应混合物在55℃下搅拌24小时，在此期间pH值从约5升至约6。在5小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，o,o-HBED的浓度为16.15％，这对应于77.6％的产率。在24小时后，o,o-HBED的产率略有下降。
实施例6.将EDDA加CH2O添加至苯酚中，pH约6，使用0.98当量NaOH，2当量CH2O，6当量苯酚，35℃
将29.4g 50％氢氧化钠溶液(0.368摩尔)添加至处于110.9g水中的66.9g 99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.376摩尔)的淤浆中。添加53.0g 42.3％甲醛溶液(0.747摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，从而获得澄清溶液。在30分钟内将该溶液添加至223.9g95％苯酚(2.26摩尔)中，将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH从约5升至约6，反应产物沉淀，从而获得淤浆，其比使用更多苯酚的实施例更难处理。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，以69.1％的产率获得了o,o-HBED。
实施例7.将EDDA加CH2O添加至苯酚中，pH约5.5，使用0.98当量NaOH，2当量CH2O，16当量苯酚，35℃
将29.4g 50％氢氧化钠溶液(0.368摩尔)添加至处于109.1g水中的66.8g 99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.375摩尔)的淤浆中。添加53.0g 42.3％甲醛溶液(0.747摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，从而获得澄清溶液。在30分钟内将该溶液添加至596.2g95％苯酚(6.02摩尔)中，将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH从约5升至约5.5。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，以82.7％的产率获得了o,o-HBED。
实施例8.将CH2O加苯酚添加至EDDA中，pH约6，使用0.97当量NaOH，2当量CH2O，12当量苯酚，35℃
将50.5g 44.4％甲醛溶液(0.747摩尔)添加至445.9g 95％苯酚(4.50摩尔)中。pH值降至3.2。添加处于115.8g水中的66.7g 99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.375摩尔)的淤浆，将所述淤浆搅拌15分钟。在此期间，pH降至约3。添加29.2g 50％氢氧化钠溶液(0.365摩尔)。pH值首先升至约8，但搅拌30分钟后，pH降低至约6，反应混合物变得均匀。将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH再次稍微升高。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，以78.6％的产率获得了o,o-HBED。
实施例9.将EDDA加苯酚添加至CH2O中，pH约6，使用0.97当量NaOH，2当量CH2O，12当量苯酚，35℃
将处于112.3g水中的66.7g 99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.375摩尔)的淤浆添加至445.7g 95％苯酚(4.50摩尔)中。添加29.1g 50％氢氧化钠溶液(0.364摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在此期间，由于乙二胺-N,N’-二乙酸的溶解部分，pH从约9降至约8。将51.6g 43.6％甲醛溶液(0.749摩尔)添加至淤浆中，在搅拌10分钟后(在此期间pH值从7.6降至5.8)，获得澄清溶液。将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH从略低升至略高于6。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，以81.5％的产率获得o,o-HBED。
实施例10.将EDDA加苯酚添加至CH2O中，pH约4，使用0.20当量NaOH，2当量CH2O，12当量苯酚，35℃
将66.8g 99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.375摩尔)添加至98.5g水和446.1g 95％苯酚(4.50摩尔)的混合物中。添加6.0g 50％氢氧化钠溶液(0.075摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在此期间，由于乙二胺-N,N’-二乙酸的溶解部分，pH从约8降至约7。将51.0g 43.6％甲醛溶液(0.740摩尔)添加至淤浆中，且pH从约7降至约3。将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH从约3升至约4.5，并保持淤浆状。在24小时后，根据HPLC(EN13368-2：2012)，以77.2％的产率获得了o,o-HBED。
实施例11.将EDDA加苯酚添加至CH2O中，pH约5，使用0.60当量NaOH，2当量CH2O，12当量苯酚，35℃
将66.7g 99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.375摩尔)添加至103.1g水和446.2g 95％苯酚(4.50摩尔)的混合物中。添加18.1g 50％氢氧化钠溶液(0.226摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在此期间，由于乙二胺-N,N’-二乙酸的溶解部分，pH从约8.5降至约8。将51.2g 43.6％甲醛溶液(0.743摩尔)添加至淤浆中，pH从约8降至约4.5。将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH从约4.5升至约5.5，并保持淤浆状。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，以80.3％的产率获得了o,o-HBED。
实施例12.将EDDA加CH2O添加至苯酚中，pH约6，使用1.00当量NaOH，2当量CH2O，12当量苯酚，35℃
将30.0g 50％氢氧化钠溶液(0.375摩尔)添加至处于110.9g水中的66.7g 99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.375摩尔)的淤浆中。添加至50.1g 44.6％甲醛溶液(0.744摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，从而获得澄清溶液。在30分钟内将该溶液添加至446.9g95％苯酚(4.51摩尔)中，将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH值从约6升至6.5。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，以79.5％的产率获得了o,o-HBED。
实施例13.将EDDA加CH2O添加至苯酚中，pH约7.0，使用1.02当量NaOH，2当量CH2O，12当量苯酚，35℃
将30.7g 50％氢氧化钠溶液(0.384摩尔)添加至处于118.8g水中的66.7g 99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.375摩尔)的淤浆中。添加50.1g 44.6％甲醛溶液(0.744摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，从而获得澄清溶液。在30分钟内将该溶液添加至449.2g95％苯酚(4.53摩尔)中，将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH值降至约7.0。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，以70.6％的产率获得了o,o-HBED。
对比实施例14.将EDDA加CH2O添加至苯酚中，pH约8.0，使用1.10当量NaOH，2当量CH2O，12当量苯酚，35℃
将33.1g 50％氢氧化钠溶液(0.414摩尔)添加至处于114.9g水中的66.8g 99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.375摩尔)的淤浆中。添加50.0g 44.6％甲醛溶液(0.743摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，从而获得澄清溶液。在30分钟内将该溶液添加至446.2g95％苯酚(4.50摩尔)中，将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH值降至约8。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，以仅53.1％的产率获得了o,o-HBED。
实施例15.将EDDA加CH2O添加至苯酚中，pH约6，使用0.98当量NaOH，1.6当量CH2O，12当量苯酚，35℃
将29.4g 50％氢氧化钠溶液(0.368摩尔)添加至处于111.5g水中的66.8g 99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.375摩尔)的淤浆中。添加42.8g 42.3％甲醛溶液(0.603摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，从而获得澄清溶液。在30分钟内将该溶液添加至447.1g95％苯酚(4.51摩尔)中，将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH从约5.5升至约6。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，以55.6％的产率获得了o,o-HBED。
实施例16.将EDDA加CH2O添加至苯酚中，pH约6，使用0.98当量NaOH，1.8当量CH2O，12当量苯酚、35℃
将29.4g 50％氢氧化钠溶液(0.368摩尔)添加至处于110.1g水中的66.8g 99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.375摩尔)的淤浆中。添加48.1g 42.3％甲醛溶液(0.678摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，从而获得澄清溶液。在30分钟内将该溶液添加至445.9g95％苯酚(4.50摩尔)中，将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH从约5.5升至约6。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，以69.6％的产率获得了o,o-HBED。
实施例17.将EDDA加CH2O添加至苯酚中，pH约6，使用0.97当量NaOH，2.2当量CH2O，12当量苯酚，35℃
将29.1g 50％氢氧化钠溶液(0.364摩尔)添加至处于108.9g水中的66.7g 99％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.375摩尔)的淤浆中。添加56.6g 43.8％甲醛溶液(0.826摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，从而获得澄清溶液。在30分钟内将该溶液添加至446.8g95％苯酚(4.51摩尔)中，将反应混合物在35℃下搅拌24小时，在此期间pH从约5.5升至约6。在24小时后，根据HPLC(EN 13368-2：2012)，以85.2％的产率获得了o,o-HBED。
对比实施例18.将PDDA加CH2O添加至苯酚中，pH约5，使用0.94当量NaOH，2当量CH2O，12当量苯酚，35℃
将7.9g 49.2％氢氧化钠溶液(0.097摩尔)添加至处于46.5g水中的20.0g 98％丙二胺-N,N’-二乙酸(0.103摩尔)的淤浆中。添加14.1g 42.2％甲醛溶液(0.198摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，从而获得pH为6.8的澄清溶液。将该溶液添加至124.5g90.4％苯酚(1.20摩尔)中。用1.4g 6M HCl将pH调节至约5，将反应混合物在35℃下搅拌。根据HPLC，在24小时后无o,o-HBPD形成。本实施例证明，尽管所选条件(pH、温度、摩尔比)全部相同，然而当使用丙二胺二乙酸代替乙二胺二乙酸时，本发明的方法不能取得进展。
对比实施例19.(US2,967,196，使用苯酚代替甲酚重复实施例2)。将EDDA和CH2O添加至苯酚中反应，pH约10.5，使用2.0当量NaOH，2当量CH2O，2当量苯酚，且使用甲醇作为溶剂，回流
将18.5g 95％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.100摩尔)溶解在12.7g水和16.0g 50％氢氧化钠溶液(0.200摩尔)中，从而制备46.6％的乙二胺-N,N’-二乙酸二钠水溶液。将该溶液与16.1g 37.0％甲醛溶液(0.198摩尔)和40g甲醇混合。将该均匀混合物经1小时的时间滴加至18.8g 99％苯酚(0.198摩尔)和75.7g甲醇的回流溶液中。使所得的均匀混合物在回流下再反应8小时，然后冷却至室温。反应混合物的pH为约10.5。根据HPLC(EN 13368-2：2012)，4小时后的o,o-HBED产率为16％，8小时后的产率为13％。该实施例显示，高于7的pH与回流条件和低苯酚含量的组合几乎不导致形成任何HBED产物。
对比实施例20.(US2,967,196，使用苯酚代替甲酚重复实施例5)。将EDDA和CH2O添加至苯酚中反应，使用1.2当量KOH，2当量CH2O，2当量苯酚，且使用甲醇作为溶剂，回流
将14.6g 95％乙二胺-N,N’-二乙酸(0.079摩尔)、6.2g 86.5％氢氧化钾(0.096摩尔)、5.2g 90-92％低聚甲醛(0.158摩尔)和158.8g甲醇的非均相混合物加热回流1小时，直至混合物变得均匀。将混合物冷却，并经6小时的时间滴加至14.9g 99％苯酚(0.157摩尔)和34.3g甲醇的回流溶液中。使所得的均匀混合物在回流下再反应1小时，然后冷却至室温。根据HPLC(EN 13368-2：2012)，o,o-HBED的产率为11％。该对比实施例证明，使用少量苯酚和非常高的温度会导致极低的产率。而且，还应指出的是，与对比例14相比，使用了更高当量的氢氧化物，如上文所证实的那样，这也无助于得到良好的产率。

Claims (14)

1.制备N,N’-二(2-羟基苄基)乙二胺-N,N’-二乙酸(HBED)及其盐的方法，包括甲醛、乙二胺二乙酸或其盐(EDDA)和苯酚在3-7的pH和低于60℃的温度下的反应，其中反应混合物基于EDDA的摩尔量包含0.2-1.1摩尔当量的碱金属离子。
2.根据权利要求1的方法，包括第一步骤，其中在甲醛和乙二胺二乙酸或其盐之间实施反应以形成加合物，以及第二步骤，其中使甲醛和乙二胺二乙酸或其盐的加合物与苯酚反应，同时确保pH为3-7且温度低于60℃，其中反应混合物基于EDDA摩尔量包含0.2-1.1摩尔当量的碱金属离子。
3.根据权利要求1的方法，其包括制备包含苯酚和乙二胺二乙酸或其盐的混合物的第一步骤和使该混合物与甲醛在3-7的pH和低于60℃的温度下反应的第二步骤，其中反应混合物基于EDDA的摩尔量包含0.2-1.1摩尔当量的碱金属离子。
4.根据权利要求1的方法，包括制备包含苯酚和甲醛的混合物的第一步骤和使该混合物与乙二胺二乙酸或其盐在3-7的pH和低于60℃的温度下反应的第二步骤，其中反应混合物基于EDDA的摩尔量包含0.2-1.1摩尔当量的碱金属离子。
5.根据前述权利要求1-4中任一项的方法，其中碱金属离子通过添加碱金属氢氧化物或通过以乙二胺二乙酸盐碱金属盐的形式添加EDDA组分或以含有碱金属离子的水溶液形式添加至反应混合物中。
6.根据前述权利要求1-4中任一项的方法，其中pH为4-7。
7.根据前述权利要求1-4中任一项的方法，其中乙二胺二乙酸或其盐溶解在反应混合物中。
8.根据前述权利要求1-4中任一项的方法，其中温度为20-50℃。
9.根据前述权利要求1-4中任一项的方法，其中苯酚:EDDA的摩尔比高于8:1。
10.根据权利要求9的方法，其中苯酚:EDDA的摩尔比为10:1-14:1。
11.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述反应在作为溶剂的苯酚中进行。
12.根据权利要求1-4中任一项的方法，其包括移除未反应的反应物或副产物的额外步骤、干燥步骤或二者。
13.根据权利要求12的方法，其中干燥步骤为喷雾干燥步骤。
14.制备非碱金属盐的N,N’-二(2-羟基苄基)乙二胺-N,N’-二乙酸(HBED)盐、呈酸形式的HBED或HBED的金属配合物的方法，其中实施根据权利要求1的工艺步骤和将获得的HBED碱金属盐转化为非碱金属盐的HBED盐、呈酸形式的HBED或HBED的金属配合物的随后步骤。
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