CN107743395A - 冯维勒布兰德因子的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于预防和/或治疗具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血的冯维勒布兰德因子组合物。
Description
本发明涉及冯维勒布兰德因子(von Willebrand factor)的新用途，特别涉及治疗和/或预防具有机械循环支持的患者的出血(haemorrhage)和/或溢血(bleeding)的方法。
机械循环支持是一种能够完全或部分地代替通常由心脏执行的循环功能的体内或体外装置。其目的在于维持或恢复生物体的主要功能，特别是确保(视情况而定)单心室或双心室放电或者完全承担衰竭心脏的功能。当患者的血液动力学状态需要时，特别是在三种特定适应症中，开据出这类装置：
-在等待心脏移植的患者中，以避免患者的血液动力学状态由于移植列表上的长时间等待而恶化；
-在预期复发的患者中，特别是在已经患有病毒性心肌炎、药物过量或在体外循环下心脏手术后心输出量低的患者中；
-在可能成为心脏移植的候选人但不幸地具有该外科手术介入的禁忌症(肺动脉高压、处于缓解中但尚未治愈的瘤形成、衰老)的患者中。
第一种循环支持系统均为气动型。它们均由刚性外壳组成，在刚性外壳内存在由聚氨酯制成的袋或隔片。机械或生物阀确保了单向流动。它们与驱动控制台连接，所述控制台通常是非常大且繁琐的，限制了患者可以进行的动作。压缩空气来自医院的墙式插座该插座具有暂时操作位于控制台内部的压缩空气瓶的可能性。所有其它系统均与在其内部通过压缩机压缩空气的控制台连接。这些装置的操作原理很简单：袋子周围或隔片下方的低压力可确保假体被填充。反之，在喷射阶段期间，压缩空气压缩袋或推回隔片，由此使得能够有节律地射血。因此，所有这些心室提供脉冲流动。在这些气动心室中，存在可用于单心室支持(最常见于左侧)或双心室支持的体旁的那些以及植入式心室(来自的全人造心脏)。所有这些心室提供了极佳的血液动力学性能，并且可以长时间使用，使得能够在最佳条件下等待移植。最常使用的系统毫无疑问是系统，其具有新颖的驱动控制台(TLC-II)，该控制台改善了患者的舒适度并且还允许患者离开医院和返回家中。
最新一代的心室用电能来操作。在20世纪80年代和90年代，有两种植入于左心室顶部和升主动脉之间的机-电心室(HeartMate)。泵被植入于腹壁肌肉后面，电缆将该泵连接至控制器和电源。所输送的流是脉冲型的。不再可获得，并且几乎不再使用，至少在欧洲如此。
最新一代可植入泵是旋转型的。这些可植入泵可分为两类：
-离心泵，例如或和
-轴流泵，例如HeartMateMicroMedBerlinHeart或Jarvik
输送恒流而非脉冲流的这些泵不需要阀来确保单向流动。在这些旋转泵的大多数中，转子围绕轴转动。
然而，已经发现，具有这类输送恒流而非脉冲流的可植入泵的患者发生获得性冯维勒布兰德病。事实上，在这些患者中，已经发现冯维勒布兰德因子的高分子量多聚体的部分显著下降，由此主要导致医生难以治疗的胃肠道溢血。
Fisher等人(Transfusion,2015；第55(1)卷,第51-54页)报告了具有使用恒流泵(HeartMate II)的机械循环支持的患者的病例，其在植入该泵后反复发生严重的胃肠道溢血。在常规治疗失败后，该患者在引入机械循环支持后第17、18和19天接受80IU/kg体重的冯维勒布兰德因子。维持冯维勒布兰德因子治疗，在术后第21、23、27和30天再次给患者施用80IU/kg体重的新剂量。然而，在第41天，医生发现患者的回肠出现高密度，表明该区域存在活动性出血。然后在术后第41天至第53天每两天进行新的冯维勒布兰德因子施用。在术后第57天，医生在十二指肠处发现三个血管发育异常损害，即可能导致严重出血的损害。因此，其结果是，尽管在术后第17至19天大量施用冯维勒布兰德因子，但是医生无法阻止新的胃肠(回肠)出血的发生。
Cushing等人(Transfusion,2012；第52卷,第1535-1541页)报告了等待心脏移植的具有使用恒流泵(HeartMate II)的机械循环支持的患者的病例。在引入机械循环支持装置后9天，患者在十二指肠球部发生出血。采用输血和施用氨基己酸来治疗这种出血。在干预后47天时，患者在胃区和十二指肠球部中存在渗溢以及在十二指肠空肠交接处存在活动性溢血。在放置机械循环支持装置后第49天，患者每8小时接受60IU/kg体重的包含冯维勒布兰德因子和VIII因子的药物组合物的剂量，三个剂量，同时继续施用氨基己酸。用冯维勒布兰德因子和VIII因子的组合物进行的治疗持续33天，剂量递减。然而，患者在数天后左眼周围发生挫伤和在泵处发生血栓，导致治疗停止。作者得出如下结论：用冯维勒布兰德因子和VIII因子的组合物进行治疗使得治疗胃肠道出血和/或溢血成为可能，但是这种治疗需要非常密切地监测泵回路中的血栓形成，特别是因为治疗浓缩物中存在VIII因子。因此，其结果是，虽然有可能通过施用冯维勒布兰德因子和VIII因子的组合物来治疗所研究患者的出血，但是该产品的施用可以导致血栓形成的发生。
因此，有必要提供预防和/或治疗出血和/或溢血的方法，该方法可以应用于具有机械循环支持的患者，以防止出现这些出血和/或这种溢血，而不担心引起额外的血栓形成和不担心可能的复发、即不担心出现新的出血或新的溢血。
本发明人已经惊奇地证实：以固定剂量和在特定条件下施用包含冯维勒布兰德因子的药物组合物使得能够防止与引入机械循环支持相关的风险。更具体而言，本发明人已经证实：这种预防性施用冯维勒布兰德因子能够令人惊奇地使这些患者中与引入机械循环支持相关的风险降低60％以上，即减少60％以上的出血和/或溢血发生。这种预防性施用冯维勒布兰德因子优选使得能够将这些患者的出血和/或溢血的发生减少超过70％、优选80％、优选90％。有利地，这种冯维勒布兰德因子施用能够永久地消除具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血的任何风险、包括复发的风险。
在另一个有利的实施方案中，本发明的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物的施用使得能够与常规护理相比减少临床显著溢血的频率。
因此，本发明涉及旨在用于预防具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物。
术语“溢血”指少量的在自然血液循环外的(体内或体外)血流。当失血显著并可能危及生命时，其称为“出血”。溢血或出血可以经由皮肤、经由自然孔道发生或可能是内部的。术语“临床显著性溢血”指导致死亡或长期住院或者需要重新再次住院治疗、手术或输血至少3个单位的红血细胞或者导致血红蛋白增加至高于3g/dl的水平或者对常规治疗方法有抗性的体内或体外溢血。
在本发明的含义内，“药物组合物”指液体形式的药物组合物、特别是溶液或混悬液形式的药物组合物以及粉末形式的药物组合物。该药物组合物包含至少一种活性成分冯维勒布兰德因子和可药用赋形剂。
术语“冯维勒布兰德因子”或“vWF”包括包含野生型人冯维勒布兰德因子的序列或来源于其它物种(例如牛、猪、犬或鼠)的冯维勒布兰德因子的序列的多肽。它还包含可以存在的冯维勒布兰德因子天然等位基因变异和任何形式或程度的糖基化或其它翻译后修饰。术语“冯维勒布兰德因子”还包括相对于野生型的活性而言具有相同或更高生物学活性的冯维勒布兰德因子变体，这些变体特别具有与野生型冯维勒布兰德因子的核苷酸序列至少70％、优选75％、优选80％、优选85％、优选90％、优选92％、优选94％、优选95％、优选96％、优选97％、优选98％、优选99％、优选100％的同源性。有利地，冯维勒布兰德因子是人冯维勒布兰德因子。
在一个有利的实施方案中，旨在用于预防具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物不含VIII因子。术语“不含VIII因子”指本发明的组合物不含有VIII因子或其以可忽略不计的量存在。事实上，本发明人发现：与已经上市的联合FVIII/vWF药物组合物、特别是由160IU/ml冯维勒布兰德因子和66.6IU/ml VIII因子构成的产品不同，消除该凝血因子使得能够降低血栓形成发生的风险。
有利地，本发明的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物中的VIII因子的残留量小于或等于10IU/100IU VWF:RCo。该水平采用冯维勒布兰德因子利托菌素辅因子测定法(VWF:RCo)相对于世界卫生组织(WHO)定义的浓缩冯维勒布兰德因子的国际标准进行测量。本发明的组合物中的冯维勒布兰德因子活性优选为相对于1ml重构溶液而言100IU。因此，本发明的组合物中残留VIII因子的含量相对于市场上的产品而言除以最小因子4，因此能够通过尽可能地控制和减少FVIII的外源性供应来限制血栓形成的风险。本发明的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物中的VIII因子的残留量优选小于或等于10IU/100IU VWF:RCo、优选小于8IU/100IU VWF:RCo、优选小于6IU/100IU VWF:Rco、优选小于4IU/100IUVWF:RCo。在一个特定实施方案中，包含冯维勒布兰德因子的组合物完全不含凝血因子VIII。
在另一个实施方案中，包含冯维勒布兰德因子的药物组合物还包含不可忽略的量的VIII因子。那么，VIII因子/冯维勒布兰德因子之比有利地为1/10至5/10IU/ml。
在一个有利的实施方案中，旨在用于预防具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物不含ADAMTS13。术语“不含ADAMTS13”或“不含ADAMTS13蛋白质”指本发明的组合物不含有任何ADAMTS13蛋白质或者该ADAMTS13蛋白质以可忽略不计的量存在或者ADAMTS13活性是可忽略不计的。事实上，本发明人发现：该蛋白质具有减弱冯维勒布兰德因子、甚至降解它的趋势，并且机械循环支持装置引起的剪切力增加该蛋白质的活性。因此，不存在这种蛋白质或其存在量可忽略不计使得能够降低具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血发生的风险。
有利地，包含冯维勒布兰德因子的药物组合物不含ADAMTS13。
在另一个具体实施方案中，本发明的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物中ADAMTS13的残留量小于或等于0.15μg/ml。优选地，ADAMTS13的残留量小于或等于0.10μg/ml，优选小于或等于0.05μg/ml，优选小于或等于0.01μg/ml。ADAMTS13的残留量优选为0.01μg/ml至0.15μg/ml。
有利地，包含冯维勒布兰德因子的药物组合物不含有ADAMTS13活性。
在另一个具体实施方案中，本发明的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物中的ADAMTS13活性的残留水平小于或等于检测限，或者小于或等于0.03ADAMTS13:Act[U/ml]。
该水平采用Kokame等人(British Journal of Haematology,2005,第129卷,第93-100页)中所述的方法、使用FRET(荧光共振能量转移)和荧光底物FRETS-VWF73(Peptides International,Louisville,USA)进行测定。本发明的组合物中的残留ADAMTS13的量相对于包含至少0.13±0.07ADAMTS13:Act[U/ml]的市场上的产品而言低至少2至3倍，由此使得能够避免具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血发生的任何风险。在优选的实施方案中，本发明的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物中的ADAMTS13的残留量小于0.10ADAMTS13:Act[U/ml]，优选小于0.05ADAMTS13:Act[U/ml]。在特定的实施方案中，包含冯维勒布兰德因子的组合物完全不含ADAMTS13。在本发明的另一个实施方案中，调整本发明的包含冯维勒布兰德因子的组合物中的ADAMTS13的量以避免存在超大多聚体(>20mers)。在这种情况下，ADAMTS13可以有利地是血浆来源的并且与本发明的包含冯维勒布兰德因子的组合物共纯化，或者是重组来源的并且有利地加入到重组来源的本发明的包含冯维勒布兰德因子的组合物中。
在能够对225Kd的单体亚单位的倍数的mers(亚单位)的大小进行定量的电泳凝胶分析后定义了冯维勒布兰德因子的多聚形式的分布。因此记载了尺寸为225×2至225×15的mers。包含冯维勒布兰德因子的药物组合物的高分子量多聚体指从10个单体开始的多聚体。
在一个特定实施方案中，包含冯维勒布兰德因子的药物组合物中的高分子量多聚体的含量接近血浆中的含量。
在另一个特定实施方案中，包含冯维勒布兰德因子的药物组合物中的高分子量多聚体的含量被足够地维持以允许该药物组合物具有足够的体内活性。
有利地，本发明的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物的高分子量多聚体的含量为该药物组合物中所含的冯维勒布兰德因子的总多聚体含量的至少65％、优选70％、更优选75％、特别优选80％。至少65％的高分子量多聚体的存在赋予本发明的组合物更好的治疗功效。
本发明的药物组合物可以另外包含一种或多种赋形剂，使得能够稳定冯维勒布兰德因子和能够溶解冯维勒布兰德因子的冻干形式。
特别地，赋形剂可以选自：
-亲水性氨基酸或载有带正电荷侧链的那些；
-任选的疏水性氨基酸；
-盐；
-蛋白质稳定剂；
-或其混合物。
亲水性(或极性)氨基酸或载有带正电荷侧链的氨基酸包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。在亲水性氨基酸或载有带正电荷侧链的那些中，优选使用精氨酸或由其衍生的盐之一、例如精氨酸盐酸盐或精氨酸磷酸盐。可以有利地加入氨基酸如甘氨酸和/或赖氨酸或由其衍生的盐之一、例如赖氨酸盐酸盐。特别地，疏水性氨基酸包括以下氨基酸：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸。
盐可以是碱金属盐、碱土金属盐或过渡金属盐。特别地，柠檬酸钠、氯化钙和氯化锌可以以盐的实例的方式被提及。在优选的方式中，所用的盐优选是柠檬酸钠或氯化钙。
蛋白质稳定剂可以选自已知的蛋白质稳定剂，例如白蛋白和VIII因子。有利地，优选的蛋白质稳定剂是白蛋白、优选人白蛋白。
有利地，组合物包含作为活性成分的冯维勒布兰德因子和以下可药用赋形剂：白蛋白、精氨酸盐酸盐、甘氨酸、柠檬酸钠和氯化钙。更特别地，组合物可以包含：
-人冯维勒布兰德因子；
-白蛋白，优选人白蛋白；
-精氨酸，任选地为盐酸盐形式；
-甘氨酸；
-柠檬酸钠；
-氯化钙。
由可注射制剂形式的粉末进行的重构可以通过添加注射用水(WFI水)来进行。
术语“预防”或“防止”或“预防性治疗”或“防止性治疗”包括导致预防疾病的治疗以及减少和/或延缓疾病发生或其发生风险的治疗。根据本发明，冯维勒布兰德因子组合物可特别用于预防或减少与引入机械循环支持装置相关的出血和/或溢血。对于本发明的目的，预防性或防止性治疗可以在将机械循环支持装置引入患者之前或其引入之后、即在引入该装置之后的天进行，但是在任何情况下均在溢血或出血发生之前进行。
在优选的实施方案中，包含冯维勒布兰德因子的药物组合物以至少30IU/kg体重的剂量施用于具有机械循环支持的患者。
“施用”指将本发明的药物组合物注射入患者。该施用包括胃肠道外注射、例如特别是静脉内、肌内、皮下、眶内、真皮内、脊柱内和腹膜内注射以及直接输注到组织或器官中。在本发明的范围内还关注通过口服或通过使用气道、例如通过吸入进行的施用。特别有利地，包含冯维勒布兰德因子的药物组合物通过静脉内进行施用。
有利地，本发明的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物以至少40IU/kg体重、优选45IU/kg体重、优选50IU/kg体重、优选55IU/kg体重、优选60IU/kg体重、优选65IU/kg体重的剂量施用于患者。特别有利地，剂量为50IU/kg体重。本领域技术人员知晓如何根据所选择的施用途径来改变剂量。特别地，如果选择静脉内施用，则优选施用的剂量为50IU/kg体重。
有利地，该给药方案提供了冯维勒布兰德因子的多聚体分布的改变，其中在注射后大于15mers的多聚体增加20％持续1小时。有利地，该给药方案提供了冯维勒布兰德因子的多聚体分布的改变，其中大于15mers的多聚体增加持续至少30分钟。优选地，该给药方案提供了冯维勒布兰德因子的多聚体分布的改变，其中大于15mers的多聚体增加持续至少45分钟。有利地，该给药方案提供了冯维勒布兰德因子的多聚体分布的改变，其中在注射后大于15mers的多聚体增加持续至少1小时。这种暂时性增加和这种改变使得能够在微循环中重建正常的血管发生。
有利地，该给药方案使得能够恢复冯维勒布兰德因子的正常功能，通过VWF:Act/VWF:Ag结果>0.7测定。有利地，在静脉内施用本发明的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物后测定冯维勒布兰德因子的平均血浆浓度和冯维勒布兰德因子的最大平均血浆浓度。
在特别有利的实施方案中，包含冯维勒布兰德因子的药物组合物的首次施用在具有机械循环支持的患者中发生首次出血或首次溢血之前进行。
有利地，包含冯维勒布兰德因子的药物组合物的首次施用在引入患者机械循环支持后4天时进行。
有利地，包含冯维勒布兰德因子的药物组合物的首次施用在引入患者机械循环支持后5天、优选在引入患者机械循环支持后6天、优选7天时进行。
有利地，包含冯维勒布兰德因子的药物组合物的首次施用在引入患者机械循环支持后第4天和第7天之间进行。首次施用不在超过第7天进行。事实上，施用必须尽可能早以观察到作用，这证实有效性与早期阻断血管发生有关。后来的干预将导致有效性的调节。
有利地，包含冯维勒布兰德因子的药物组合物的首次施用在引入患者机械循环支持后4-7天时进行。
特别有利地，将包含冯维勒布兰德因子的药物组合物施用于具有机械循环支持的患者以每周两次施用的速率重复进行。
有利地，如果冯维勒布兰德因子组合物的首次施用已经在引入患者机械循环支持后第4天进行，则冯维勒布兰德因子组合物的第二次施用在引入患者机械循环支持后的第5天至第8天之间进行。
有利地，如果冯维勒布兰德因子组合物的首次施用已经在引入患者机械循环支持后第5天进行，则冯维勒布兰德因子组合物的第二次施用在引入患者机械循环支持后的第6天至第8天之间进行。
有利地，如果冯维勒布兰德因子组合物的首次施用已经在引入患者机械循环支持后第6天进行，则冯维勒布兰德因子组合物的第二次施用在引入患者机械循环支持后的第7天至第8天之间进行。
有利地，如果冯维勒布兰德因子组合物的首次施用已经在引入患者机械循环支持后第7天进行，则冯维勒布兰德因子组合物的第二次施用在引入患者机械循环支持后的第8天进行。
特别有利地，本发明的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物的两次施用之间的间隔不得小于1天、优选2天。特别有利地，本发明的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物的两次施用之间的间隔不得大于6天、优选5天、优选4天、优选3天。
特别有利地，将包含冯维勒布兰德因子的药物组合物施用于具有机械循环支持的患者以每周两次施用的速率重复进行至少15天。
有利地，将包含冯维勒布兰德因子的药物组合物施用于具有机械循环支持的患者以每周两次施用的速率重复进行至少30天、优选45天、优选60天、优选75天、优选90天。
在特别有利的实施方案中，将本发明的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物以每周两次施用的速率以50IU/kg体重的剂量重复施用于具有机械循环支持的患者，持续90天。
以预防性方式施用冯维勒布兰德因子组合物使得能够显著降低这些患者的出血和/或溢血的发生或复发的风险。与引入机械循环支持相关的出血风险优选降低60％。冯维勒布兰德因子的这种预防性施用优选使得能够使这些患者的出血和/或溢血的发生降低超过70％、优选80％、优选90％。有利地，冯维勒布兰德因子的这种施用使得能够永久性地消除具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血的风险、包括复发的风险。
本发明的另一个主题涉及预防性治疗具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血的方法，该方法包括给所述患者施用冯维勒布兰德因子组合物。
在特别有利的实施方案中，本发明涉及包含冯维勒布兰德因子的药物组合物在制备旨在预防具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血的药用产品中的用途。
本发明的另一方面涉及旨在用于治疗具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物。
本发明人已经惊奇地发现：以每周两次施用的速率将至少30IU/kg体重的剂量的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物施用于具有机械循环支持的患者能够有效地治疗这些患者中与引入机械循环支持相关的出血和/或溢血。
本发明还涉及旨在用于治疗具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物，其包括以至少30IU/kg体重的剂量和以每周两次施用的速率给所述患者施用冯维勒布兰德因子。
术语“治疗”或“治愈性治疗”定义为导致治愈的治疗或者缓解、改善和/或消除、减少和/或稳定疾病的症状或其引起的病痛的治疗。
有利地，本发明的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物以至少30IU/kg体重、至少40IU/kg体重、优选45IU/kg体重、优选50IU/kg体重，优选55IU/kg体重、优选60IU/kg体重、优选65IU/kg体重的剂量施用于患者。该剂量优选为50IU/kg体重。
有利地，该给药方案提供了冯维勒布兰德因子的多聚体分布的改变，其中在注射后大于15mers的多聚体增加至少10％、优选至少15％、有利地至少20％持续1小时。有利地，该给药方案提供了冯维勒布兰德因子的多聚体分布的改变，其中大于15mers的多聚体增加持续至少30分钟。优选地，该给药方案提供了冯维勒布兰德因子的多聚体分布的改变，其中大于15mers的多聚体增加持续至少45分钟。有利地，该给药方案提供了冯维勒布兰德因子的多聚体分布的改变，其中在注射后大于15mers的多聚体增加持续至少1小时。有利地，该给药方案使得能够恢复冯维勒布兰德因子的正常功能，通过VWF:Act/VWF:Ag结果>0.7测定。
有利地，在静脉内施用本发明的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物后测定冯维勒布兰德因子的平均血浆浓度和冯维勒布兰德因子的最大平均血浆浓度。
有利地，将包含冯维勒布兰德因子的药物组合物施用于具有机械循环支持的患者以每周两次施用的速率重复进行至少15天。
有利地，将包含冯维勒布兰德因子的药物组合物施用于具有机械循环支持的患者以每周两次施用的速率重复进行至少30天、优选45天、优选60天、优选75天、优选90天。
在特别有利的实施方案中，将本发明的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物以治愈性方式以每周两次施用的速率以30IU/kg体重的剂量重复施用于具有机械循环支持的患者90天。
在有利的实施方案中，旨在用于治疗具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物不含VIII因子。有利地，本发明的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物中VIII因子的残留量小于或等于10IU/100IU VWF:RCo。
在有利的实施方案中，旨在用于治疗具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物不含ADAMTS13。有利地，包含冯维勒布兰德因子的药物组合物中ADAMTS13的残留量小于或等于0.10ADAMTS13:Act[U/ml]。
本发明的另一个主题涉及治愈性治疗具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血的方法，该方法包括给所述患者施用冯维勒布兰德因子组合物。
有利地，治愈性治疗具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血的方法包括给所述患者施用不含凝血因子VIII的冯维勒布兰德因子组合物。
有利地，治愈性治疗具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血的方法包括给所述患者以至少30IU/kg体重、优选40IU/kg体重、优选45IU/kg体重、优选50IU/kg体重、优选55IU/kg体重、优选60IU/kg体重、优选65IU/kg体重的剂量施用冯维勒布兰德因子组合物。特别有利地，该剂量为50IU/kg体重。
有利地，治愈性治疗具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血的方法包括以每周两次施用的速率给所述患者重复施用冯维勒布兰德因子组合物。
有利地，治愈性治疗具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血的方法包括给所述患者施用冯维勒布兰德因子组合物，其中包含冯维勒布兰德因子的药物组合物的首次施用从使用患者机械循环支持的患者中发生首次出血或首次溢血时进行。
在特别有利的实施方案中，治愈性治疗的方法包括给具有机械循环支持的患者以每周两次施用的速率、以50IU/kg体重的剂量重复施用本发明的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物90天。
在特别有利的实施方案中，本发明涉及包含冯维勒布兰德因子的药物组合物旨在用于制备药用产品中的用途，所述药用产品旨在用于治疗具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血。
另一方面，本发明涉及获得包含冯维勒布兰德因子的药物组合物的方法。冯维勒布兰德因子组合物可以通过本领域技术人员熟知的方法获得，例如通过血浆分级、通过在细胞培养物中表达或通过在转基因动物的乳中表达。
根据特定的实施方案，本发明的冯维勒布兰德因子可以获自人血浆，无论是从冷沉淀人血浆的级分中获得还是从再次含冯维勒布兰德因子的冷沉淀血浆的上清液中获得，或者通过常规级分方法获得(Cohn等人,J.Am.Chem.Soc.,68,459,1946和Kistler等人,VoxSang.,7,1962,414-424)，可能已经进行了预纯化处理，特别是通过在氢氧化铝上吸附来进行，其中vWF与VIII因子络合。这就是所谓的“血浆”冯维勒布兰德因子。
在特定实施方案中，冯维勒布兰德因子由冷沉淀血浆级分获得，所述冷沉淀血浆级分已经通过采用DEAE--TSK 650型阴离子交换剂的色谱法进行了预纯化步骤，如专利EP 0 359 593和EP 0 503 991中所述。
根据另一个特定实施方案，冯维勒布兰德因子可以通过遗传工程获得，特别是由如下细胞产生：其DNA已经通过遗传重组、以表达FVII的分子的方式进行了修饰，并且具有糖基化的特定特征。这就是所谓的重组冯维勒布兰德因子。因此，本发明的冯维勒布兰德因子衍生自编码宿主细胞中的冯维勒布兰德因子的DNA分子的转录、然后翻译。本发明的重组冯维勒布兰德因子可以使用本领域技术人员熟知的标准技术获得，允许在生物系统中表达蛋白质。更特别地，“重组冯维勒布兰德因子”指通过遗传重组获得的和通过培养细胞系表达的任意冯维勒布兰德因子。作为实例可以提及以下细胞系：BHK(幼仑鼠肾)且特别是BHKtk"tsl3(CRL 10314,Waechter和Baserga,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 79:1106-1110,1982)、CHO(ATCC CCL 61)、COS-I(ATCC CRL 1650)、HEK293(ATCC CRL 1573；Graham等人,J.Gen.Virol.36:59-72,1977)、大鼠Hep I(大鼠肝细胞瘤；ATCC CRL 1600)、大鼠Hep II(大鼠肝细胞瘤；ATCC CRL 1548)、TCMK(ATCC CCL 139)、人肺(ATCC HB 8065)、NCTC 1469(ATCC CCL 9.1)和DUKX细胞(CHO细胞系)(Urlaub和Chasin,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216-4220,1980)、3T3细胞、Namalwa细胞或已经适于在无血清存在下生长的BHK细胞(文件US 6,903,069)。因此，重组冯维勒布兰德因子可以分离自根据已知技术从细胞培养物上清液分离的富含vWF和/或VIII因子/重组vWF络合物的级分。
在本发明的另一个特定实施方案中，冯维勒布兰德因子是转基因冯维勒布兰德因子，即通过遗传重组获得和由动物或植物的活组织表达。
有利地，转基因冯维勒布兰德因子通过遗传重组获得并在称为转基因动物的动物中表达。转基因动物指通过转基因技术已经将一个或多个基因引入其基因组中的动物。优选地，冯维勒布兰德因子特别地在转基因动物的乳中产生，本发明的制剂使得能够在其冻干后保持令人满意的冯维勒布兰德因子的生物活性水平。根据优选的实施方案，人冯维勒布兰德因子在非人雌性转基因哺乳动物的乳中产生，进行遗传修饰以产生该蛋白质。作为能够产生该蛋白质的经遗传修饰的非人转基因哺乳动物的实例可以特别提及的有兔、山羊、牛、啮齿动物、仓鼠、骆驼、美洲驼、单峰驼、小鼠、大鼠、猪、母猪、马、狗、猫、母羊、反刍动物、猪等，但不限于此。优选转基因兔或山羊的乳。通过乳腺分泌冯维勒布兰德因子使得能够在转基因哺乳动物的乳中分泌冯维勒布兰德因子，这意味着可以以组织依赖性方式控制冯维勒布兰德因子的表达。这类控制方法是本领域技术人员熟知的。表达通过允许在动物的特定组织中表达蛋白质的序列控制。这些特别是WAP启动子序列、β酪蛋白序列、β乳球蛋白序列和信号肽序列。专利EP 0 264 166描述了从转基因动物的乳中提取感兴趣的蛋白质的方法。转基因冯维勒布兰德因子也可以从由转基因哺乳动物的乳获得的富含vWF和/或VIII因子/vWF络合物的级分中分离，如专利US 6 518 482中所述。
无论是从血浆还是通过遗传工程(重组或转基因)获得冯维勒布兰德因子的方法，在在先添加另外的可药用稳定剂如白蛋白后，可将冯维勒布兰德因子级分进行透滤以掺入意欲允许冯维勒布兰德因子加热至干燥而没有变性风险、通过超滤进行浓缩、包装在烧瓶中和冻干的适当赋形剂。
最后，通过根据标准条件将冻干物于80℃加热至干燥72小时使冻干物进行最终的病毒灭活步骤，以使通过两个在先的病毒灭活和/或消除步骤中的至少一个未被灭活和/或消除的无包膜病毒灭活。然后将加热至干燥的冻干物在与临床应用相容的水性介质中、优选在10ml注射用水(WFI)中重构以获得可注射制剂。
可注射制剂可以通过胃肠道外施用，优选通过静脉内、皮下或肌内途径施用。不排除通过任意适当途径或方式的液体形式(溶液或混悬液，干燥前)或粉末形式的施用。在本发明的特定实施方案中，可注射制剂通过静脉内进行施用。
实施例
实施例1：冯维勒布兰德因子组合物的制备
1)获得含vWF的级分
使用人血浆冷沉淀物，重新混悬于pH7-7.1的肝素钠水溶液(2U/ml)中。
如专利EP 0 359 593中所述，将该冷沉淀物溶液在氢氧化铝上进行预纯化以消除主要污染物。然后回收预纯化的上清液，在-TNBP的存在下通过溶剂-洗涤剂进行标准病毒灭活处理。
然后将预纯化的冷沉淀物溶液上样到长25cm、直径1cm的TSK-DEAE650(M)型色谱柱上，该柱预先用pH调节至7.01的由0.01M柠檬酸三钠、0.001M氯化钙、0.11M氯化钠、0.12M甘氨酸和0.016M赖氨酸构成的缓冲液进行平衡，其流动相的线速度设定为100cm/小时。冯维勒布兰德因子、VIII因子和纤连蛋白被保留在色谱载体上。通过用相同缓冲液多次连续洗涤，在滤液中消除了弱保留的蛋白质或未被载体保留的那些、主要是纤维蛋白原和免疫球蛋白Gs(IgGs)以及和TNBP。
通过测量280nm处的吸收(下面标记为O.D.)监测了蛋白质含量。
当于280nm处测量的O.D.已经返回至基线时，缓冲液中的氯化钠浓度增加至0.15M。在这些条件下，冯维勒布兰德因子被洗脱。由此获得的洗脱液非常富含冯维勒布兰德因子和纤连蛋白，并且还含有和TNBP以及残留的VIII因子。
2)色谱分离
将构成一批含本发明的冯维勒布兰德因子的起始级分的先前洗脱的富含冯维勒布兰德因子的级分上样到长25cm、直径1cm的DEAE--TSK 650(M)型色谱柱上，其预先用与1)中相同的缓冲液进行了平衡，其摩尔渗透压浓度为387mosmolkg-1，其线速度设定为100cm/小时。将含12.9IU vWF/ml和6.6IU VIII因子/ml或51.1％的R比(R＝FVIII:C/FvW:RCo)的140ml该级分进行进样。
然后将柱用20mM乙酸钠的酸性缓冲液洗涤，调节至pH 4.35和80mosmolkg-1，线速度为150cm/小时。在这些条件下，不仅确保了病毒灭活剂残留的良好消除，而且确保了纤连蛋白以及上述所有再次与冯维勒布兰德因子络合的VIII因子的良好消除，并且在柱中没有观察到这些蛋白质的沉淀。当O.D.已经返回至基线时，线速度恢复至100cm/小时，然后将柱用含0.11M NaCl的与前面所述相同的缓冲液进行冲洗和平衡。
通过将平衡缓冲液的NaCl浓度增加至0.17M、调节至pH 6.95和492mosmolkg-1，洗脱了含有冯维勒布兰德因子的级分。
然后将洗脱的冯维勒布兰德因子级分在0.22μm滤器上进行标准灭菌过滤处理，在35nm滤器上进行纳米过滤，根据已知技术进行透滤和超滤，使得冯维勒布兰德因子浓缩物具有至少90IU RCo/mg蛋白质的比活度(S.A.)。
将10g/l的白蛋白加入到由此获得的冯维勒布兰德因子浓缩物中，然后将其于-40℃冻干48小时。在冻干后通过将冻干物于80℃加热至干燥72小时进行热病毒灭活处理。
实施例2：施用冯维勒布兰德因子组合物对预防具有机械循环支持的患者的出血
和/或溢血的作用
本研究基于136例18岁以上并且由于晚期心力衰竭而需要引入机械循环支持的患者。
在下文中，缩写d指“天”。缩写d＝0相当于手术当天，因此称为第0天。作为举例，缩写d+4相当于术后第4天。
在d＝0，患者通过植入HeartMate II恒流泵而植入机械循环支持装置。在d+4与d+7之间，患者接受50IU/kg体重的剂量的本发明的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物的首次施用。包含冯维勒布兰德因子的该药物组合物的施用以每周两次施用的速率和以50IU/kg体重的剂量进行90天。
监测每个患者的出血和/或溢血的发生达90天。此外，在d+15、d+30、d+45、d+60、d+75和d+90监测血管生成标志物(VEGF、血管生成素2、半乳凝素1和3)的发展以及冯维勒布兰德因子的药理学特征的发展(vWF：Act、WF:Ag、vWF:CBA比例的发展)和高分子量(HMW)多聚体的水平。
结果表明：以每周两次施用的速率施用50IU/kg的本发明的冯维勒布兰德因子组合物90天能够防止这些患者的出血和/或溢血的发生。
Claims (17)
1.旨在用于预防具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物。
2.权利要求1的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物，其中该药物组合物不含VIII因子。
3.权利要求1-2之一的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物，其中该药物组合物不含ADAMTS 13。
4.权利要求1-3之一的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物，其中VIII因子的残留量小于或等于10IU/100IU VWF:RCo。
5.权利要求1-4之一的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物，其中高分子量多聚体占该药物组合物中所含的冯维勒布兰德因子的总多聚体含量的至少65％、优选70％、优选75％、优选80％。
6.权利要求1-5之一的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物，其中高分子量多聚体的含量接近血浆中的含量。
7.权利要求1-6之一的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物，其中高分子量多聚体的含量被足够地维持以允许足够的体内活性。
8.权利要求1-7之一的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物，其中该冯维勒布兰德因子组合物以至少30IU/kg体重、优选40IU/kg体重、优选50IU/kg体重、优选60IU/kg体重的剂量施用于患者。
9.权利要求1-8之一的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物，其特征在于包含冯维勒布兰德因子的药物组合物以每周两次施用的速率反复施用。
10.权利要求1-9之一的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物，其特征在于在引入患者机械循环支持后4至7天首次施用包含冯维勒布兰德因子的药物组合物。
11.权利要求1-10之一的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物，其中该组合物通过静脉内进行施用。
12.旨在用于治疗具有机械循环支持的患者的出血和/或溢血的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物，其特征在于冯维勒布兰德因子组合物以每周两次施用的速率以至少30IU/kg体重的剂量施用于患者。
13.权利要求12的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物，其特征在于冯维勒布兰德因子组合物以至少40IU/kg体重、优选50IU/kg体重、优选60IU/kg体重的剂量施用于患者。
14.权利要求12-13之一的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物，其中该药物组合物不含VIII因子。
15.权利要求12-14之一的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物，其中该药物组合物不含ADAMTS 13。
16.权利要求12-15之一的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物，其中VIII因子的残留量小于或等于10IU/100IU VWF:RCo。
17.权利要求12-16之一的包含冯维勒布兰德因子的药物组合物，其中该组合物通过静脉内进行施用。
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