CN107722259B - 一种聚乙二醇马来酰亚胺化托普利衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种聚乙二醇马来酰亚胺化托普利衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种聚乙二醇马来酰亚胺卡托普利衍生物，该衍生物的结构通式如下：其中PEG为聚乙二醇，分子量为1000‑10000，其可以具有直链、支链、星型或者树型结构；D为卡托普利的残基，其结构为：

Description

一种聚乙二醇马来酰亚胺化托普利衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种聚乙二醇精氨酸马来酰亚胺卡托普利衍生物及其制备方法及其在制备治疗高血压药物中的应用。
背景技术
卡托普利于1981年由百时美施贵宝公司首先开发上市，适用于治疗各种类型高血压。它属于人工合成的非肽类血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，主要作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抑制血管紧张素转换酶(ACE)，阻止血管紧张素I转换成血管紧张素II，并能抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。对多种类型高血压均有明显降压作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。作为一只历史悠久的普利类降血压老药，价格低廉，能为国内众多低收入病人所接受，也是临床医生的首选药品之一，适用于治疗各种类型高血压，但不宜用于肾性高血压，且该药物在体内半衰期短，其药物的用法用量里面显示，该药物需每日服用2-3次，此外，该药物的使用说明显示在该剂量范围内，如果如仍未能满意地控制血压，可加服噻嗪类利尿药如HCT25mg，一日一次。以后可每隔1-2周逐渐增加利尿药的剂量，以达到满意的降压效果。由此看出，提高其药物的体内循环半衰期是十分必要的。
聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步发生加成聚合而得到的一类分子量较低的水溶性聚醚。小分子量的低聚聚乙二醇为无色、无臭有吸湿性的粘稠液体，分子中既有醚链，又有羟基,故具有独特的溶解性能,能与水、醇混溶，微溶于醚。单分散长链聚乙二醇聚合度一定，分子量一定，结构一定，在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。例如，在药物制剂领域，聚乙二醇化的药物、多肽以及蛋白质等可以对药物的稳定性，免疫原性及药代动力学性质产生显著的影响。
此外，PEG在修饰小分子药物时，可以将它的许多优良特性随之赋予所形成的新的化合物，如提高被修饰药物的水溶性、增加生物相容性、盖上组织分布、降低毒性作用、延长半衰期和增强疗效等，特别是一些药物由于在体内代谢快，半衰期短，多次给药或为了增加给药浓度而增加给药剂量，造成毒副作用增加，使得患者耐受较差，给患者带来身体不适，此外一些药物如抗肿瘤、抗血压药物的治疗需要持续很长时间，反复给药使不良反应更加严重，并易产生抗药性；而PEG修饰小分子药物可以解决这一难题，这使得许多疗效显著但由于其疏水性和毒性大等缺点而限制临床引用的小分子药物有了新的发展前景。
本发明通过对卡托普利的PEG修饰，以延长其药物的体内循环半衰期，降低药物的毒副作用，提出一种聚乙二醇精氨酸马来酰亚胺卡托普利衍生物及其制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种聚乙二醇精氨酸马来酰亚胺卡托普利衍生物及其制备方法及其在治疗高血压药物方面的应用，该聚乙二醇精氨酸马来酰亚胺卡托普利衍生物在体内循环半衰期长，且经过修饰的卡托普利毒副作用低。
一种聚乙二醇精氨酸马来酰亚胺卡托普利衍生物，其结构式为：
其中PEG为聚乙二醇，分子量为1000-10000，其可以具有直链、支链、星型或者树型结构；D为卡托普利的残基，其结构为：
进一步地，所述聚乙二醇具有以下结构：
进一步地，所述聚乙二醇精氨酸马来酰亚胺卡托普利衍生物是以下化合物中的一种：
进一步地，所述聚乙二醇精氨酸马来酰亚胺卡托普利衍生物的合成路线为：
步骤1)化合物1与化合物2反应得到化合物3；
步骤2)化合物3与化合物4缩合得到化合物5；
步骤3)化合物5与化合物6加成得到化合物7。
更进一步地，所述步骤1)的是以饱和碳酸氢钠溶液为溶剂的存在的条件下于0-20℃的反应温度下，反应1-4h进行的。
更进一步地，所述步骤2)是以二氯甲烷为溶剂，DCC为缩合剂，DMAP为催化剂存在的条件下，于0-35℃的反应温度下反应8-12h进行的。
更进一步地，所述步骤3)是以PH＝8的磷酸盐缓冲溶液为溶剂存在的条件下于0-25℃反应温度下反应8-12h进行的。
进一步地，所述的聚乙二醇精氨酸马来酰亚胺卡托普利衍生物用于制备治疗高血压的应用。
本发明具有以下有益效果：
1.PEG修饰后的卡托普利衍生物，其药物半循环周期延长，降低了药物的毒副作用，并同时增加了药物活性。
2.PEG上同时负载多个卡托普利，可减少其用药次数，减少其多次用药带来的副作用易减轻患者痛苦。
3.聚乙二醇精氨酸马来酰亚胺卡托普利衍生物具有良好的缓释效果。
具体实施方式
下面结合实施例描述本发明的结合物及其制备方法，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。
化合物3的制备
将0.1mol化合物1加入到100ml饱和碳酸氢钠溶液中，然后在冰浴下分批缓慢加入0.1mol化合物2，然后室温搅拌2h。反应完毕，二氯甲烷萃取，旋干，层析柱纯化，得到0.09mol化合物3，收率：90％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：6.923(s，4H)；4.461(t，J＝4.4Hz，1H)；2.642(t，J＝4.8Hz，2H)；1.781(t，J＝4.0Hz，2H)；1.556(t，J＝4.0Hz，2H)。
实施例1：
化合物5a(PEG2000)的制备
将0.1mol化合物3溶于300ml二氯甲烷中，加入0.15mol的DCC，0.02mol DMAP，并25℃搅拌0.5h。然后加入化合物4a，搅拌12h。反应完毕，抽滤反应液，旋干滤液，得到粗品。粗品用层析柱纯化，得到0.095mol化合物5a。收率：95％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：6.988(s，4H)；4.618(t，J＝4.0Hz，1H)；4.468(t，J＝4.4Hz，1H)；3.659～3.540(m，182H)；3.241(s，6H)；2.652(t，J＝4.8Hz，2H)；1.786(t，J＝4.0Hz，2H)；1.542(t，J＝4.0Hz，2H)。
化合物7a(PEG2000)的制备
将0.1mol化合物5a溶解于200ml 0.2M的磷酸盐缓冲溶液(PH＝8.0)中，加入0.1mol的卡托普利。5℃搅拌12h。反应完毕，二氯甲烷萃取3次，旋干，得到粗品。粗品用层析柱纯化，得到0.097mol化合物7a。收率：97％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：4.618(t，J＝4.0Hz，1H)；4.467(t，J＝4.4Hz，1H)；4.331(t，J＝4.4Hz，2H)；3.773(m，2H)；3.658～3.542(m，184H)；3.460(t，J＝4.8Hz，4H)；3.240(s，6H)；3.062(m，4H)；2.650(t，J＝4.8Hz，2H)；2.211(m，4H)；1.975(m，4H)；1.783(t，J＝4.0Hz，2H)；1.542(t，J＝4.0Hz，2H)；1.484(s，6H)。
实施例2：化合物5b(PEG2000)的制备
将0.1mol化合物3溶于300ml二氯甲烷中，加入0.15mol的DCC，0.02mol DMAP，并25℃搅拌0.5h。然后加入化合物4b，搅拌12h。反应完毕，抽滤反应液，旋干滤液，得到粗品。粗品用层析柱纯化，得到0.095mol化合物5b。收率：95％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：6.743(s，4H)；4.618(t，J＝4.0Hz，1H)；4.468(t，J＝4.4Hz，1H)；3.659～3.543(m，182H)；3.193(m，1H)；2.632(t，J＝4.8Hz，2H)；1.776(t，J＝4.0Hz，2H)；1.552(t，J＝4.0Hz，2H)；1.165(s，6H)。
化合物7b(PEG2000)的制备
将0.1mol化合物5b溶解于200ml 0.2M的磷酸盐缓冲溶液(PH＝8.0)中，加入0.1mol的卡托普利。5℃搅拌12h。反应完毕，二氯甲烷萃取3次，旋干，得到粗品。粗品用层析柱纯化，得到0.097mol化合物7b。收率：97％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：4.618(t，J＝4.0Hz，1H)；4.465(t，J＝4.4Hz，1H)；4.351(t，J＝4.4Hz，2H)；3.773(m，2H)；3.658～3.552(m，184H)；3.465(t，J＝4.8Hz，4H)；3.160(m，1H)；3.062(m，4H)；2.650(t，J＝4.8Hz，2H)；2.211(m，4H)；1.955(m，4H)；1.783(t，J＝4.0Hz，2H)；1.552(t，J＝4.0Hz，2H)；1.484(s，6H)；1.165(s，6H)。
实施例3：化合物5c(PEG2000)的制备
将0.1mol化合物3溶于300ml二氯甲烷中，加入0.15mol的DCC，0.02mol DMAP，并25℃搅拌0.5h。然后加入化合物4c，搅拌12h。反应完毕，抽滤反应液，旋干滤液，得到粗品。粗品用层析柱纯化，得到0.095mol化合物5c。收率：95％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：6.988(s，4H)；4.618(t，J＝4.0Hz，1H)；4.466(t，J＝4.4Hz，1H)；3.669～3.540(m，182H)；2.791(m，2H)；2.656(t，J＝4.8Hz，2H)；1.786(t，J＝4.0Hz，2H)；1.546(m，10H)；1.446(m，12H)。
化合物7c(PEG2000)的制备
将0.1mol化合物5c溶解于200ml 0.2M的磷酸盐缓冲溶液(PH＝8.0)中，加入0.1mol的卡托普利。5℃搅拌12h。反应完毕，二氯甲烷萃取3次，旋干，得到粗品。粗品用层析柱纯化，得到0.097mol化合物7c。收率：97％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：4.615(t，J＝4.0Hz，1H)；4.457(t，J＝4.4Hz，1H)；4.351(t，J＝4.4Hz，2H)；3.773(m，2H)；3.655～3.542(m，184H)；3.460(t，J＝4.8Hz，4H)；3.250(s，6H)；3.052(m，4H)；2.791(m，2H)；2.650(t，J＝4.8Hz，2H)；2.211(m，4H)；1.955(m，4H)；1.785(t，J＝4.0Hz，2H)；1.545(m，10H)；1.485(s，6H)；1.425(m，12H)。
实施例4：化合物5d(PEG2000)的制备
将0.1mol化合物3溶于300ml二氯甲烷中，加入0.15mol的DCC，0.02mol DMAP，并25℃搅拌0.5h。然后加入化合物4d，搅拌12h。反应完毕，抽滤反应液，旋干滤液，得到粗品。粗品用层析柱纯化，得到0.095mol化合物5d。收率：95％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.157(t，J＝4.8Hz，4H)；6.827(t，J＝4.8Hz，2H)；6.775(t，J＝4.0Hz，4H)；4.617(t，J＝4.0Hz，1H)；4.478(t，J＝4.4Hz，1H)；3.657～3.540(m，182H)；2.652(t，J＝4.8Hz，2H)；1.776(t，J＝4.0Hz，2H)；1.547(t，J＝4.0Hz，2H)。化合物7d(PEG2000)的制备
将0.1mol化合物5d溶解于200ml 0.2M的磷酸盐缓冲溶液(PH＝8.0)中，加入0.1mol的卡托普利。5℃搅拌12h。反应完毕，二氯甲烷萃取3次，旋干，得到粗品。粗品用层析柱纯化，得到0.097mol化合物7d。收率：97％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.158(t，J＝4.8Hz，4H)；6.828(t，J＝4.8Hz，2H)；6.775(t，J＝4.0Hz，4H)；4.618(t，J＝4.0Hz，1H)；4.468(t，J＝4.4Hz，1H)；4.331(t，J＝4.4Hz，2H)；3.783(m，2H)；3.658～3.548(m，184H)；3.466(t，J＝4.8Hz，4H)；3.062(m，4H)；2.658(t，J＝4.8Hz，2H)；2.218(m，4H)；1.985(m，4H)；1.786(t，J＝4.0Hz，2H)；1.548(t，J＝4.0Hz，2H)；1.486(s，6H)。
实施例5：本发明化合物的抗高血压用自发性高血压鼠作为实验样品来加以证明：
为了测定抗高血压的效果，按严重情况所指示的药剂量，给一批每组有6只或12只有知觉的小鼠(品种SHR/N/Ib/Bm,350-400g)服用实施例1-4所制备的化合物，这些小鼠患有遗传诱发的高血压症(平均的动脉血压为160-200mmHg),可由静脉内给药，即经一导管注射入颈静脉。用药之后，六小时内不断测量血压。通过置于腹主动脉的导管和一种使用压电压力转换器的常用压力记录仪来测量。给药之后直至60分钟内，以狭小的时间范围读出图表上的血压值(给药后1,3,5，10,15,30,45和60分钟)，随后以每小时为时间间隔测量，知道用药后360分钟为止。然后量度服用本物质后所引起的血压变化以测量其AUC(曲线下面积)，本测定是通过服用本物质后的a)0-60分钟及60-360分钟两段不同的时间间隔实现的。表1表示对比例-注射卡托普利及聚乙二醇修饰后的卡托普利化合物给小鼠之后，按照上述两段时间间隔所测得的平均血压降；
表1：
通过以上实验数据可知，对比例中所采用卡托普利的剂量是实施例1-4的两倍，在其他条件都相同的条件下，其注射聚乙二醇精氨酸马来酰亚胺卡托普利衍生物后小鼠的测得的平均血压降却明显大于注册卡托普利，且在注射对比例及实施例1-4中各化合物后60-360分钟后的血压降也并未出现明显降低，说明实施例1-4中各化合物在体内循环半衰期长，具有良好的缓释效果。

Claims (6)

1.一种聚乙二醇精氨酸马来酰亚胺卡托普利衍生物，其结构式为：
其中PEG为支链型聚乙二醇，分子量为1000-10000；D为卡托普利的残基，其结构为：
所述支链型聚乙二醇具有以下结构：
2.根据权利要求1所述的一种聚乙二醇精氨酸马来酰亚胺卡托普利衍生物，其特征在于，所述聚乙二醇精氨酸马来酰亚胺卡托普利衍生物是以下化合物中的一种：
3.制备如权利要求1所述的一种聚乙二醇精氨酸马来酰亚胺卡托普利衍生物的方法，其特征在于，所述聚乙二醇精氨酸马来酰亚胺卡托普利衍生物的合成路线为：
步骤1)化合物1与化合物2反应得到化合物3；
步骤2)化合物3与化合物4缩合得到化合物5；
步骤3)化合物5与化合物6加成得到化合物7。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤1)的是以饱和碳酸氢钠溶液为溶剂的存在的条件下于0-20℃的反应温度下，反应1-4h进行的。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤2)是以二氯甲烷为溶剂，DCC为缩合剂，DMAP为催化剂存在的条件下，于0-35℃的反应温度下反应8-12h进行的。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤3)是以PH＝8的磷酸盐缓冲溶液为溶剂存在的条件下于0-25℃反应温度下反应8-12h进行的。
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