CN107712910A - 一种明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁及其制备方法，其制备方法包括步骤：1)按照钙镁离子摩尔比为1:0.2～0.5，将可溶性钙盐和可溶性镁盐配制成钙镁盐混合物，以明胶或胶原三肽为离子载体原料，按照水和钙镁盐混合物重量比1:0.5～2的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；2)用有机酸调节pH至4～5.5；3)在80‑200℃条件下进行离子螯合反应；4)加水稀释，用截留分子量为150～300Da的纳滤膜进行透析浓缩，浓缩液体积至稀释前的1.2～0.8倍，得到明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁。本发明制备的明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁制剂进入体内后不会因大分子胶原的水解而释放无机离子，保证钙和镁以小肽螯合物的有机形式吸收利用，提高了钙镁的吸收效率和生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及补钙保健品及制备方法，特别涉及一种明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁及其制备方法。
背景技术
钙作为一种极其重要的常量元素，分布于全身各处。其中99％的钙存在于骨骼、牙齿中，另外1％的钙存在于软组织、细胞外液和血液中，动物的生命活动如神经物质的传递、心脏搏动、肌肉收缩等都在利用、消耗钙，因此钙在机体的物质代谢及生命的维持过程中发挥着重大作用。
镁是人体必需的矿物质元素，约占体重的0.05％。镁在人体中近70％以磷酸镁和碳酸镁的形式存在于骨骼和牙齿中，是骨骼和牙齿的重要成分，因此镁对保护骨骼健康非常重要。镁可以增强靶组织的敏感性以及激活VitD的代谢，是帮助、促进钙吸收的重要元素。轻微的镁缺乏能损害矿物质平衡，是骨质疏松的危险因素，镁缺乏和骨质疏松常同时出现(黄琴等.镁的生理与临床应用[J].微量元素与健康研究,2005,(02):61-63.)。长期补镁能够使细胞组织活化，从而促进骨骼对矿物质离子的吸收。因此在补钙的同时需要补镁，进而促进钙的吸收，提升补钙效果。
由于我国居民的饮食主要以精加工食物为主，导致我国居民普遍缺钙。据《中国居民营养与健康状况监测报告(2010-2013)》显示，我国居民钙的平均摄入量为412.8mg，仅达到中国营养协会钙推荐摄入量(800mg/天)的52％，老年人(推荐量1200mg/人天)缺钙就更为严重。除过日常饮食中钙摄入量严重不足外，精细食物中钙的吸收利用率低是另一个主要原因，虽然钙制剂种类不少，但大多数均因难以吸收利用而不能发挥高效作用。因此，研发高吸收率高利用度的补钙产品一直是科研人员努力解决的要事。
市场上钙制剂种类繁多，总数达上千种。根据钙制剂的发展分为三种类型：第一种是无机钙，像氯化钙、碳酸钙、磷酸钙等，这类钙制品在胃酸作用下均以钙离子形式存在。业内都知道，不同于中性分子，离子形式的物质即便分子很小也很难穿过细胞膜进入细胞，因此这类钙制品吸收效率很低且易对肠道造成刺激。第二种类型的钙是传统有机酸钙如葡萄糖酸钙、乳酸钙、醋酸钙等。这类钙制剂的酸根虽然是有机物，但在体内与无机钙类似，依然解离释放出钙离子，从钙在体内存在形式上与无机钙没有本质区别。第三种类型的钙是有机鳌合钙，以氨基酸鳌合钙为代表；这类钙制剂在肠胃中不解离释放钙离子，而是以完整的有机分子形式被机体吸收利用，能显著的增加机体对钙的吸收利用度(刘绍军等.从钙源角度探讨如何选择钙制剂[J].中国医药导报,2011,(17):11-12.)。但目前氨基酸螯合钙的生产过程中，不仅氨基酸原料成本较高且工艺复杂，导致产品价格昂贵。此外，所用氨基酸也不是骨胶原中特殊种类和结构的氨基酸，进入血液后很少被骨细胞直接利用合成骨胶原。因此，对于骨质疏松人群的保健和治疗效果是受限的。
胶原蛋白是动物体内含量最丰富的蛋白质，遍布全身。尤其是人体骨骼和软骨组织中的重要组成成分。人体骨骼中除钙镁等无机物以外，还有大量的胶原蛋白。胶原蛋白是钙镁等无机物的“住所”，是保证骨骼韧性的重要物质。骨质中没有胶原蛋白，无机物将不能沉积。即所谓“皮之不存，毛将焉附？”骨质疏松的根本原因是胶原蛋白的流失，因此导致骨质中的无机物不断流失，而产生负钙平衡现象。
近年市面上出现了胶原蛋白螯合钙，是氨基酸螯合钙的改良换代产品，以大分子的胶原蛋白代替氨基酸作为钙离子有机载体。然而，众所周知，胶原蛋白分子量很大，不能被人体直接吸收利用，或者被直接排出体外，或者在胃液中被水解为长度不等的明胶小肽，如此，原本被螯合的钙离子会因胶原蛋白的降解而破坏螯合物结构从而释放出无机钙离子，降低钙的利用率。
明胶是三股螺旋结构的胶原的水解产物，是比胶原更小的单链肽段。如果将明胶在酸性条件加热，明胶会被进一步化学水解、截断，生成长度不定的短肽复合物，是胶原的更小单位，称为明胶小肽，据实验测定其分子量在450-800D范围；若通过特殊的生物水解工艺对明胶截短，可以生成胶原最小的结构单元称为胶原三肽。胶原三肽的本质是一种含有甘氨酸、脯氨酸(或羟脯氨酸)外加一个其他氨基酸的三肽，其结构可以简单的表示为“甘氨酸-x-y”。简单的说，胶原三肽就是利用先进的生物工程技术，以甘氨酸做为截取位点，对明胶分子进行等长截短，从而获得平均分子量仅为280道尔顿的三肽；由于其分子量很小，因而能够被人体充分吸收利用。
明胶小肽或胶原三肽均是与骨胶原有相同氨基酸组成的小肽。小肽的吸收速率比游离氨基酸的吸收速率更高，且具有吸收速度快，耗能低，不易形成位点饱和，与钙螯合更有利于提高钙的生物利用度等特点(蒋金来等.钙制剂研究进展[J].食品工业科技,2012(11):379-382+387)。
发明内容
本发明的目的是提供一种明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁制剂及其制备方法，具体来说，本发明提供一种以明胶小肽或胶原三肽为离子载体，辅之以水溶性食用钙盐和食用镁盐，制取一种全新的具有生物活性的高效补钙制剂，本发明还提供一种具有高效生物活性补钙制剂的制备工艺。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案来实现：
一种明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁的制备方法，具体步骤如下：
1)按照钙镁离子摩尔比为1:0.2～0.5，将可溶性钙盐和可溶性镁盐配制成钙镁盐混合物，以明胶或胶原三肽为离子载体原料，且明胶或胶原三肽与钙镁盐混合物按照重量比为1:1～5的比例混合，按照水和钙镁盐混合物重量比1:0.5～2的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；
2)将步骤1)所得混合溶液，用有机酸调节pH至4～5.5；
3)将步骤2)所得混合溶液在80-200℃条件下进行离子螯合反应，持续时间20～200分钟；
4)将步骤3)所得溶液加水稀释，用截留分子量为150～300Da的纳滤膜进行透析浓缩，浓缩液体积至稀释前的1.2～0.8倍，得到明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁。
本发明进一步的改进在于，还包括以下步骤：
5)收集步骤4)所得的明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁，进行无菌包装或干燥后进行无菌包装。
本发明进一步的改进在于，步骤1)中的可溶性钙盐为醋酸钙、氯化钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、L-乳酸钙和甘油磷酸钙中的一种或多种的组合。
本发明进一步的改进在于，步骤1)中的可溶性镁盐为硫酸镁、氯化镁和L-苏糖酸镁中的一种或多种的组合。
本发明进一步的改进在于，步骤2)中调节pH所用的可食用有机酸为柠檬酸、苹果酸、醋酸、乳酸、酒石酸和葡萄糖酸中的一种。
一种明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁，其特征在于，采用上述制备方法制备得到。
本发明具有如下的有益效果：
(1)与专利号为201610687643.7制备的复合氨基酸螯合钙铁相比，最大的不同在于因原料不同而大大降低成本。更为重要的区别是，明胶小肽或胶原三肽均是与骨胶原有相同氨基酸组成的小肽，吸收速率比游离氨基酸的吸收速率高，耗能低，进入血液后可直接被骨细胞直接利用合成骨胶原，缓解骨质疏松症。比氨基酸螯合钙的吸收效率和生物利用度更高。
(2)与专利号为201110090611.6制备胶原三肽螯合钙的方法相比，最大的不同在于，该专利采用难溶性氢氧化钙作钙源，而我们的发明则采用螯合效率提高很多的水溶性很好的食用钙盐(醋酸钙、氯化钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、L-乳酸钙、甘油磷酸钙)，大大提高了钙的螯合效率。
(3)与胶原蛋白螯合钙相比，主要优点在于将明胶提前解螺旋、水解成小肽、短氨基酸链，或者直接利用胶原三肽作为原料，原料分子量小，螯合效率与生物利用度提高；通过模拟肠胃pH实验显示，在极酸和极碱及中性温和条件下都不易解离释放钙镁离子，稳定性高，保证钙镁以有机形式在体内存在，更有利于人体直接吸收和利用。
(4)本发明的明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁产品中加入了一定比例的镁元素，有利于促进明胶小肽或胶原三肽和钙的吸收，更有利于提升补钙效果，同时能够补充体内所需镁元素，从而促进人体骨形成和所有生长过程及细胞形成；
(5)本发明的明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁产品通过动物实验证明，相比于传统有机钙、无机钙等补钙制剂，其钙吸收率与生物利用度高，是一种优良的功能性补钙新制剂。
(6)明胶小肽或胶原三肽螯合钙离子的同时也螯合了重量比为钙:镁＝8:1的镁离子；这一比例为人骨骼中2种离子的重量比，更有助于明胶小肽或胶原三肽螯合物进入血液后能根据骨质结构的要求，使2种无机物平衡沉积于骨质结构中。
综上所述，相比于胶原蛋白螯合钙，明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁制剂进入体内后不会因大分子胶原的水解而释放无机离子，保证钙和镁以小肽螯合物的有机形式吸收利用，提高了钙镁的吸收效率和生物利用度；相比于氨基酸螯合钙，本产品原料成本大大降低，但却不影响肠胃吸收和利用。更为有利的是，明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁制剂中含有合适比例的镁，更加有利于补充流失的骨质。通过模拟肠胃pH试验表明，明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁在极酸和极碱及中性条件下都不易分解释放无机离子，对酸碱的稳定性极高；通过动物试验表明，相比于传统补钙制剂，小鼠对明胶小肽和胶原三肽螯合钙镁的钙吸收效率与生物利用度更高，是一种全新的具有生物活性的高效补钙制剂。本发明的创新点在于，由于明胶小肽或胶原三肽是骨胶原的前体或合成单元，因此本产品可以平衡补充体内流失的骨质，在补充骨质中流失的骨钙的同时，还按比例均衡地补充了骨质中流失的骨镁以及帮助钙镁沉淀在骨质中的离子载体——骨胶原。由于明胶小肽或胶原三肽在肠胃可以直接吸收利用，因此大大提高了补钙效率。
附图说明
图1为小鼠骨质疏松模型造模前后小鼠体重变化。图2为小鼠骨质疏松模型造模前后小鼠股骨密度和股骨有机物与无机物重量之比变化。
图3为不同补钙制剂对骨质疏松模型小鼠体重恢复效果比较。
图4为明胶小肽螯合钙镁对骨质疏松模型小鼠股骨密度恢复效果比较。
图5为胶原三肽螯合钙镁对骨质疏松模型小鼠股骨密度恢复效果比较。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
以明胶为离子载体原料，按照钙镁离子摩尔比1:0.2的比例将氯化钙和氯化镁配制成钙镁盐混合物，明胶与钙镁盐混合物按照重量比1:1的比例混合，按照水和钙镁盐混合物重量比1:0.5的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；用柠檬酸调节pH至4并充分搅拌，所得混合溶液在80℃条件下进行溶胀和离子螯合反应，反应时间20分钟，所的产物用适量纯水稀释，用截留分子量为150Da的纳滤膜进行透析浓缩至稀释前体积的0.8倍；收集浓缩液并进行真空冷冻干燥。
实施例2
以明胶为离子载体原料，按照钙镁离子摩尔比1:0.5的比例将氯化钙和氯化镁配制成钙镁盐混合物，明胶与钙镁盐混合物按照重量比1:1的比例混合，按照水和钙镁盐混合物重量比1:0.5的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；用柠檬酸调节pH至4并充分搅拌，所得混合溶液在80℃条件下进行溶胀和离子螯合反应，反应时间20分钟，所的产物用适量纯水稀释，用截留分子量为150Da的纳滤膜进行透析浓缩至稀释前体积的0.8倍；收集浓缩液并进行真空冷冻干燥。
实施例3
以明胶为离子载体原料，按照钙镁离子摩尔比1:0.3的比例将氯化钙和氯化镁配制成钙镁盐混合物，明胶与钙镁盐混合物按照重量比1:1的比例混合，按照水和钙镁盐混合物重量比1:0.5的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；用柠檬酸调节pH至4并充分搅拌，所得混合溶液在80℃条件下进行溶胀和离子螯合反应，反应时间20分钟，所的产物用适量纯水稀释，用截留分子量为150Da的纳滤膜进行透析浓缩至稀释前体积的0.8倍；收集浓缩液并进行真空冷冻干燥。
实施例4
以明胶为离子载体原料，按照钙镁离子摩尔比1:0.3的比例将氯化钙和氯化镁配制成钙镁盐混合物，明胶与钙镁盐混合物按照重量比1:5的比例混合，按照水和钙镁盐混合物重量比1:0.5的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；用柠檬酸调节pH至4并充分搅拌，所得混合溶液在80℃条件下进行溶胀和离子螯合反应，反应时间20分钟，所的产物用适量纯水稀释，用截留分子量为150Da的纳滤膜进行透析浓缩至稀释前体积的0.8倍；收集浓缩液并进行真空冷冻干燥。
实施例5
以明胶为离子载体原料，按照钙镁离子摩尔比1:0.3的比例将氯化钙和氯化镁配制成钙镁盐混合物，明胶与钙镁盐混合物按照重量比1:2的比例混合，按照水和钙镁盐混合物重量比1:0.5的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；用柠檬酸调节pH至4并充分搅拌，所得混合溶液在80℃条件下进行溶胀和离子螯合反应，反应时间20分钟，所的产物用适量纯水稀释，用截留分子量为150Da的纳滤膜进行透析浓缩至稀释前体积的0.8倍；收集浓缩液并进行真空冷冻干燥。
实施例6
以明胶为离子载体原料，按照钙镁离子摩尔比1:0.3的比例将氯化钙和氯化镁配制成钙镁盐混合物，明胶与钙镁盐混合物按照重量比1:2的比例混合，按照水和钙镁盐混合物重量比1:1的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；用柠檬酸调节pH至4并充分搅拌，所得混合溶液在80℃条件下进行溶胀和离子螯合反应，反应时间20分钟，所的产物用适量纯水稀释，用截留分子量为150Da的纳滤膜进行透析浓缩至稀释前体积的0.8倍；收集浓缩液并进行真空冷冻干燥。
实施例7
以明胶为离子载体原料，按照钙镁离子摩尔比1:0.3的比例将氯化钙和氯化镁配制成钙镁盐混合物，明胶与钙镁盐混合物按照重量比1:2的比例混合，按照水和钙镁盐混合物重量比1:2的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；用柠檬酸调节pH至4并充分搅拌，所得混合溶液在80℃条件下进行溶胀和离子螯合反应，反应时间20分钟，所的产物用适量纯水稀释，用截留分子量为150Da的纳滤膜进行透析浓缩至稀释前体积的0.8倍；收集浓缩液并进行真空冷冻干燥。
实施例8
以明胶为离子载体原料，按照钙镁离子摩尔比1:0.3的比例将氯化钙和氯化镁配制成钙镁盐混合物，明胶与钙镁盐混合物按照重量比1:2的比例混合，按照水和钙镁盐混合物重量比1:1的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；用柠檬酸调节pH至5.5并充分搅拌，所得混合溶液在80℃条件下进行溶胀和离子螯合反应，反应时间20分钟，所的产物用适量纯水稀释，用截留分子量为150Da的纳滤膜进行透析浓缩至稀释前体积的0.8倍；收集浓缩液并进行真空冷冻干燥。
实施例9
以明胶为离子载体原料，按照钙镁离子摩尔比1:0.3的比例将氯化钙和氯化镁配制成钙镁盐混合物，明胶与钙镁盐混合物按照重量比1:2的比例混合，按照水和钙镁盐混合物重量比1:1的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；用柠檬酸调节pH至4并充分搅拌，所得混合溶液在120℃条件下进行溶胀和离子螯合反应，反应时间20分钟，所的产物用适量纯水稀释，用截留分子量为150Da的纳滤膜进行透析浓缩至稀释前体积的0.8倍；收集浓缩液并进行真空冷冻干燥。
实施例10
以明胶为离子载体原料，按照钙镁离子摩尔比1:0.3的比例将氯化钙和氯化镁配制成钙镁盐混合物，明胶与钙镁盐混合物按照重量比1:2的比例混合，按照水和钙镁盐混合物重量比1:1的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；用柠檬酸调节pH至4并充分搅拌，所得混合溶液在160℃条件下进行溶胀和离子螯合反应，反应时间20分钟，所的产物用适量纯水稀释，用截留分子量为150Da的纳滤膜进行透析浓缩至稀释前体积的0.8倍；收集浓缩液并进行真空冷冻干燥。
实施例11
以明胶为离子载体原料，按照钙镁离子摩尔比1:0.3的比例将氯化钙和氯化镁配制成钙镁盐混合物，明胶与钙镁盐混合物按照重量比1:2的比例混合，按照水和钙镁盐混合物重量比1:1的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；用柠檬酸调节pH至4并充分搅拌，所得混合溶液在200℃条件下进行溶胀和离子螯合反应，反应时间20分钟，所的产物用适量纯水稀释，用截留分子量为150Da的纳滤膜进行透析浓缩至稀释前体积的0.8倍；收集浓缩液并进行真空冷冻干燥。
实施例12
以明胶为离子载体原料，按照钙镁离子摩尔比1:0.3的比例将氯化钙和氯化镁配制成钙镁盐混合物，明胶与钙镁盐混合物按照重量比1:2的比例混合，按照水和钙镁盐混合物重量比1:1的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；用柠檬酸调节pH至4并充分搅拌，所得混合溶液在120℃条件下进行溶胀和离子螯合反应，反应时间100分钟，所的产物用适量纯水稀释，用截留分子量为150Da的纳滤膜进行透析浓缩至稀释前体积的0.8倍；收集浓缩液并进行真空冷冻干燥。
实施例13
以明胶为离子载体原料，按照钙镁离子摩尔比1:0.3的比例将氯化钙和氯化镁配制成钙镁盐混合物，明胶与钙镁盐混合物按照重量比1:2的比例混合，按照水和钙镁盐混合物重量比1:1的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；用柠檬酸调节pH至4并充分搅拌，所得混合溶液在120℃条件下进行溶胀和离子螯合反应，反应时间200分钟，所的产物用适量纯水稀释，用截留分子量为150Da的纳滤膜进行透析浓缩至稀释前体积的0.8倍；收集浓缩液并进行真空冷冻干燥。
实施例14
以明胶为离子载体原料，按照钙镁离子摩尔比1:0.3的比例将氯化钙和氯化镁配制成钙镁盐混合物，明胶与钙镁盐混合物按照重量比1:2的比例混合，按照水和钙镁盐混合物重量比1:1的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；用柠檬酸调节pH至4并充分搅拌，所得混合溶液在120℃条件下进行溶胀和离子螯合反应，反应时间20分钟，所的产物用适量纯水稀释，用截留分子量为300Da的纳滤膜进行透析浓缩至稀释前体积的0.8倍；收集浓缩液并进行真空冷冻干燥。
实施例15
以明胶为离子载体原料，按照钙镁离子摩尔比1:0.3的比例将氯化钙和氯化镁配制成钙镁盐混合物，明胶与钙镁盐混合物按照重量比1:2的比例混合，按照水和钙镁盐混合物重量比1:1的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；用柠檬酸调节pH至4并充分搅拌，所得混合溶液在120℃条件下进行溶胀和离子螯合反应，反应时间20分钟，所的产物用适量纯水稀释，用截留分子量为150Da的纳滤膜进行透析浓缩至稀释前体积的1.2倍；收集浓缩液并进行真空冷冻干燥。
实施例16
以明胶为离子载体原料，按照钙镁离子摩尔比1:0.3的比例将氯化钙和氯化镁配制成钙镁盐混合物，明胶与钙镁盐混合物按照重量比1:2的比例混合，按照水和钙镁盐混合物重量比1:1的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；用柠檬酸调节pH至4并充分搅拌，所得混合溶液在120℃条件下进行溶胀和离子螯合反应，反应时间20分钟，所的产物用适量纯水稀释，用截留分子量为150Da的纳滤膜进行透析浓缩至稀释前体积的1倍；收集浓缩液并进行真空冷冻干燥。
实施例17
以明胶为离子载体原料，按照钙镁离子摩尔比1:0.3的比例将葡萄糖酸钙和氯化镁配制成钙镁盐混合物，明胶与钙镁盐混合物按照重量比1:2的比例混合，按照水和钙镁盐混合物重量比1:1的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；用柠檬酸调节pH至4并充分搅拌，所得混合溶液在120℃条件下进行溶胀和离子螯合反应，反应时间20分钟，所的产物用适量纯水稀释，用截留分子量为150Da的纳滤膜进行透析浓缩至稀释前体积的1倍；收集浓缩液并进行真空冷冻干燥。
实施例18
以明胶为离子载体原料，按照钙镁离子摩尔比1:0.3的比例将氯化钙和氯化镁配制成钙镁盐混合物，明胶与钙镁盐混合物按照重量比1:2的比例混合，按照水和钙镁盐混合物重量比1:1的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；用苹果酸调节pH至4并充分搅拌，所得混合溶液在120℃条件下进行溶胀和离子螯合反应，反应时间20分钟，所的产物用适量纯水稀释，用截留分子量为150Da的纳滤膜进行透析浓缩至稀释前体积的1倍；收集浓缩液并进行真空冷冻干燥。
实施例19
以胶原三肽为离子载体原料，按照钙镁离子摩尔比1:0.3的比例将氯化钙和氯化镁配制成钙镁盐混合物，明胶与钙镁盐混合物按照重量比1:2的比例混合，按照水和钙镁盐混合物重量比1:1的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；用柠檬酸调节pH至4并充分搅拌，所得混合溶液在120℃条件下进行溶胀和离子螯合反应，反应时间20分钟，所的产物用适量纯水稀释，用截留分子量为150Da的纳滤膜进行透析浓缩至稀释前体积的1倍；收集浓缩液并进行真空冷冻干燥。
钙元素螯合量和螯合率测定
以明胶为原料，向其中加入不同比例的CaCl2，加水充分混匀后调节pH4.0并充分搅拌均匀，所得混合溶液在121℃条件下螯合反应20分钟，透析去除未螯合的钙离子并收集透析液。向透析液中加入过量的Na2CO3溶液沉淀钙离子，2000×g离心15min收集沉淀，准确称量所得沉淀并计算螯合率。结果显示，明胶和钙元素比在1:0.4～1.2的比例内钙离子螯合率变化不大，随着无机钙与明胶原料比的增大，钙元素的螯合量也增加，但考虑成本和吸收效率等因素，选取明胶和钙元素比例在1:0.4～0.6之间。
镁元素螯合量和螯合率测定
以明胶为原料，向其中加入不同比例的CaCl2，加水充分混匀后调节pH4.0并充分搅拌均匀，所得混合溶液在121℃条件下螯合反应20分钟，透析去除未螯合的钙离子并收集透析液。向透析液中加入过量的Na2CO3溶液沉淀钙离子，2000×g离心15min收集沉淀，准确称量所得沉淀并计算螯合率。结果显示，镁离子的螯合率完全能够满足钙镁离子8:1的产品设计比例。
模拟胃液、肠液对胶生钙的螯合结果影响
明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁在肠胃中的稳定性直接关系到钙的吸收效果，通过模拟胃液和肠液的pH来检测本发明产品明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁在肠胃中的稳定性。测定方法如下：
取定量明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁产品分成三份分别调节pH后进行透析，在透析外液中分别加入过量Na2CO3溶液沉淀无机钙离子，2000×g离心15min，准确称量沉淀并计算明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁产品的解离率。其中，明胶或胶原三肽与可食性钙盐原料比为1:1.2；pH分别为：1-2(酸性)、7(中性)、9-10(碱性)；
结果显示，明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁产品在不同pH条件下透析后，透析外液中几乎没有沉淀生成，因此可以确定本发明产品在酸性、中性或碱性条件下具有很好的稳定性。由此推测，无论在胃液或肠液中明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁产品均不会解离释放出钙离子，表明本产品在机体中可被融合吸收，提高生物利用度。明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁产品的理化数据见附表一。
本发明产品明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁，按照《保健食品功能学评价程序与检验方法规范》，用昆明小鼠为实验动物，每天按照1g/kg.bw的计量进行灌胃处理，连续观察2周，小鼠均无死亡，体重有所增加，与对照组无显著性差异。故本发明明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁无毒。
选取体重无差异的8周龄昆明系雌小鼠为受试动物，随机分为对照组20只和模型组50只，模型组进行维甲酸灌胃按每天70mg/kg.bw的剂量造骨质疏松模型，对照组以蒸馏水灌胃作为对照，饲喂常规饲料。灌胃14天后从对照组和模型组随机各选出10只检测其体重及股骨密度。骨密度值的大小可以反映钙剂的吸收效果，相同钙摄入量的条件下，骨密度越高说明补钙效果越好。
测定小鼠股骨密度的方法为：对小鼠进行灌胃处理14天后，完整取出小鼠的右侧股骨，剔净附着的软组织和软骨。丙酮脱脂数小时，80℃烘干至恒重，用万分之一天平称量股骨干重，根据浮力原理用十万分之一天平称重，测定股骨体积，计算骨密度。接着于柱形炉700℃焚烧12h，万分之一天平称量，计算得到有机物与无机物重量之比。骨骼中无机物以羟基磷灰石形式存在，有机物与无机物的重量之比一定程度上可以反映钙的吸收率。
结果显示灌胃14天后模型组小鼠体重有明显下降，与造模前存在极显著性差异，同时与造模后正常组小鼠存在显著性差异。具体见附图1。模型组小鼠股骨密度和有机物与无机物重量之比明显低于对照组，且都具有显著性差异。具体见附图2。说明小鼠骨质疏松模型构造成功。
造模成功后，模型组剩余的40只小鼠随机分为4组，每组10只。模型组中的明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁组、无机钙组和有机钙组三组作为实验组每天分别用明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁、氯化钙、乳酸钙按照含钙量80mg/kg.bw进行灌胃处理，另外一组空白模型组用蒸馏水进行安慰处理。所有小鼠均用常规饲料喂养，自由饮水，自主采食，过程中每3天对小鼠体重称重，14天后检测各组小鼠股骨密度及股骨有机物与无机物重量之比。
结果显示，各组小鼠的体重都有所增长，但对照组上升趋势最小，明胶小肽螯合钙镁组上升趋势最大，说明其对小鼠体重恢复效果更好。具体见附图3。明胶小肽螯合钙镁组骨密度均高于其余各组，与蒸馏水组之间存在极显著差异(p<0.05)，无机钙、有机钙组与蒸馏水组间无显著差异。具体见附图4。股骨密度高，说明明胶小肽螯合钙镁相较于氯化钙和乳酸钙等补钙产品不仅更易于吸收，同时其中的钙离子利用率也较高，能够显著提高骨密度，增强骨骼强度。
表一 明胶小肽螯合钙镁钙元素的螯合量与螯合率
以上仅为本发明优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神及原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
1)按照钙镁离子摩尔比为1:0.2～0.5，将可溶性钙盐和可溶性镁盐配制成钙镁盐混合物，以明胶或胶原三肽为离子载体原料，且明胶或胶原三肽与钙镁盐混合物按照重量比为1:1～5的比例混合，按照水和钙镁盐混合物重量比1:0.5～2的比例加水充分搅拌均匀，得到混合溶液；
2)将步骤1)所得混合溶液，用有机酸调节pH至4～5.5；
3)将步骤2)所得混合溶液在80-200℃条件下进行离子螯合反应，持续时间20～200分钟；
4)将步骤3)所得溶液加水稀释，用截留分子量为150～300Da的纳滤膜进行透析浓缩，浓缩液体积至稀释前的1.2～0.8倍，得到明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：
5)收集步骤4)所得的明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁，进行无菌包装或干燥后进行无菌包装。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中的可溶性钙盐为醋酸钙、氯化钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、L-乳酸钙和甘油磷酸钙中的一种或多种的组合。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中的可溶性镁盐为硫酸镁、氯化镁和L-苏糖酸镁中的一种或多种的组合。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中调节pH所用的可食用有机酸为柠檬酸、苹果酸、醋酸、乳酸、酒石酸和葡萄糖酸中的一种。
6.一种明胶小肽或胶原三肽螯合钙镁，其特征在于，采用权利要求1至5中任一项所述的制备方法制备得到。
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