CN107693534A - miR‑491在制备用于治疗骨肉瘤的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及miR‑491在制备用于治疗骨肉瘤的药物中的应用，包括制备抑制骨肉瘤生长、肺转移和肺转移性复发的药物。将miR‑491与药学上可接受的载体结合后，与抗肿瘤药物和/或药物可接受的辅料复配制成药物组合物。所述药物组合物以miR‑491为活性成分，其中，所述miR‑491的核苷酸序列如SEQ ID No.1所示。所述药物组合物含有与载体结合的miR‑491和/或药物可接受的辅料。本发明的体内和体外实验证明，miR‑491过表达后可以有效抑制骨肉瘤生长和肺转移；促进顺铂对骨肉瘤细胞的抑制作用和促凋亡作用，说明miR‑491加强含铂类药物的抗癌作用，能用于制备新型的骨肉瘤细胞肺转移的治疗药物，为临床上治疗肺转移性骨肉瘤提供可能。

Description

miR-491在制备用于治疗骨肉瘤的药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药和生物技术领域，具体涉及一种microRNA在制备用于治疗骨肉瘤的药物中的应用。
背景技术
骨肉瘤(Osteosarcoma)是起源于骨骼的恶性肿瘤，是骨恶性肿瘤中最多见的一种，其发病率在原发性骨恶性肿瘤中占首位，致残率、致死率高、主要发生在10-25岁年龄段。骨肉瘤患者中75％为青少年男性患者，预后极差，患者术后5年存活率为60％-70％，近些年并未得到进一步提升。治疗失败的主要原因是转移、复发和耐药。据文献报告有30％骨肉瘤患者对化疗产生耐药现象，并有80％的骨肉瘤患者因发生转移而死亡。据报告，骨肉瘤患者一旦发生转移其生存率仅为20-30％。肺转移是骨肉瘤转移的主要方式。在初诊患者中有20％的患者出现远处转移，其中90％为肺转移；接受正规治疗的患者中有50％的患者出现复发，其中80％为肺转移型复发，解决骨肉瘤肺转移和克服耐药可以进一步提高骨肉瘤患者的5年生存率。但目前还没有方法可以有效的治疗骨肉瘤的肺转移和耐药现象。
已有大量实体瘤相关研究显示，肿瘤原发灶与转移灶之间在组织特点、基因组表达、细胞生物学行为等多个方面存在较多区别。利用免疫组化和基因测序技术对骨肉瘤患者原发病灶组织与转移灶组织进行检测对比，分析发现，患者原发病灶与骨转移病灶之间的生物学信息以及基因表达具有相似性。但部分转移灶，特别是肺转移灶在组织学和基因表达上与原发病灶具有较大差异。因此在治疗时，极有可能出现对原发病灶有效，而转移病灶无效的情况，反之亦然。在JAFFE等的研究中以阿霉素、顺铂、甲氨蝶呤、异环磷酰胺(ADM,DDP,MTX,IFO)为主大剂量化疗对骨肉瘤原发疾病取得了74％的5年生存率，但在转移或复发患者中明显疗效更低。这也从侧面证明了对原发灶与转移灶的治疗需要进一步的区分、细化，才能获得最佳效果。
近来，人们越来越认识到miRNA是在发育、病理与生理条件下发挥重要作用的调控因子，参与肿瘤的发生、病毒的感染、细胞的分化与功能的发挥等一系列的生命过程中。miRNA是指由19-22个核苷酸组成的、非编码蛋白的RNA。这些小RNA分子非编码蛋白，通过降低mRNA的水平或与mRNA 3’UTR相结合抑制翻译，从而降低体内的蛋白水平。非编码RNA分子占人类基因组总量的98％，非编码RNA与蛋白编码RNA的比例与发育的复杂性密切相关。通过对目标基因信使RNA的降解和翻译抑制对细胞生长、发育、分化、死亡等生物过程起着重要的作用。研究表明，人类基因中有1/3的基因直接收到miRNA的调控。最近研究表明包括骨肉瘤在内的大部分肿瘤中存在miRNA的异常表达，而且异常表达的miRNA与肿瘤的发生、发展和患者的预后密切相关。更重要的是靶向此类异常表达的miRNA可以有效的抑制骨肉瘤的转移和复发。
miR-491是一种已知道的miRNA，其相关基本信息为：Accession No:MIMAT0002807，基本序列为5`-GGAGUACCUUCCCAAGGGGUGA-3`。已有研究报告表明miR-491在前列腺癌、肺癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌中异常表达，且起抑癌的作用。然而，其对骨肉瘤的肺转移的影响还未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抑制骨肉瘤肺转移的含有miR-491的药物组合物，为临床上治疗肺转移性骨肉瘤提供可能。
本发明的一个方面提供了miR-491在制备治疗骨肉瘤的药物中的应用，所述miR-491的核苷酸序列如SEQ ID No.1所示,为5`-GGAGUACCUUCCCAAGGGGUGA-3`。
其中，miR-491序列包括经取代和/或缺失和/或添加一个或几个核苷酸，没有或经过化学修饰的特定序列的单链寡核苷酸分子、miR-491的前体或表达特定序列单链核苷酸分子的重组质粒，具有miR-491生物活性的衍生RNA。
在一些优选的实施方案中，所述应用包括制备用于抑制骨肉瘤细胞生长、肺转移和肺转移性复发药物。
在一些实施方案中，包括将miR-491与药学上可接受的载体结合后，与抗肿瘤药物和/或药物可接受的辅料复配制成药物组合物。
本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物以miR-491为活性成分，其中，所述miR-491的核苷酸序列如SEQ ID No.1所示,为5`-GGAGUACCUUCCCAAGGGGUGA-3`。
在一些实施方案中，所述药物组合物含有与载体结合的miR-491和/或药物可接受的辅料。
在一些实施方案中，所述药物组合物中含有铂类抗肿瘤药物。
在一些优选的实施方案中，所述抗肿瘤药物为顺铂。
在一些实施方案中，所述药物组合物可以制备成常见的剂型，例如注射剂、颗粒剂、片剂、胶囊、气雾剂等；给药方式灵活多样。
在一些实施方案中，所述载体为一种或多种载体，包括但不限于注射溶媒、等渗调节剂、pH调节剂、稳定剂、保护剂、稀释剂、粘合剂、吸附载体、杀菌剂、螯合剂、表面活性剂、填充剂或崩解剂等。
其中，所述注射溶媒选自注射用水、注射用油、乙醇、甘油、聚乙二醇等；
其中，所述等渗调节剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、碳酸氢钠、乳酸钠、甘油等，氯化钠浓度范围一般为0.5-0.9％，葡萄糖浓度范围一般为4-5％，甘油浓度范围一般为2.25％左右；
其中，所述的pH调节剂选自乳酸、柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸、碳酸钠、碳酸氢钠等，乳酸的浓度范围一般为0.1％左右，柠檬酸的浓度一般为0.5％左右，磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的浓度一般为1.7％和0.71％左右，碳酸钠、碳酸氢钠的浓度一般为0.06％和0.005％左右；
其中，所述稳定剂选自肌酐、甘氨酸、肌酐的浓度一般为0.5-0.8％，甘氨酸的浓度一般为1.5-2.25％；
其中，所述保护剂选自乳糖、蔗糖、麦芽糖、人血白蛋白，乳糖的浓度一般为2-5％，蔗糖的浓度一般为2-5％，麦芽糖的浓度一般为2-5％，人血白蛋白浓度一般为0.2-2％。
在一些优选的实施方案中，所述药物组合物是溶液型、混悬型或乳剂型的注射剂。
在一些优选的实施方案中，所述药物组合物通过局部注射、静脉注射或静脉滴注的方式给药。也可以采用本领域技术人员所熟知的给药技术进行给药。
本发明的另一个方面提供了包含前述药物组合物的临床制剂。
本发明中指的百分比均为体积百分比。
本发明的有益效果体现在：
(1)miR-491能抑制骨肉瘤细胞生长和侵袭能力；
(2)miR-491抑制骨肉瘤细胞在活体内成瘤和转移；
(3)miR-491能用于制备新型的骨肉瘤细胞肺转移的治疗药物，加强含铂类药物的抗癌作用。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的主要目的和其它优点可通过在说明书、权利要求书中所特别指出的方案来实现和获得。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为miR-491对顺铂引起的骨肉瘤细胞生长抑制的影响图；
图2为miR-491对顺铂引起的骨肉瘤细胞凋亡的影响图；
图3为miR-491对骨肉瘤细胞侵袭能力的影响图；
图4a、4b为在荷瘤模型动物中观察miR-491对骨肉瘤生长和顺铂抑癌作用的影响；
图5a、5b为在骨肉瘤肺转移动物模型中观察miR-491对骨肉瘤肺转移影响的结果图。
具体实施方式
在本发明中，术语“miR-491”是指包含SEQ ID No.1所示序列或其同源序列的微小RNA。本领域中已知各种来源miR-491，例如，人、鼠、兔等，这些同源序列均包含在本发明的术语miR-491中。
本发明的术语中还包含上述天然存在的miR-491序列经取代、缺失或添加一个或几个核苷酸，没有或经过化学修饰的特定序列的单链寡核苷酸分子、miR-491的前体或表达特定序列单链核苷酸分子的重组质粒，具有miR-491生物活性的衍生RNA。
本发明中，人工合成的以及可以通过购买市售商品方式获得的具有miR-491生物学活性的miR-491模拟物(miR-491mimic)也属于本发明的保护范围。
下面结合实施例和附图阐释本发明的原理。实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均为市售。本发明中指的百分比均为体积百分比。
实施例1：miR-491显著促进顺铂(CDDP)对骨肉瘤细胞生长的抑制作用
(1)用转染试剂lipofectamine 2000将人工合成的阴性对照核苷酸链(NC)或miR-491的模拟物miR-491mimic转染到骨肉瘤细胞U2OS和Saos-2。
(2)转染24小时以后，把细胞传到96孔板(5000个细胞/孔，12孔/组)，并进行孵育。孵育12小时以后，细胞用0.1％DMSO或10uM CDDP(顺铂)处理48小时，并利用MTT试剂盒检测了细胞生长。
利用转染化学合成的阴性对照核苷酸链和miR-491的骨肉瘤肿细胞观察了miR-491对骨肉瘤细胞侵袭和对顺铂的敏感性。实验结果如图1所示，miR-491显著的抑制骨肉瘤细胞的侵袭能力，并提高骨肉瘤细胞对顺铂的敏感性。说明经miR-491的处理显著促进了顺铂对骨肉瘤细胞生长的抑制作用。
实施例2：miR-491显著促进顺铂对骨肉瘤细胞的促凋亡作用
(1)用转染试剂lipofectamine 2000将人工合成的阴性对照核苷酸链(NC)或miR-491mimic转染到骨肉瘤细胞U2OS和Saos-2。
(2)转染24小时以后，把细胞传到6孔板培养皿中，在培养皿中培养细胞密度约为70％(70％指的是生长后细胞所占培养皿的面积)，并进行孵育。孵育12小时以后，细胞用0.1％DMSO或10uM CDDP(顺铂)处理24小时，并利用细胞凋亡试剂盒检测凋亡细胞。
实验结果如图1所示，miR-491的处理显著地促进了顺铂对骨肉瘤细胞的促凋亡作用。
实施例3：miR-491抑制骨肉瘤细胞的侵袭能力
(1)U2OS和Saos-2骨肉瘤细胞转染了miR-491模拟物或阴性对照核苷酸，并培养24小时。
(2)在37度用无血清的细胞培液把侵袭用的Transwell处理3个小时。
(3)在24孔板的培养皿中加入600ul加有10％血清的细胞培养基，并把Transwell放入24孔板中。
(4)消化被转染的细胞，并悬浮在无血清的培养液中。利用无血清的培养液把细胞浓度调整为4×105个细胞/ml，并取100ul加到每个Transwell中，置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中孵育。
(5)孵育24小时以后吸去Transwell中的培养液，用湿润棉签擦去Transwell上表面未穿透的细胞，并利用0.1％的甲醇结晶紫溶液浸泡Transwell 30分钟，对Transwell下层已穿透的细胞进行固定、染色。
(6)Transwell利用流水冲洗3次。等Transwell干燥以后在显微镜下观察转过Transwell的细胞，并照相。
实验结果如图3所示，miR-491过表达时，能显著的抑制骨肉瘤细胞的侵袭能力。miR-491组较对照组(NC组)细胞明显降低。这些体外功能预实验证实miR-491过表达可显著抑制骨肉瘤细胞的侵袭能力，高度提示其在骨肉瘤转移过程中可能起重要作用。
实施例4：miR-491显著抑制骨肉瘤的生长，并促进顺铂的抑癌作用。
(1)构建骨肉瘤肺转移动物模型
首先建立了过表达miR-491的稳定骨肉瘤细胞系。在六孔板中以1×106细胞/孔的密度接种MG63骨肉瘤细胞。细胞铺板第二天，把表达miR-491的质粒或表达非特异性核苷酸单链的对照组质粒转染到细胞中。转染48小时以后开始稳定细胞的筛选。细胞用2ug/ml嘌呤霉素每三天处理一次，共处理3次。筛选第十二天，收部分细胞，提RNA检测miR-491的表达量。确定miR-491过表达以后(如图4a)，利用此系稳定细胞建立骨肉瘤荷瘤模型和骨肉瘤肺转移动物模型。
(2)建立裸鼠负荷瘤模型：把稳定表达miR-491的MG63细胞(miR-491)和对照组MG63细胞(Vector)各接种到16只6周龄母裸鼠背部皮下(1×105个细胞/只小鼠)。
(3)两周以后按照肿瘤大小把miR-491处理组和vector处理组裸鼠各分为2个组，并通过腹腔注射的方法处理磷酸缓冲盐溶液(100ul)(PBS)或顺铂(5mg/Kg体重)(CDDP)。
(4)处理药物1个月以后，取出肿瘤、承重。实验结果显示，miR-491的过表达可以有效的抑制骨肉瘤的生长，并显著的促进了顺铂对骨肉瘤生长的抑制作用(图4b)。
利用稳定表达miR-491骨肉瘤细胞系构建了动物模型，并观察了miR-491对骨肉瘤的肺转移、生长和对顺铂敏感性进行了观察。实验结果如图4a、4b所示，miR-491过表达组肿瘤细胞的转移能力明显低于对照组。由此活体肺转移实验显示说明了miR-491抑制骨肉瘤在裸鼠体内转移并有效抑制其生长，并促进顺铂的抑癌作用。
实施例5：miR-491显著抑制骨肉瘤细胞的肺转移。
(1)建立骨肉瘤肺转移模型。将4×105个过表达miR-491的MG63骨肉瘤稳定细胞系(miR-491)及其对照组细胞(Vector)通过尾静脉注射到6周龄母裸鼠体内(8只裸鼠/组)。
(2)细胞注射4周以后把裸鼠处死，取肺，在显微镜下数肺表面形成的肿瘤数(如图5b所示)，并固定、切片、H&E染色。
结果如图5a所示，过表达miR-491显著的抑制了骨肉瘤的肺转移，经过表达miR-491的MG63骨肉瘤肺转移结节数量明显低于对照组。说明miR-491能显著抑制骨肉瘤细胞的肺转移。
基于上述实施例，本发明提供了miR-491在制备用于治疗骨肉瘤的药物中的应用，包括制备抑制骨肉瘤生长、肺转移和肺转移性复发的药物。，miR-491过表达后可以有效抑制骨肉瘤生长和肺转移；促进顺铂对骨肉瘤细胞的抑制作用和促凋亡作用，为临床上治疗肺转移性骨肉瘤提供可能。
以上所述仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内所想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
序 列 表
<110> 许成雄
<120> miR-491在制备用于治疗骨肉瘤的药物中的应用
<130> 2017
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 22
<212> DNA
<213> SEQ ID No.1
<400> 1
ggaguaccuu cccaaggggu ga 22

Claims (10)

1.miR-491在制备用于治疗骨肉瘤的药物中的应用，其中，所述miR-491的核苷酸序列如SEQ ID No.1所示。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用包括制备用于抑制骨肉瘤生长、肺转移和肺转移性复发的药物。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，包括将miR-491与药学上可接受的载体结合后，与抗肿瘤药物和/或药物可接受的辅料复配制成药物组合物。
4.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物以miR-491为活性成分，其中，所述miR-491的核苷酸序列如SEQ ID No.1所示。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括将SEQ IDNO.1所示的氨基酸序列经取代和/或缺失和/或添加一个或几个核苷酸、没有或经过化学修饰的核苷酸分子、miR-491的前体或表达特定序列单链核苷酸分子的重组质粒。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有与载体结合的miR-491和/或药物可接受的辅料。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述载体选自如下载体中的一种或多种，包括但不限于注射溶媒、等渗调节剂、pH调节剂、稳定剂、保护剂、稀释剂、粘合剂、吸附载体、杀菌剂、螯合剂、表面活性剂、填充剂或崩解剂。
8.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有铂类抗肿瘤药物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述抗肿瘤药物为顺铂。
10.包含权利要求4-9任一项药物组合物的临床制剂。
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