CN107667109A - 可用于分子和生物分子的18f标记的新的杂芳族硅‑氟化物‑受体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明包括包含杂芳族硅‑氟化物‑受体的新的化合物和组合物，该新的化合物和组合物可用于PET扫描。本发明还包括用于PET扫描的18F成像的新方法，该方法包括制备感兴趣的生物配体与杂芳族SiFA的缀合物和生物缀合物。在一个实施方案中，本发明是以试剂盒的形式来实施的。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年5月26日提交的美国临时专利申请序号62/166,240的优先权，该专利申请的全部内容通过引用并入本文。
关于联邦政府赞助的研究或开发的声明
本发明是根据由美国国家科学基金会(National Science Foundation)授予的批准号CHE1212767、在政府支持下进行的。政府在本发明中具有一定的权利。
发明背景
迄今为止用于生物分子的最常用的18F标记方法使用18F-SFB，18F-SFB是与表面暴露的赖氨酸残基的ε-氨基基团反应的放射性标记的辅基(Liu等人，2011，Mol.Imaging 10:168；Cai等人，2007，J.Nucl.Med.48:304；Olafsen等人，2012，Tumor Biol.33:669)。此外，还已经展示了使用4-18F-氟苯甲醛(18F-FBA)的位点特异性缀合(Cheng等人，2008，J.Nucl.Med.49:804)。虽然18F-SFB已经成功地用于产生18F标记的蛋白质和肽，但用18F-SFB标记很不理想；除了18F-SFB的非选择性缀合之外，其3-步合成和随后的蛋白质缀合还导致1.4％-2.5％的非常差的衰变校正的放射化学产额(decay-corrected radiochemicalyield)。
硅氟化物受体(SiFA)作为可用于正电子发射断层成像(positron emissiontopography)的新的显像剂正在研究中(PET)等人，2012，Appl.Sci.,2:277-302)。它们可以经由快速且温和的18F-19F同位素交换反应被放射性同位素氟-18标记(IEX)(Kostikov等人，2012，Nature Protocols，7:1956-1963)。然而，基于SiFA的PET探针的应用已经被其高的固有亲脂性所阻碍，这源于使Si-18F键体内稳定所需的大体积的叔丁基基团。与临床前研究中的目前已知的SiFA成像探针相关的问题是差的体内稳定性和不利的药代动力学行为。
本领域中存在对于新的18F标记的化合物的前体、新的18F标记的化合物以及用于制备和使用其的方法的需求。本发明解决此未被满足的需求。
发明概述
本发明涉及式1的化合物：
其中在式1中，
F选自由19F和18F组成的组；
A1是任选地被0-4个Ra基团取代的单环或双环的杂芳基环(heteroaryl ring)；
Ra在每次独立出现时选自由以下组成的组：不存在、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(＝O)Rc、OC(＝O)ORc、OC(＝O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(＝O)Rc、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORc、NRcRd、NRcC(＝O)Rd、NRcC(＝O)ORd、NRcC(＝O)NRdRe、NRcS(＝O)2Rd、NRcS(＝O)2NRdRe、SRc、S(＝O)Rc、S(＝O)2Rc和S(＝O)2NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(＝O)Rc、OC(＝O)ORc、OC(＝O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(＝O)Rc、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORc、NRcRd、NRcC(＝O)Rd、NRcC(＝O)ORd、NRcC(＝O)NRdRe、NRcS(＝O)2Rd、NRcS(＝O)2NRdRe、SRc、S(＝O)Rc、S(＝O)2Rc以及S(＝O)2NRcRd，或独立的Ra基团能够任选地被连接以形成另外的环；
Rc、Rd和Re在每次独立出现时选自由以下组成的组：H和任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基，并且Rc、Rd或Re中的任一个能够任选地被连接以形成另外的环；并且
R1和R2各自独立地是烷基基团。
在一个实施方案中，A1选自由以下组成的组：吲哚、7-氮杂吲哚、苯并噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑以及吡啶。在另一个实施方案中，R1和R2是叔丁基基团。在另一个实施方案中，A1选自由以下组成的组：吲哚、7-氮杂吲哚、苯并噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑以及吡啶，并且R1和R2是叔丁基基团。在另一个实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
在另一个实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
本发明还涉及式2的化合物：
其中在式2中，
F选自由19F和18F组成的组；
A1是任选地被0-4个Ra基团取代的单环或双环的杂芳基环；
A2是连接基；
A3是能够化学缀合或生物缀合的部分；
A4是包含极性辅助部(polar auxiliary)的部分，所述极性辅助部可以任选地包含电荷；
Ra在每次独立出现时选自由以下组成的组：不存在、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(＝O)Rc、OC(＝O)ORc、OC(＝O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(＝O)Rc、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORc、NRcRd、NRcC(＝O)Rd、NRcC(＝O)ORd、NRcC(＝O)NRdRe、NRcS(＝O)2Rd、NRcS(＝O)2NRdRe、SRc、S(＝O)Rc、S(＝O)2Rc和S(＝O)2NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(＝O)Rc、OC(＝O)ORc、OC(＝O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(＝O)Rc、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORc、NRcRd、NRcC(＝O)Rd、NRcC(＝O)ORd、NRcC(＝O)NRdRe、NRcS(＝O)2Rd、NRcS(＝O)2NRdRe、SRc、S(＝O)Rc、S(＝O)2Rc以及S(＝O)2NRcRd，或独立的Ra基团能够任选地被连接以形成另外的环；
Rc、Rd和Re在每次独立出现时选自由以下组成的组：H和任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基，并且Rc、Rd或Re中的任一个能够任选地被连接以形成另外的环；并且
R1和R2各自独立地是烷基基团。
在一个实施方案中，A1选自由以下组成的组：吲哚、7-氮杂吲哚、苯并噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑以及吡啶。在另一个实施方案中，R1和R2是叔丁基基团。在另一个实施方案中，A1选自由以下组成的组：吲哚、7-氮杂吲哚、苯并噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑以及吡啶，并且R1和R2是叔丁基基团。在另一个实施方案中，A2包括以下中的至少一种：未被取代的烷基、未被取代的聚乙二醇(PEG)以及被双取代的三唑。在另一个实施方案中，A3选自由N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯和马来酰亚胺组成的组。
在一个实施方案中，式2的化合物是式3的化合物：
其中在式3中，
m和n各自独立地是选自由0、1、2、3、4、5和6组成的组的整数。在另一个实施方案中，m＝2并且n＝3。
本发明还涉及式4的化合物：
其中在式4中，
F选自由19F和18F组成的组；
A1是任选地被0-4个Ra基团取代的单环或双环的杂芳基环；
A2是连接基；
A3是能够化学缀合或生物缀合的部分；
A4是包含极性辅助部的部分，所述极性辅助部可以任选地包含电荷；
A5是包含疾病靶向分子或生物分子的部分；
Ra在每次独立出现时选自由以下组成的组：不存在、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(＝O)Rc、OC(＝O)ORc、OC(＝O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(＝O)Rc、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORc、NRcRd、NRcC(＝O)Rd、NRcC(＝O)ORd、NRcC(＝O)NRdRe、NRcS(＝O)2Rd、NRcS(＝O)2NRdRe、SRc、S(＝O)Rc、S(＝O)2Rc和S(＝O)2NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(＝O)Rc、OC(＝O)ORc、OC(＝O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(＝O)Rc、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORc、NRcRd、NRcC(＝O)Rd、NRcC(＝O)ORd、NRcC(＝O)NRdRe、NRcS(＝O)2Rd、NRcS(＝O)2NRdRe、SRc、S(＝O)Rc、S(＝O)2Rc以及S(＝O)2NRcRd、或独立的Ra基团能够任选地被连接以形成另外的环；
Rc、Rd和Re在每次独立出现时选自由以下组成的组：H和任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基，并且Rc、Rd或Re中的任一个能够任选地被连接以形成另外的环；并且
R1和R2各自独立地是烷基基团。
在一个实施方案中，A1选自由以下组成的组：吲哚、7-氮杂吲哚、苯并噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑以及吡啶。在另一个实施方案中，R1和R2是叔丁基基团。在另一个实施方案中，A1选自由以下组成的组：吲哚、7-氮杂吲哚、苯并噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑以及吡啶，并且R1和R2是叔丁基基团。在另一个实施方案中，A2包括以下中的至少一种：未被取代的烷基、未被取代的聚乙二醇(PEG)或被双取代的三唑。在另一个实施方案中，A3选自由以下组成的组：NHS酯、马来酰亚胺、酰胺以及马来酰亚胺-硫醇加合物。
本发明还涉及用于通过PET扫描使生物靶成像的方法。该方法包括将显像剂引入到靶中的步骤。在一个实施方案中，显像剂包含式1的化合物以及用于靶的配体。在一个实施方案中，式1中的F是18F。在另一个实施方案中，配体是疾病靶向分子或生物分子。在另一个实施方案中，配体是肽。在另一个实施方案中，配体是蛋白质。在另一个实施方案中，配体是酶。在另一个实施方案中，配体是抗体。在另一个实施方案中，配体是小分子。
在另一个实施方案中，显像剂通过配体与化合物的位点选择性化学缀合(site-selective chemical conjugation)来获得。在一个实施方案中，经由硫醇基团发生配体的缀合。在另一个实施方案中，经由N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、马来酰亚胺或点击化学加合物(click chemistry adduct)发生化合物的缀合。
本发明还涉及用于18F-标记本发明的化合物的试剂盒。在一个实施方案中，化合物是式1的化合物。在一个实施方案中，试剂盒包括式1的化合物，其中F是19F。在另一个实施方案中，化合物是式2的化合物。在另一个实施方案中，试剂盒包括式2的化合物，其中F是19F。在另一个实施方案中，化合物是式3的化合物。在另一个实施方案中，试剂盒包括式3的化合物，其中F是19F。在另一个实施方案中，化合物是式4的化合物。在另一个实施方案中，试剂盒包括式4的化合物，其中F是19F。在另一个实施方案中，试剂盒包括18F同位素交换试剂(isotopic exchange reagent)。在另一个实施方案中，试剂盒包括试剂盒的使用说明书。
附图简述
当结合附图阅读时，以下的本发明的优选的实施方案的详细描述将被更好地理解。为了例证本发明的目的，在附图中示出当前优选的实施方案。然而，应当理解，本发明不限于在附图中示出的实施方案的精确的布置和工具。
图1是图示用于18F-标记示例性的1-甲基-吲哚杂芳族SiFA的示例性工艺的示意图。
图2是图示在微流体装置上1-甲基-吲哚-SiFA的示例性的一步18F标记工艺的示意图。
图3是描绘在具有芯片产生(chip-produced)的[18F]TBAF(四正丁基氟化铵)的示例性的苯并噻吩-SiFA和示例性的1-甲基-吲哚-SiFA的IEX中关于RCC随着时间变化的动力学研究的结果的图。
图4是描绘在若干不同的Het-SiFA的IEX中关于RCC随着时间变化的动力学研究的结果的图。
图5描绘表达PSCA的前列腺癌的基于抗体片段的成像，特别地，工程PSCA特异性抗体片段也就是Cys-双抗体(cDb))保持亲代抗体(parental antibody)的高选择性结合、还呈现快速的血液清除，使得其适合于用短寿命的放射性核素例如正电子发射氟-18来标记。
详述
本发明涉及关于可用于生物分子的18F-放射性标记的新的杂芳族SiFA的预料不到的发现。此新类别的杂芳族SiFA在其制备和药代动力学性质方面明显地改进当前可获得的苯基SiFA的许多方面。如本文所展示的，杂芳族SiFA的合成不需要使用高度自燃的锂或镁试剂，不需要芳基的预官能化(prefunctionalization)，可以潜在地被扩大规模到具有工业上感兴趣的量，并且使用与可持续化学的当前目标相符的更便宜且更环境友好的底物。可以转化成SiFA的多种可获得的杂芳族化合物使得开发具有不同电子结构、极性和用于衍生的游离位点的SiFA成为可能，当前可获得的苯基SiFA不具有这些优点。在一个实施方案中，所包括的芳族杂环是以下物质的衍生物：吲哚、7-氮杂吲哚、苯并噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑以及吡啶。
在一个实施方案中，本发明提供杂芳族SiFA。在一个实施方案中，本发明提供衍生自SiFA的18F-标记的化合物。
在一个实施方案中，通过使用叔丁醇钾作为用于芳族杂环中的C-H键的甲硅烷基化的催化剂的方法，由Toutov等人，Nature,2015,518:80-84描述的方法，该文献通过引用以其整体并入本文，SiFA的前体在合成上是可获得的。
在一个实施方案中，本发明提供用于通过同位素交换、18F-放射标记SiFA的方法。在一个实施方案中，同位素交换在多种平台上进行，所述平台包括商业化放射合成仪(ELYXIS，SofieBiosciences)、内部开发的微流体涂覆的芯片(microfluidicchip)以及在密封的玻璃小瓶中的手动程序。
在一个实施方案中，本发明提供用于通过同位素交换、18F-放射标记SiFA的试剂盒。
在一个实施方案中，本发明提供用于基于18F的成像的方法，包括但不限于正电子发射断层成像(PET)。
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域内的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料都可用于实施或测试本发明，但描述了优选的方法和材料。
如本文使用的，以下的术语中的每一个具有在本章节中与其相关的含义。
冠词“一(a)”和“一(an)”在本文中用来指一个或多于一个(即，至少一个)该冠词的语法客体。举例来说，“一个元素(an element)”意指一个元素或多于一个元素。
如本文使用的，“约”，当指可测量的值例如量、时间期间及类似物时，意指涵盖从指定的值±20％或±10％、更优选地±5％、甚至更优选地±1％、以及还更优选地±0.1％的变化，在这样的变化适合进行所公开的方法的情况下。
如本文使用的，术语“药学上可接受的”指的是不消除化合物的生物学活性或性质并且是相对无毒的材料例如载体或稀释剂，即该材料可以被施用至个体，而不引起不期望的生物学效应或以有害的方式与包含该材料的组合物的组分中的任一种相互作用。
如本文使用的，术语“药学上可接受的盐”指的是从药学上可接受的无毒酸制备的所施用的化合物的盐，所述药学上可接受的无毒酸包括无机酸，有机酸，无机酸或有机酸的溶剂化物、水合物或包合物。此类无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、六氟磷酸、柠檬酸、葡萄糖酸、苯甲酸、丙酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、氨茋磺酸、双羟萘酸、对甲苯磺酸以及甲磺酸(mesylic acid)。适当的有机酸可以选自例如脂肪族类、芳族类、羧酸类以及磺酸类的有机酸，有机酸的实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、黏酸、酒石酸、对甲苯磺酸、乙醇酸、葡萄糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸(苯磺酸盐或酯)、硬脂酸、磺胺酸、海藻酸、半乳糖醛酸及类似物。此外，通过非限制性实例，药学上可接受的盐包括碱土金属盐(例如，钙或镁)、碱金属盐(例如，钠依赖性的或钾)以及铵盐。
如本文使用的，术语“显像剂”、“显像探针(imaging probe)”或“显像化合物(imaging compound)”除非另外陈述否则意指可以通过其发射的信号例如正电子发射、自发荧光发射或其光学性质来检测的分子。化合物的检测方法可以包括但不一定限于核闪烁照相术(nuclear scintigraphy)、正电子发射断层成像(PET)、单光子发射计算机断层照相术(SPECT)、磁共振成像、磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy)、计算机断层照相术(computed tomography)或其组合，取决于预期用途以及医学人员或研究人员可获得的成像方法。
如本文使用的，术语“生物分子”指的是由活的生物体产生的任何分子并且可以选自由以下组成的组：蛋白质、肽、多糖、碳水化合物、脂类以及它们的类似物和片段。生物分子的优选的实例是蛋白质和肽。
如本文使用的，术语“生物缀合”和“缀合”除非另外陈述，否则指的是大分子与另外的分子实体的化学衍生化。分子实体可以是任何分子，并且可以包括小分子或另外的大分子。分子实体的实例包括但不限于本发明的化合物，其它大分子，聚合物或树脂例如聚乙二醇(PEG)或聚苯乙烯，非免疫原性的高分子量化合物，荧光化合物、化学发光放射性同位素化合物和生物发光标记化合物，抗体，生物素，诊断检测器分子(diagnostic detectormolecule)例如马来酰亚胺衍生的荧光素、香豆素，金属螯合剂或任何其它改性基团。术语生物缀合和缀合在整个说明书中可互换地使用。
如本文使用的，术语“烷基”自身或作为另外的取代基的一部分除非另外陈述，否则意指具有指定的碳原子的数目(即，C1-6意指一个至六个碳原子)并且包括直链、支链或环状取代基基团的直链的或支链的烃。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基以及环丙基甲基。最优选的是(C1-C6)烷基，特别是乙基、甲基、异丙基、异丁基、正戊基、正己基以及环丙基甲基。
如本文使用的，术语“被取代的烷基”意指被以下取代的如上文定义的烷基：一个、两个或三个选自由卤素、-OH、烷氧基、-NH2、-N(CH3)2、-C(＝O)OH、三氟甲基、-C≡N、-C(＝O)O(C1-C4)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2以及-NO2组成的组的取代基，优选地包括一个或两个选自卤素、-OH、烷氧基、-NH2、三氟甲基、-N(CH3)2以及-C(＝O)OH的取代基，更优选地选自卤素、烷氧基以及-OH。被取代的烷基的实例包括但不限于2,2-二氟丙基、2-羧基环戊基以及3-氯丙基。
如本文使用的，术语“杂烷基”自身或与另外的术语组合除非另外陈述，否则意指由所陈述的数目的碳原子以及一个或两个选自由O、N和S组成的组的杂原子组成的稳定的直链或支链的烷基基团，并且其中氮原子和硫原子可以任选地被氧化，且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子可以被放置在杂烷基基团的任何位置处，包括在杂烷基基团的其余部分与杂原子被附接至的片段之间，以及被附接至杂烷基基团中的最远端的碳原子。实例包括：-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3以及-CH2-CH2-S(＝O)-CH3。多达两个杂原子可以是连续的，比如例如-CH2-NH-OCH3或-CH2-CH2-S-S-CH3。
如本文使用的，单独地或与其它术语组合使用的术语“烷氧基”除非另外陈述，否则意指经由氧原子被连接至该分子的其余部分的、具有指定的数目的碳原子(如上文定义的)的烷基基团，比如例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)以及更大的同系物和异构体。在一个实施方案中，烷氧基基团是(C1-C3)烷氧基，例如乙氧基和甲氧基。
如本文使用的，单独地或作为另外的取代基的一部分的术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”除非另外陈述，否则意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
如本文使用的，术语“环烷基”指的是单环或多环的非芳基，其中形成环的原子的每一个(即，骨架原子)是碳原子。在一个实施方案中，环烷基基团是饱和的或部分不饱和的。在另一个实施方案中，环烷基基团与芳族环稠合。环烷基基团包括具有从3个至10个环原子的基团。环烷基基团的示例性实例包括但不限于以下部分：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基。双环环烷基包括但不限于四氢萘基、茚满基以及四氢并环戊二烯(tetrahydropentalene)。多环环烷基包括金刚烷和降莰烷。术语“环烷基”包括“不饱和的非芳族碳环基(carbocyclyl)”基团或“非芳族不饱和的碳环基”基团，两者均指的是如本文定义的非芳族碳环，其包含至少一个碳碳双键或一个碳碳三键。
如本文使用的，术语“杂环烷基”或“杂环基”指的是包含一个至四个环杂原子的杂脂环族基团，所述环杂原子各自选自O、S和N的。在一个实施方案中，每个杂环烷基基团在其环体系中具有从4个至10个原子，条件是所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子。在另一个实施方案中，杂环烷基基团与芳族环稠合。在一个实施方案中，氮杂原子和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。除非另外陈述，否则杂环体系可以在提供稳定结构的任何杂原子或碳原子处被附接。杂环本质上可以是芳族的或非芳族的。在一个实施方案中，杂环是杂芳基。
3元杂环烷基基团的实例包括且不限于氮杂环丙烷。4元杂环烷基基团的实例包括且不限于氮杂环丁烷和β-内酰胺。5元杂环烷基基团的实例包括且不限于吡咯烷、噁唑烷以及噻唑烷二酮。6元杂环烷基基团的实例包括且不限于哌啶、吗啉以及哌嗪。杂环烷基基团的其它非限制性实例是：
非芳族杂环的实例包括单环基团例如氮杂环丙烷、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、吡唑烷、咪唑啉、二氧杂环戊烷、环丁砜、2,3-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩烷、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、1,4-二氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、2,3-二氢吡喃、四氢吡喃、1,4-二氧六环、1,3-二氧六环、高哌嗪(homopiperazine)、高哌啶(homopiperidine)、1,3-二氧杂环庚烷、4,7-二氢-1,3-二氧杂环庚烯以及环氧己烷(hexamethyleneoxide)。
如本文使用的，术语“芳族的”指的是具有一个或更多个多不饱和环并且具有芳族特性的碳环或杂环，所述芳族特性即具有(4n+2)离域π(pi)电子，其中n是整数。
如本文使用的，单独地或与其它术语组合使用的术语“芳基”除非另外陈述，否则意指包含一个或更多个环(通常一个环、两个环或三个环)的碳环芳族体系，其中这样的环可以以悬垂的方式被附接在一起，例如联苯，或可以被稠合，例如萘。芳基基团的实例包括苯基、蒽基以及萘基。
如本文使用的，术语“芳基-(C1-C3)烷基”意指其中一个至三个碳亚烷基链被附接至芳基基团的官能团，例如-CH2CH2-苯基。优选的是芳基-CH2-和芳基-CH(CH3)-。术语“被取代的芳基-(C1-C3)烷基”意指其中芳基基团被取代的芳基-(C1-C3)烷基官能团。优选的是被取代的芳基(CH2)-。类似地，术语“杂芳基-(C1-C3)烷基”意指其中一个至三个碳亚烷基链被附接至杂芳基基团的官能团，例如-CH2CH2-吡啶基。在一个实施方案中，杂芳基-(C1-C3)烷基是杂芳基-(CH2)-。术语“被取代的杂芳基-(C1-C3)烷基”意指其中杂芳基基团被取代的杂芳基-(C1-C3)烷基官能团。在一个实施方案中，被取代的杂芳基-(C1-C3)烷基是被取代的杂芳基-(CH2)-。
如本文使用的，术语“杂芳基”或“杂芳族的”指的是具有芳族特性的杂环。多环杂芳基可以包含部分饱和的一个或更多个环。实例包括以下部分：
杂芳基基团的实例还包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(特别是2-嘧啶基和4-嘧啶基)、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(特别是2-吡咯基)、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基(特别是3-吡唑基和5-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基以及1,3,4-噁二唑基。
多环杂环和多环杂芳基的实例包括吲哚基(特别是3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基和7-吲哚基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基(特别是1-异喹啉基和5-异喹啉基)、1,2,3,4-四氢异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基(特别是2-喹喔啉基和5-喹喔啉基)、喹唑啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、1,8-萘啶基、1,4-苯并二噁烷基、香豆素、二氢香豆素、1,5-萘啶基、苯并呋喃基(特别是3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基和7-苯并呋喃基)、2,3-二氢苯并呋喃基、1,2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基(特别是3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基和7-苯并噻吩基)、苯并噁唑基、苯并噻唑基(特别是2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基(特别是2-苯并咪唑基)、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基(thioxanthinyl)、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯里西啶基(pyrrolizidinyl)以及喹诺里西啶基(quinolizidinyl)。
如本文使用的，术语“被取代的”意指原子或原子的组已经作为附接至另外的基团的取代基替代氢。术语“被取代的”还指的是任何水平的取代，也就是一取代、二取代、三取代、四取代或五取代，在允许这样的取代的情况下。取代基是独立地选择的，并且取代可以是在任何化学上易接近的位置处。在一个实施方案中，取代基在数目上在一和四之间变化。在另一个实施方案中，取代基在数目上在一和三之间变化。在又另一个实施方案中，取代基在数目上在一和二之间变化。
如本文使用的，术语“任选地被取代的”意指被提到的基团可以是被取代的或未被取代的。在一个实施方案中，被提到的基团任选地被零个取代基取代，即该被提到的基团是未被取代的。在另一个实施方案中，被提到的基团任选地被单独地且独立地选自本文所描述的基团的一个或更多个另外的基团取代。
在一个实施方案中，取代基独立地选自由以下组成的组：氧基(oxo)、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、烷基(包括直链、支链的和/或不饱和的烷基)、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、氟烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氟烷氧基、-S-烷基、-S(＝O)2烷基、-C(＝O)NH[被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的苯基]、-C(＝O)N[H或烷基]2、-OC(＝O)N[被取代的或未被取代的烷基]2、-NHC(＝O)NH[被取代的或未被取代的烷基、或者被取代的或未被取代的苯基]、-NHC(＝O)烷基、-N[被取代的或未被取代的烷基]C(＝O)[被取代的或未被取代的烷基]、-NHC(＝O)[被取代的或未被取代的烷基]、-C(OH)[被取代的或未被取代的烷基]2以及-C(NH2)[被取代的或未为取代的烷基]2。在另一个实施方案中，通过实例，任选的取代基选自氧基、氟、氯、溴、碘、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCH2CF3、-S(＝O)2-CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-NHCH3、-NHC(＝O)HCH3、-C(＝O)CH3以及-C(＝O)OH。在又一个实施方案中，取代基独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、-OH、C1-6烷氧基、卤素、氨基、乙酰氨基、氧基以及硝基。在又另一个实施方案中，取代基独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、乙酰氨基以及硝基。如本文使用的，在取代基是烷基基团或烷氧基基团时，碳链可以是支链的、直链的或环状的，直链是优选的。
范围：在本公开内容全文中，本发明的许多方面可以以范围形式表示。应当理解，以范围形式的描述仅是为了方便和简洁并且不应被解释为对本发明的范围的不可改变的限制。因此，范围的描述应当被认为是已经具体地公开了所有可能的子范围以及在该范围内的单独的数值。例如，范围例如从1至6的描述应当被认为是已经具体地公开了子范围例如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等等，以及在该范围内的单独的数，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。不论范围的宽度如何，这都适用。
如本文使用的，术语“说明材料”包括可被用于针对其指定用途传达本发明的组合物的有用性的出版物、录制品、图表或任何其它的表达媒介。本发明的试剂盒的说明材料可以，例如，粘附于容纳该组合物的容器或与容纳该组合物的容器一起运送。可选择地，说明材料可以与容器分离地运送，意图是说明材料和组合物被接收者协作地使用。
描述
本发明涉及对于可用于18F-放射标记生物分子的新的杂芳族SiFA的预料不到的发现。此新类别的杂芳族SiFA在其制备和药代动力学性质方面专门地改进当前可获得的苯基SiFA的许多方面。可以转化成SiFA的多种可获得的杂芳族化合物使得开发具有不同电子结构、极性和用于衍生的游离位点的SiFA成为可能，当前可获得的苯基SiFA不具有这些优点。表1强调了超过当前可获得的SiFA的示例性化合物的预料不到的改进中的一些：
表1
化合物
可以使用有机合成领域中熟知的技术来合成本发明的化合物。合成所需的原材料和中间体可以从商业来源获得或根据本领域技术人员已知的方法合成。
在一个方面中，本发明提供式1的化合物：
其中在式1中，
F选自由19F和18F组成的组；
A1是任选地被0-4个Ra基团取代的单环或双环的杂芳基环；
Ra在每次独立出现时选自由以下组成的组：不存在、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(＝O)Rc、OC(＝O)ORc、OC(＝O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(＝O)Rc、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORc、NRcRd、NRcC(＝O)Rd、NRcC(＝O)ORd、NRcC(＝O)NRdRe、NRcS(＝O)2Rd、NRcS(＝O)2NRdRe、SRc、S(＝O)Rc、S(＝O)2Rc和S(＝O)2NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(＝O)Rc、OC(＝O)ORc、OC(＝O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(＝O)Rc、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORc、NRcRd、NRcC(＝O)Rd、NRcC(＝O)ORd、NRcC(＝O)NRdRe、NRcS(＝O)2Rd、NRcS(＝O)2NRdRe、SRc、S(＝O)Rc、S(＝O)2Rc以及S(＝O)2NRcRd，或独立的Ra基团能够任选地被连接以形成另外的环；
Rc、Rd和Re在每次独立出现时选自由以下组成的组：H和任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基，并且Rc、Rd或Re中的任一个能够任选地被连接以形成另外的环；并且
R1和R2各自独立地是烷基基团。
在另一个方面中，本发明提供式2的化合物：
其中在式2中，
F选自由19F和18F组成的组；
A1是任选地被0-4个Ra基团取代的单环或双环的杂芳基环；
A2是连接基；
A3是能够化学缀合或生物缀合的部分；
A4是包含极性辅助部的部分，所述极性辅助部可以任选地包含电荷；
Ra在每次独立出现时选自由以下组成的组：不存在、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(＝O)Rc、OC(＝O)ORc、OC(＝O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(＝O)Rc、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORc、NRcRd、NRcC(＝O)Rd、NRcC(＝O)ORd、NRcC(＝O)NRdRe、NRcS(＝O)2Rd、NRcS(＝O)2NRdRe、SRc、S(＝O)Rc、S(＝O)2Rc和S(＝O)2NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(＝O)Rc、OC(＝O)ORc、OC(＝O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(＝O)Rc、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORc、NRcRd、NRcC(＝O)Rd、NRcC(＝O)ORd、NRcC(＝O)NRdRe、NRcS(＝O)2Rd、NRcS(＝O)2NRdRe、SRc、S(＝O)Rc、S(＝O)2Rc以及S(＝O)2NRcRd，或独立的Ra基团能够任选地被连接以形成另外的环；
Rc、Rd和Re在每次独立出现时选自由以下组成的组：H和任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基，并且Rc、Rd或Re中的任一个能够任选地被连接以形成另外的环；并且
R1和R2各自独立地是烷基基团。
在另一个方面中，本发明提供式3的化合物：
其中在式3中，
F选自由19F和18F组成的组；并且
m和n各自独立地是选自由0、1、2、3、4、5和6组成的组的整数。
在另一个方面中，本发明提供式4的化合物：
其中在式4中，
F选自由19F和18F组成的组；
A1是任选地被0-4个Ra基团取代的单环或双环的杂芳基环；
A2是连接基；
A3是能够化学缀合或生物缀合的部分；
A4是包含极性辅助部的部分，所述极性辅助部可以任选地包含电荷；
A5是包含疾病靶向分子或生物分子的部分；
Ra在每次独立出现时选自由以下组成的组：不存在、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(＝O)Rc、OC(＝O)ORc、OC(＝O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(＝O)Rc、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORc、NRcRd、NRcC(＝O)Rd、NRcC(＝O)ORd、NRcC(＝O)NRdRe、NRcS(＝O)2Rd、NRcS(＝O)2NRdRe、SRc、S(＝O)Rc、S(＝O)2Rc和S(＝O)2NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(＝O)Rc、OC(＝O)ORc、OC(＝O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(＝O)Rc、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORc、NRcRd、NRcC(＝O)Rd、NRcC(＝O)ORd、NRcC(＝O)NRdRe、NRcS(＝O)2Rd、NRcS(＝O)2NRdRe、SRc、S(＝O)Rc、S(＝O)2Rc以及S(＝O)2NRcRd，或独立的Ra基团能够任选地被连接以形成另外的环；
Rc、Rd和Re在每次独立出现时选自由以下组成的组：H和任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基，并且Rc、Rd或Re中的任一个能够任选地被连接以形成另外的环；并且
R1和R2各自独立地是烷基基团。
在一个实施方案中，杂芳族环A1选自由以下组成的组：吲哚、氮杂吲哚、7-氮杂吲哚、苯并噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑以及吡啶。在一个实施方案中，R1和R2各自独立地选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基以及叔丁基。在一个实施方案中，R1和R2是叔丁基基团。在一个实施方案中，杂芳族环A1选自由以下组成的组：吲哚、7-氮杂吲哚、苯并噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑以及吡啶，并且R1和R2是叔丁基基团。在一个实施方案中，连接基A2包括未被取代的烷基。在一个实施方案中，连接基A2包括未被取代的聚乙二醇(PEG)。在一个实施方案中，连接基A2包括PEG4连接基。在一个实施方案中，连接基A2包括PEG6连接基。在一个实施方案中，连接基A2包括被双取代的三唑。在一个实施方案中，A3选自由以下组成的组：活化的酯例如琥珀酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、马来酰亚胺、酰胺以及马来酰亚胺-硫醇加合物。在一个实施方案中，添加PEG-间隔基用于额外的极性。在一个实施方案中，A4是羧酸。在一个实施方案中，A5是工程抗体片段(engineered antibody fragment)。在一个实施方案中，A5是抗PSCA A2cys-双抗体(anti-PSCA A2 cys-diabody)。
本发明的杂芳族SiFA的示例性实施方案在表2和表3中被强调(名称指示对应的杂芳族环，并且取代位点指示但不限于用于连接基和/或任何其它辅助基团的潜在的连接位点)：
表2
表3
本发明的化合物的制备
可以使用本领域技术人员已知的合成方法，通过本文描述的一般方案来制备式1、式2、式3和式4的化合物。以下实施例阐明本发明的非限制性实施方案。
本发明的化合物可以具有一个或更多个立构中心，并且每个立构中心可以独立地以R或S构型存在。在一个实施方案中，本文描述的化合物以光学活性或外消旋形式存在。应理解，本文描述的化合物涵盖具有本文描述的治疗上有用的性质的外消旋、光学活性、区域异构和立体异构形式，或其组合。光学活性形式的制备以任何合适的方式来实现，包括，经由非限制性实例，通过用重结晶技术拆分外消旋形式、从光学活性原材料合成、手性合成、或使用手性固定相的层析分离。在一个实施方案中，一种或更多种异构体的混合物被用作本文描述的治疗性化合物。在另一个实施方案中，本文描述的化合物包含一个或更多个手性中心。这些化合物通过任何手段来制备，包括立体选择性合成、对映体选择性合成(enantioselective synthesis)、和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物的分离。化合物及其异构体的拆分通过任何手段来实现，包括，通过非限制性实例，化学工艺、酶工艺、分级结晶、蒸馏以及层析)。
本文描述的方法和制剂包括使用具有本发明的任何化合物的结构的化合物的N-氧化物(在适当的情况下)、结晶形式(还被称为多晶型)、溶剂化物、无定形相和/或药学上可接受的盐，以及具有相同类型的活性的这些化合物的代谢物和活性代谢物。溶剂化物包括水、醚(例如，四氢呋喃、甲基叔丁基醚)或醇(例如，乙醇)溶剂化物，乙酸酯及类似物。在一个实施方案中，本文描述的化合物以溶剂化的形式与药学上可接受的溶剂例如水和乙醇一起存在。在另一个实施方案中，本文描述的化合物以未溶剂化的形式存在。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体都包含在本文提出的化合物的范围内。
在一个实施方案中，在例如本发明的化合物的杂芳族或芳族的环部分上的位点对于各种代谢反应是敏感的。在杂芳族或芳族的环结构上并入适当的取代基可以减少、最小化或消除此代谢途径。在一个实施方案中，仅通过实例，减少或消除芳族环对代谢反应的敏感性的适当的取代基是氘、卤素或烷基基团。
使用本文描述且如例如在Fieser & Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis,第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of CarbonCompounds,第1-5卷以及增补本(Elsevier Science Publishers,1989)；OrganicReactions,第1-40卷(John Wileyand Sons,1991),Larock’s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.,1989),March,AdvancedOrganicChemistry第4版，(Wiley 1992)；Carey & Sundberg,Advanced Organic Chemistry第4版，A卷和B卷(Plenum 2000,2001)；以及Green&Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis第3版,(Wiley 1999)(这些文献的全部通过引用这样的公开内容被并入)中描述的技术和材料来合成本文描述的化合物和具有不同取代基的其它相关化合物。为了引入如本文提供的式中存在的各个部分，通过使用适当的试剂和条件来修改用于制备如本文描述的化合物的一般方法。
使用任何合适的程序由从商业来源可获得的化合物开始来合成本文描述的化合物，或使用本文描述的程序来制备本文描述的化合物。
在一个实施方案中，保护例如羟基基团、氨基基团、亚氨基基团、硫基基团或羧基基团的反应性官能团，以便避免它们不需要地参与反应。保护基被用来封端(block)反应性部分的一些或全部，并且阻止这些基团参与化学反应，直至该保护基被除去。在另一个实施方案中，每个保护基是通过不同的手段可除去的。在完全不同的反应条件下裂解的保护基满足差异性去除的要求。
在一个实施方案中，保护基通过酸、碱、还原条件(比如例如，氢解)和/或氧化条件来除去。例如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、乙缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基的基团是酸不稳定的，并且被用于在用Cbz基团和Fmoc基团保护的氨基基团的存在下保护羧基和羟基反应性部分，Cbz基团通过氢解是可除去的，Fmoc基团是碱不稳定的。在用酸不稳定的基团例如氨基甲酸叔丁酯或用酸稳定和碱稳定但水解可除去的氨基甲酸酯封端的胺类的存在下，羧酸和羟基反应性部分用碱不稳定的基团来封端，碱不稳定的基团例如但不限于甲基、乙基和乙酰基。
在一个实施方案中，羧酸和羟基反应性部分用水解可除去的保护基例如苄基基团来封端，而能够与酸形成氢键的胺基团用碱不稳定的基团例如Fmoc来封端。羧酸反应性部分通过如本文示例的转化成简单的酯化合物(包括转化成烷基酯)而被保护，或用氧化可除去的保护基例如2,4-二甲氧基苄基来封端，而共同存在的氨基基团用氟化物不稳定的氨基甲酸甲硅烷基酯来封端。
烯丙基封端基团在酸-和碱-保护基的存在下是有用的，因为前者是稳定的并且随后通过金属或π(pi)-酸催化剂除去。例如，在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸酯的胺保护基的存在下，用钯催化的反应对烯丙基封端的羧酸脱保护。又另一种形式的保护基是化合物或中间体被附接至其的树脂。只要残基被附接至树脂，该官能团就被封端并且不反应。一旦在从树脂释放，官能团可用于反应。
典型地，封端基/保护基可以选自：
其它保护基加上可应用于产生保护基和保护基的去除的技术的详细描述在Greene&Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York，NY，1999；和Kocienski，Protective Groups，Thieme Verlag，New York，NY，1994中被描述，这些文献通过引用这样的公开内容被并入本文。
在一个实施方案中，本发明提供合成杂芳族硅-氟化物受体(SiFA)的方法。在一个实施方案中，通过使用叔丁醇钾作为芳族杂环中的C-H键的甲硅烷基化的催化剂的方法，以其整体并入本文的由Toutov等人，Nature,2015,518:80-84描述的方法，SiFA的前体在合成上是可获得的。
方案1描绘用于合成SiFA的示例性方法。因此，杂芳族化合物可以首先用催化量的叔丁醇钾处理，并且然后与二-叔丁基硅烷反应，以提供中间体杂芳基硅烷。其后，在冠醚的存在下，该中间体与氟化钾反应，以提供本发明的19F-SiFA化合物。
本文描述的化合物包括同位素标记的化合物，其中一个或更多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子替代。适合于包含在本文描述的化合物中的同位素的实例包括且不限于2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P以及35S。在一个实施方案中，同位素标记的化合物可用于药物和/或底物组织分布研究。在另一个实施方案中，用更重的同位素例如氘取代提供更强的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求)。在又另一个实施方案中，用正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N取代可用于正电子发射断层成像(PET)研究以检查底物受体占据(substrate receptor occupancy)。通过任何合适的方法或通过使用适当的同位素标记的试剂替代在其它方面使用的非标记的试剂的工艺来制备同位素标记的化合物。在一个实施方案中，本文描述的化合物通过其它手段来标记，其他手段包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
在一个实施方案中，本发明提供用于通过同位素交换来18F-放射标记SiFA的方法。本文描述的新类别的杂芳族SiFA可以在多种平台上用PET同位素18F来标记。在一个实施方案中，同位素交换在多种平台上进行，所述平台包括商业化放射合成仪(ELYXIS，SofieBiosciences)、内部开发的微流体涂覆的芯片以及在密封的玻璃小瓶中的手动程序。
方案2描绘进行19F至18F同位素交换的示例性方法。因此，本发明的19F-SiFA化合物可以用18F-氟化物来交换，以提供本发明的18F-化合物。
标记的化合物的纯化可以使用本领域已知的任何方法来进行。在非限制性实例中，最终标记产物的纯化通过柱纯化(cartridge purification)(C18或氧化铝)来实现。
本发明的试剂盒
本发明涵盖用于18F-标记杂芳族SiFA的各种试剂盒，该试剂盒包括杂芳族SiFA、18F-标记试剂以及描述使用该试剂盒进行本发明的方法的说明材料。这些说明书简单地包含了本文提供的方法和实例。尽管下文描述了模型试剂盒，但鉴于本公开内容，其它有用的试剂盒的内容对于本领域技术人员将是明显的。这些试剂盒中的每一个被预期在本发明内。对于本发明的每个实施方案，设想试剂盒。
本试剂盒的杂芳族SiFA基本上包括本文别处公开的要素。杂芳族SiFA可以包括任选地被取代的单环或双环的杂芳基环、连接基、能够化学缀合或生物缀合的部分、包含可以任选地包含电荷的极性辅助部的部分以及包含疾病靶向分子或生物分子的部分。18F-标记试剂可以包括来自回旋加速器的[18F]F-。
本发明的试剂盒还可以包括本文公开的另外的试剂，例如在本发明的方法中使用的板和盘、缓冲剂、溶液及类似物，以及用于进行本发明的方法的涂抹器(applicator)或其它工具。本发明的试剂盒还包括说明材料。在一个实施方案中，试剂盒包括微量移液器、小瓶、涂覆的玻璃芯片、加热器、以及氧化铝或其他合适的纯化柱。
仅仅使用例行的实验法，本领域的技术人员意识到或能够确定本文描述的具体的程序、实施方案、权利要求和实施例的多种等效物。这样的等效物被认为是在本发明的范围内并且被所附权利要求覆盖。例如，应当理解，使用本领域认识的替代形式并且仅仅使用例行的实验法，在包括但不限于以下的反应条件中的修改在本申请的范围内：反应时间，反应尺寸/体积，和实验试剂例如溶剂、催化剂，压力，气氛条件例如氮气气氛，以及还原剂/氧化剂。
应理解，本文无论在何处提供值和范围，这些值和范围所涵盖的所有的值和范围意味着涵盖在本发明的范围内。此外，本申请还预期落入这些范围内的所有的值，以及值的范围的上限或下限。
以下的实施例还例证本发明的方面。然而，它们决不是如在本文陈述的本发明的教导或公开内容的限制。
实验实施例
本发明通过参考以下实验实施例被进一步详细地描述。这些实施例仅是为了例证的目的而提供，并且除非另外指定，否则不意图是限制性的。因此，本发明绝不应当被认为限于以下实施例，而是应当被认为涵盖作为本文提供的教导的结果变得明显的任何和所有的变形。
实施例1：在密封的小瓶中手动18F标记SiFA，而不添加相转移催化剂或预先18F活
化
将示例性化合物1-甲基-吲哚-SiFA使用来自回旋加速器的湿[18F]F-以简单和快速的放射合成来标记。将未反应的[18F]F-用Sep-Pak氧化铝N柱有效地除去。此方法还是制备试剂盒的基础。此方法的实例还在图1中被描绘。批次结果在表4中总结。
表4
实施例2：在商业化放射合成仪(ELYXIS，Sofie Biosciences)上18F标记SiFA
示例性化合物1-甲基-吲哚-SiFA使用商业化放射合成仪(ELYXIS，SofieBiosciences)，用在ACN中的[18F]TBAF来标记。
实施例3：在批量型微流体装置(Batch Microfluidic Device)上的一步标记：在
微流体
涂覆的芯片上、在温和条件下、以回旋加速器衍生的在[18O]H2O中的[18F]
氟化物开始的真正的一步放射化学反应中18F标记SiFA
使用涂覆的玻璃芯片在热电加热器上，用含水[18F]F-标记示例性化合物1-甲基-吲哚-SiFA。图2是在微流体涂覆的芯片上、在温和条件下、以回旋加速器衍生的在[18O]H2O中的[18F]氟化物开始的真正的一步放射化学反应中18F标记SiFA的工艺的另外的图形化描述。批次结果总结在表5中。
表5
*通过在TBACO3和ACN的存在下[18F]F-/[18O]H2O的共沸干燥在芯片上获得的。
实施例4：动力学研究
确定在各种不同的Het-SiFA的IEX中随着时间变化的RCC(图3和图4)。[18F]F-并入速率的明显的变化证明化合物的电子参数和结构参数的差异。
实施例5：用于另外官能化的Het-SiFA
表6
实施例6：炔-SiFA
实施例7：TCO-SiFA作为辅基用于试剂盒样蛋白质标记
TCO-SiFA被用于例如表达PSCA的前列腺癌的基于抗体片段的成像中(图5)。保持亲代抗体的高选择性结合、还呈现快速的血液清除的工程PSCA-特异性抗体片段也就是Cys-双抗体(cDb)适合于用短寿命的放射性核素例如正电子发射氟-18来标记，这通过点击化学将cisDb-四嗪衍生物附接至TCO-Het-SiFA来实现。
本文引用的每一个专利、专利申请和出版物的公开内容据此通过引用以其整体并入本文。虽然本发明已经参考具体的实施方案被公开，但是明显的是，本发明的其它的实施方案和变形可以被本领域的其它技术人员想出，而不偏离本发明的真正的精神和范围。所附的权利要求意图被解释为包括所有的这样的实施方案和等效的变形。
Claims (29)
1.一种式1的化合物：
其中在式1中，
F选自由19F和18F组成的组；
A1是任选被0-4个Ra基团取代的单环或双环的杂芳基环；
Ra在每次独立出现时选自由以下组成的组：不存在、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(＝O)Rc、OC(＝O)ORc、OC(＝O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(＝O)Rc、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORc、NRcRd、NRcC(＝O)Rd、NRcC(＝O)ORd、NRcC(＝O)NRdRe、NRcS(＝O)2Rd、NRcS(＝O)2NRdRe、SRc、S(＝O)Rc、S(＝O)2Rc和S(＝O)2NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(＝O)Rc、OC(＝O)ORc、OC(＝O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(＝O)Rc、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORc、NRcRd、NRcC(＝O)Rd、NRcC(＝O)ORd、NRcC(＝O)NRdRe、NRcS(＝O)2Rd、NRcS(＝O)2NRdRe、SRc、S(＝O)Rc、S(＝O)2Rc以及S(＝O)2NRcRd，或独立的Ra基团能够任选地被连接以形成另外的环；
Rc、Rd和Re在每次独立出现时选自由以下组成的组：H和任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基，并且Rc、Rd或Re中的任一个能够任选地被连接以形成另外的环；并且
R1和R2各自独立地是烷基基团。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A1选自由以下组成的组：吲哚、7-氮杂吲哚、苯并噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑以及吡啶。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2是叔丁基基团。
4.如权利要求1所述的化合物，其中A1选自由以下组成的组：吲哚、7-氮杂吲哚、苯并噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑以及吡啶，并且R1和R2是叔丁基基团。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
7.一种式2的化合物：
其中在式2中，
F选自由19F和18F组成的组；
A1是任选地被0-4个Ra基团取代的单环或双环的杂芳基环；
A2是连接基；
A3是能够化学缀合或生物缀合的部分；
A4是包含极性辅助部的部分，所述极性辅助部可以任选地包含电荷；
Ra在每次独立出现时选自由以下组成的组：不存在、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(＝O)Rc、OC(＝O)ORc、OC(＝O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(＝O)Rc、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORc、NRcRd、NRcC(＝O)Rd、NRcC(＝O)ORd、NRcC(＝O)NRdRe、NRcS(＝O)2Rd、NRcS(＝O)2NRdRe、SRc、S(＝O)Rc、S(＝O)2Rc和S(＝O)2NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(＝O)Rc、OC(＝O)ORc、OC(＝O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(＝O)Rc、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORc、NRcRd、NRcC(＝O)Rd、NRcC(＝O)ORd、NRcC(＝O)NRdRe、NRcS(＝O)2Rd、NRcS(＝O)2NRdRe、SRc、S(＝O)Rc、S(＝O)2Rc以及S(＝O)2NRcRd，或独立的Ra基团能够任选地被连接以形成另外的环；
Rc、Rd和Re在每次独立出现时选自由以下组成的组：H和任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基，并且Rc、Rd或Re中的任一个能够任选地被连接以形成另外的环；并且
R1和R2各自独立地是烷基基团。
8.如权利要求7所述的化合物，其中A1选自由以下组成的组：吲哚、7-氮杂吲哚、苯并噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑以及吡啶。
9.如权利要求7所述的化合物，其中R1和R2是叔丁基基团。
10.如权利要求7所述的化合物，其中A1选自由以下组成的组：吲哚、7-氮杂吲哚、苯并噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑以及吡啶，并且R1和R2是叔丁基基团。
11.如权利要求7所述的化合物，其中A2包括以下中的至少一种：未被取代的烷基、未被取代的聚乙二醇(PEG)以及被双取代的三唑。
12.如权利要求7所述的化合物，其中A3选自由N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯和马来酰亚胺组成的组。
13.如权利要求7所述的化合物，其中所述式2的化合物是式3的化合物：
其中在式3中，
m和n各自独立地是选自由0、1、2、3、4、5和6组成的组的整数。
14.如权利要求13所述的化合物，其中m＝2并且n＝3。
15.一种式4的化合物：
其中在式4中，
F选自由19F和18F组成的组；
A1是任选地被0-4个Ra基团取代的单环或双环的杂芳基环；
A2是连接基；
A3是能够化学缀合或生物缀合的部分；
A4是包含极性辅助部的部分，所述极性辅助部可以任选地包含电荷；
A5是包含疾病靶向分子或生物分子的部分；
Ra在每次独立出现时选自由以下组成的组：不存在、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(＝O)Rc、OC(＝O)ORc、OC(＝O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(＝O)Rc、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORc、NRcRd、NRcC(＝O)Rd、NRcC(＝O)ORd、NRcC(＝O)NRdRe、NRcS(＝O)2Rd、NRcS(＝O)2NRdRe、SRc、S(＝O)Rc、S(＝O)2Rc和S(＝O)2NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORc、OC(＝O)Rc、OC(＝O)ORc、OC(＝O)NRcRd、CRcRd、CORc、C(＝O)Rc、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORc、NRcRd、NRcC(＝O)Rd、NRcC(＝O)ORd、NRcC(＝O)NRdRe、NRcS(＝O)2Rd、NRcS(＝O)2NRdRe、SRc、S(＝O)Rc、S(＝O)2Rc以及S(＝O)2NRcRd，或独立的Ra基团能够任选地被连接以形成另外的环；
Rc、Rd和Re在每次独立出现时选自由以下组成的组：H和任选地被取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基以及杂环烷基烷基，并且Rc、Rd或Re中的任一个能够任选地被连接以形成另外的环；并且
R1和R2各自独立地是烷基基团。
16.如权利要求15所述的化合物，其中A1选自由以下组成的组：吲哚、7-氮杂吲哚、苯并噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑以及吡啶。
17.如权利要求15所述的化合物，其中R1和R2是叔丁基基团。
18.如权利要求15所述的化合物，其中A1选自由以下组成的组：吲哚、7-氮杂吲哚、苯并噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑以及吡啶，并且R1和R2是叔丁基基团。
19.如权利要求15所述的化合物，其中A2包括以下中的至少一种：未被取代的烷基、未被取代的聚乙二醇(PEG)或被双取代的三唑。
20.如权利要求15所述的化合物，其中A3选自由以下组成的组：NHS酯、马来酰亚胺、酰胺以及马来酰亚胺-硫醇加合物。
21.一种用于通过PET扫描使生物靶成像的方法，包括将包含以下的显像剂引入到所述靶中：
权利要求1的化合物，其中F是18F；以及
用于所述靶的配体。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述配体是选自由以下组成的组的疾病靶向分子或生物分子：肽、蛋白质、酶、抗体以及小分子。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述显像剂通过所述配体与所述化合物的位点选择性化学缀合来获得。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述配体的缀合经由硫醇基团发生。
25.如权利要求23所述的方法，其中所述化合物的缀合经由N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、马来酰亚胺或点击化学加合物发生。
26.一种用于18F-标记权利要求1的化合物的试剂盒，所述试剂盒包括权利要求1的化合物，其中F是19F；18F同位素交换试剂；以及所述试剂盒的使用说明书。
27.一种用于18F-标记权利要求7的化合物的试剂盒，所述试剂盒包括权利要求7的化合物，其中F是19F；18F同位素交换试剂；以及所述试剂盒的使用说明书。
28.一种用于18F-标记权利要求13的化合物的试剂盒，所述试剂盒包括权利要求13的化合物，其中F是19F；18F同位素交换试剂；以及所述试剂盒的使用说明书。
29.一种用于18F-标记权利要求15的化合物的试剂盒，所述试剂盒包括权利要求15的化合物，其中F是19F；18F同位素交换试剂；以及所述试剂盒的使用说明书。
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