CN107652216A - 一种r‑2‑[n‑(n‑苄基脯酰胺)氨基]二苯甲酮的合成方法 - Google Patents

一种r‑2‑[n‑(n‑苄基脯酰胺)氨基]二苯甲酮的合成方法 Download PDF

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李钢
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陈红玉
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    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种R‑2‑[N‑(N‑苄基脯酰胺)氨基]二苯甲酮的合成方法，S1、BOC‑D‑脯氨酸(Ⅰ)和2‑氨基二苯甲酮(Ⅱ)在有机溶剂中，在N‑甲基吗啡啉、氯甲酸异丁酯的催化作用下发生缩合反应，得到中间物Ⅲ；S2、取中间产物Ⅲ在盐酸乙酸乙酯溶剂中发生脱BOC保护反应，得到中间物Ⅳ；S3、取中间产物Ⅳ溶于有机溶剂中，用三乙胺维持pH至8‑9之间，加入氯化苄，发生缩合反应，得到产物Ⅴ；本发明提供了一种合成R‑2‑[N‑(N‑苄基脯酰胺)氨基]二苯甲酮的新的合成路线，在实验过程中采用的原料和溶剂较为常见，成本较低，无污染；本发明的制备方法工艺简单，条件温和，耗时短，耗能少，收率高，适用于工业化生产。

Description

一种R-2-[N-(N-苄基脯酰胺)氨基]二苯甲酮的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种R-2-[N-(N-苄基脯酰胺)氨基]二苯甲酮的合成方法。
背景技术
R-2-[N-(N-苄基脯酰胺)氨基]二苯甲酮Ⅴ，具体结构如下：
作为一种重要的药物中间体，目前已公开的合成路径如下所示：
这个反应路径在第一步反应的时候反应困难，耗时长，第二步反应过程中要求温度在零下30度，温度要求太低，不利于操作，且耗能，整个反应过程消耗成本较大，不利于大批量的工业生产。
发明内容
本发明解决现有技术中存在的上述技术问题，提供一种R-2-[N-(N-苄基脯酰胺)氨基]二苯甲酮的合成方法。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
一种R-2-[N-(N-苄基脯酰胺)氨基]二苯甲酮的合成方法，包括以下步骤，
S1、BOC-D-脯氨酸(Ⅰ)和2-氨基二苯甲酮(Ⅱ)在有机溶剂中，在N-甲基吗啡啉、氯甲酸异丁酯的催化作用下发生缩合反应，得到中间物Ⅲ；
S2、取中间产物Ⅲ在盐酸乙酸乙酯溶剂中发生脱BOC保护反应，得到中间物Ⅳ；
S3、取中间产物Ⅳ溶于有机溶剂中，用三乙胺维持pH至8-9之间，加入氯化苄，发生缩合反应，得到产物Ⅴ。
优选地，步骤1所述有机溶剂为为四氢呋喃、二氯甲烷或者乙酸乙酯一种或两种以上的混合。
优选地，步骤1中所述的BOC-D-脯氨酸:N-甲基吗啡啉:氯甲酸异丁酯:2-氨基二苯甲酮的摩尔比值是1:1-1.5:0.7-1.5:0.5-1.2，BOC-D-脯氨酸与有机溶剂的体积比是1:5-7。
优选地，步骤1的反应温度为20-25℃。
优选地，步骤2所述盐酸乙酸乙酯溶剂的配置方法为，将乙酸乙酯、无水乙醇、乙酰氯在温度为5℃以下的条件下，按照质量比为250:47:80的比例混合反应1小时以上。
优选地，步骤2中所述的中间物Ⅲ与2mol/L盐酸乙酸乙酯溶剂的体积比是1:1-5。
优选地，步骤2的反应温度为20-25℃。
优选地，步骤3中所述的氯化苄与原料BOC-D-脯氨酸的摩尔比值为1-2:1。
优选地，步骤3的反应温度为20-25℃。
优选地，步骤3所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或者乙酸乙酯一种或两种以上的混合。
相对于现有技术，本发明的优点如下，
本发明提供了一种合成R-2-[N-(N-苄基脯酰胺)氨基]二苯甲酮的新的合成路线，在实验过程中采用的原料和溶剂较为常见，成本较低，无污染；
本发明的制备方法工艺简单，条件温和，耗时短，耗能少，收率高，适用于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
步骤(一)合成中间物Ⅲ
取50g BOC-D-脯氨酸溶于150ml四氢呋喃中，降温到-5℃，加入27.6g N-甲基吗啡啉，搅拌均匀，滴加入溶有31.8g氯甲酸异丁酯的100ml四氢呋喃溶液，保持温度在0-5℃，滴加完成后升高温度到20-25℃，反应约1h，TLC中控反应完全，则再滴加入溶有42.7g2-氨基二苯甲酮的100ml四氢呋喃溶液，维持20-25℃反应，反应4h，TLC中控结束，将反应液浓缩到1/2体积，加入150ml乙酸异丙酯，混合均匀后，有机层用质量分数为5％碳酸氢钠溶液洗涤(25ml×3)，然后在有机层中加入50ml水，用质量分数为25％的硫酸溶液调节pH至2.0-2.5，调节结束后，分层，取有机层，有机层用水洗涤(25ml×3)，洗涤结束后，有机层中加入无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤液浓干，加入10ml乙酸异丙酯结晶，得到中间物Ⅲ84.3g，纯度为98.9％，收率为90％。
步骤(二)合成中间物Ⅳ
制备2mol/L盐酸乙酸乙酯溶剂(HCl/EtOAC)溶液
取250g乙酸乙酯和47g无水乙醇，搅拌均匀，降温到溶液温度小于5℃，滴加80g乙酰氯，滴加过程中维持温度小于5℃，滴加完成后，搅拌反应1h，得到溶液备用。
取84.3g中间物Ⅲ加入253ml 2mol/L HCl/EtOAC溶液20-25℃搅拌反应，反应约3h，TLC中控反应完全，浓干，加四氢呋喃结晶，过滤，烘干得到62.8g中间物Ⅳ，纯度为99.1％，收率为98.2％。
步骤(三)合成成品Ⅴ
62.8g中间物Ⅳ溶于314ml二氯甲烷中，搅拌均匀，用三乙胺调节pH在8-9之间，滴加54.5g氯化苄，滴加时维持温度在20-25℃，pH在8-9之间，滴加完成后，继续维持温度在20-25℃，pH在8-9之间反应6h，TLC中控结束，加入60ml甲基叔丁醚和60ml水，用1mol/L HCl调节pH到2.0-2.5，水浴40℃浓缩去除二氯甲烷，降温搅拌结晶，过滤，少许四氢呋喃洗涤，得到产品Ⅴ80.6g，纯度为99.4％，收率为92％。
实施例2
R-2-[N-(N-苄基脯酰胺)氨基]二苯甲酮合成方法中，各原料的添加比例是影响收率的重要因素。保持实施例1的其他条件不变，仅仅改变各原料的添加比例制备R-2-[N-(N-苄基脯酰胺)氨基]二苯甲酮，收率情况如下：
实施例3
保持实施例1的其他条件不变，仅仅改变步骤1的有机溶剂四氢呋喃修改为：
A组，四氢呋喃；
B组，乙酸乙酯；
反应结果未发生变化。
实施例4
保持实施例1的其他条件不变，仅仅改变步骤2的有机溶剂二氯甲烷修改为：
A组，四氢呋喃；
B组，乙酸乙酯；
反应结果未发生变化。
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种R-2-[N-(N-苄基脯酰胺)氨基]二苯甲酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤，
S1、BOC-D-脯氨酸(Ⅰ)和2-氨基二苯甲酮(Ⅱ)在有机溶剂中，在N-甲基吗啡啉、氯甲酸异丁酯的催化作用下发生缩合反应，得到中间物Ⅲ；
S2、取中间产物Ⅲ在盐酸乙酸乙酯溶剂中发生脱BOC保护反应，得到中间物Ⅳ；
S3、取中间产物Ⅳ溶于有机溶剂中，用三乙胺维持pH至8-9之间，加入氯化苄，发生缩合反应，得到产物Ⅴ。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1所述有机溶剂为为四氢呋喃、二氯甲烷或者乙酸乙酯一种或两种以上的混合。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述的BOC-D-脯氨酸:N-甲基吗啡啉:氯甲酸异丁酯:2-氨基二苯甲酮的摩尔比值是1:1-1.5:0.7-1.5:0.5-1.2，BOC-D-脯氨酸与有机溶剂的体积比是1:5-7。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1的反应温度为20-25℃。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2所述盐酸乙酸乙酯溶剂的配置方法为，将乙酸乙酯、无水乙醇、乙酰氯在温度为5℃以下的条件下，按照质量比为250:47:80的比例混合反应1小时以上。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中所述的中间物Ⅲ与2mol/L盐酸乙酸乙酯溶剂的体积比是1:1-5。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2的反应温度为20-25℃。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3中所述的氯化苄与原料BOC-D-脯氨酸的摩尔比值为1-2:1。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3的反应温度为20-25℃。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或者乙酸乙酯一种或两种以上的混合。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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