CN107645954A - 多发性骨髓瘤的罗尼哌他组合治疗 - Google Patents

多发性骨髓瘤的罗尼哌他组合治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN107645954A
CN107645954A CN201680012508.0A CN201680012508A CN107645954A CN 107645954 A CN107645954 A CN 107645954A CN 201680012508 A CN201680012508 A CN 201680012508A CN 107645954 A CN107645954 A CN 107645954A
Authority
CN
China
Prior art keywords
buddhist nun
purposes
melphalan
nun sieve
kit
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680012508.0A
Other languages
English (en)
Inventor
拉尔夫·D·桑德森
维士努·普拉卡什·C·拉马尼
亚历山大·诺塞达
保拉·巴尔维里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Of Lidice Ante Biological Science Ltd By Share Ltd i L
Sigma-Tau Research Switzerland SA
UAB Research Foundation
Original Assignee
Of Lidice Ante Biological Science Ltd By Share Ltd i L
UAB Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Of Lidice Ante Biological Science Ltd By Share Ltd i L, UAB Research Foundation filed Critical Of Lidice Ante Biological Science Ltd By Share Ltd i L
Publication of CN107645954A publication Critical patent/CN107645954A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明涉及用于治疗多发性骨髓瘤的组合治疗中使用的罗尼哌他。特别是意外地发现，相对于各个活性成分的单独施用，罗尼哌他与(特别是在硼替佐米和卡非佐米之间选择的)蛋白酶体抑制剂或与美法仑的组合施用，提高了在降低总体肿瘤负荷方面的疗效，尤其显示出协同作用。

Description

多发性骨髓瘤的罗尼哌他组合治疗
技术领域
本发明涉及用于在治疗多发性骨髓瘤的组合治疗中使用的罗尼哌他(roneparstat)。
背景技术
浆细胞骨髓瘤(或多发性骨髓瘤或MM)占肿瘤疾病的约1.3％和血液癌症的约17.9％(Globocan-EU28，2012，见http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx)。在诊断的中值年龄为约70岁；37％的患者年龄在65岁以下，26％的患者在65岁至74岁之间，37％的患者为75岁或75岁以上。浆细胞骨髓瘤(PCM)在男性中比在女性中更常见，在非裔美国人中常见是在高加索人中的两倍。
尽管常规和大剂量化疗，PCM仍然无法治愈。
尽管治疗手段有所改善，但有疗效的治疗不存在，所有患者最终都会复发。患有复发和顽固性疾病的患者的预后特别差，生存期估计为6至9个月。除了抵抗目前可获得的治疗之外，进展失败的多种新型药剂的患者由于原发性疾病或先前的治疗存在共病症状，因此具有有限的治疗选择。
因此，仍然需要用于治疗复发性骨髓瘤的新的、有效的和良好耐受的药剂。
20世纪60年代，将美法仑(melphalan)+泼尼松(prednisone)(MP)治疗引入MM治疗，将中值生存期从约1.5年延长到2年。自20世纪90年代后期，65岁以下患者在长春新碱(vincristine)+阿霉素(adriamycin)+地塞米松(dexamethasone)(VAD)诱导治疗后采用高剂量美法仑治疗(200mg/m2)，随后进行自体干细胞移植(ASCT)，导致生存期进一步提高至5年。因此，诱导治疗+ASCT已被认为是健康状况良好的年轻患者的标准疗法，MP治疗被认为是65岁或65岁以上老年患者的护理标准。自体造血干细胞移植(HSCT)涉及静脉内(IV)输注自体干细胞，以在骨髓或免疫系统损伤或有缺陷的患者中重建造血功能。
二十一世纪初，诸如沙利度胺(thalidomide)、硼替佐米(bortezomib)、来那度胺(lenalidomide)等新兴药剂已进入临床实践，并成为治疗MM的关键药物。
在适合移植的患者中，现在将基于硼替佐米(bortezomib)的方案用于ASCT之前的诱导治疗，并且MP+沙利度胺(thalidomide)，MP+硼替佐米和来那度胺+地塞米松(dexamethasone)是不适合移植的患者的广泛使用方案。几项临床研究显示，通过将新型药物并入抗骨髓瘤治疗，适合移植的和不适合移植的患者两者的总体反应率和无进展生存期(PFS)有改善。尽管有例如常规和大剂量化疗之类的多种治疗方法，但多发性骨髓瘤仍然是不治之症。缺乏可利用的有效和安全的疗法以治疗顽固性/复发性肿瘤构成了关键和持续未满足的医疗需求。
由于这种治疗策略的有效性和可管理的安全性，蛋白酶体抑制事实上在MM的管理中起着核心作用。
硼替佐米用于MM的每个治疗阶段，从前线组合治疗到复发性疾病的再治疗，顽固性疾病的治疗，以及如自动HSCT前后的诱导、巩固和维持治疗。
硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合物，可以使泛素化的蛋白质降解。泛素蛋白酶途径在调节特定蛋白质的细胞内浓度方面发挥重要作用，从而维持细胞内的体内平衡。26S蛋白酶体的抑制防止这种靶向的蛋白水解，这可能影响细胞内的多个信号级联。正常体内平衡机制的这种破坏可导致细胞死亡。实验证明，硼替佐米在体外对各种癌细胞类型具有细胞毒性。硼替佐米在非临床肿瘤模型(包括多发性骨髓瘤)中导致体内肿瘤生长的延迟。因此，当蛋白质内稳态被破坏时，MM细胞更容易发生凋亡(Adams J.，Nat.Rev.Cancer，2004,4,49-360)。这赋予了对这些药物和作为非细胞周期特异性的治疗指数的选择性(不同于细胞毒性化学治疗剂，其影响所有分裂细胞并且从在任何给定时间的更大部分的癌细胞(与正常细胞相比)正在进行有丝分裂的事实导出其选择性)。
硼替佐米是20S蛋白酶体的二肽硼酸和糜蛋白酶选择性抑制剂。美国已批准它用于治疗多发性骨髓瘤患者和治疗套细胞淋巴瘤患者。它已经在欧洲被批准如用于治疗进行性多发性骨髓瘤的成年患者的单一疗法，该患者已经接受至少1次以前的治疗并且已经经历或不适合于骨髓移植。
与美法仑和强的松组合，硼替佐米用于治疗以前未经治疗的多发性骨髓瘤的不符合高剂量化疗与骨髓移植的成年患者。
在多发性骨髓瘤中，在具有其他顽固性或快速进展的疾病的患者中获得了完整的临床反应(Merin NM，Kelly KR.Pharmaceuticals(Basel)。201412月24日；8(1)：1-20)。
硼替佐米的硼原子以高亲和力和特异性结合26S蛋白酶体的催化位点。在正常细胞中，蛋白酶体通过泛素化蛋白质的降解来调节蛋白质表达和功能，并且还可以清除异常或错误折叠的蛋白质的细胞。
卡非佐米(KYPROLISTM)是四肽环氧酮蛋白酶体抑制剂，其不可逆地结合到20S蛋白酶体的含N末端苏氨酸的活性位点，20S蛋白酶体是26S蛋白酶体内的蛋白水解核心颗粒。卡非佐米的化学名称是(2S)-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰胺基)-4-苯基丁酰胺基)-4-甲基戊酰胺。
卡非佐米在体外在固体和血液肿瘤细胞中具有抗增殖和促凋亡活性。在动物中，卡非佐米在多发性骨髓瘤、血液学和实体瘤模型中抑制血液和组织中的蛋白酶体活性，并延缓肿瘤生长。卡非佐米已被美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤患者，该多发性骨髓瘤患者已经接受至少两种先前疗法(包括硼替佐米和免疫调节剂)，并且已经在最后一次治疗完成后60天或在其后60天内证实了疾病进展。
目前研究蛋白酶体抑制剂用于治疗复发/顽固性多发性骨髓瘤，参见Lonial和Boise，Oncology Journal，2011年11月的综述。
美法仑(L-溶肉瘤素)是一种属于氮芥烷基化剂类型的化疗药物。烷基化剂通过向DNA中加入烷基(CnH2n+1)而起作用。特别地，它在咪唑环的7号氮原子处将烷基与DNA的鸟嘌呤碱基结合，从而在DNA链之间产生连接。这种化学修饰抑制DNA合成和RNA合成，DNA合成和RNA合成是细胞生存所必需的生物功能。因此，这些化学修饰在分裂和非分裂的肿瘤细胞两者中引起细胞毒性。
结构上美法仑是二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)的苯丙氨酸衍生物。
罗尼哌他(提出的INN，以前也称为100NA-RO.H或SST0001或G4000)是100％N-脱硫化，N-重乙酰化和二醇裂解的改性肝素衍生物(Casu B等人，Pathophysiol HaemostThromb，2008；36：195-20；Naggi A等人，J Biol Chem.2005；280：12103-13)。这些改性以预期达到显著酶抑制的剂量消除抗凝血活性，而高剂量范围内的任何可能的残留抗凝血活性没有任何临床相关性，但增强了乙酰肝素酶的抑制。罗尼哌他已经在癌症的临床前模型中显示出效力，并且最近在多发性骨髓瘤患者中进入I期临床试验。罗尼哌他显著降低糖尿病肾病小鼠模型中蛋白尿和肾损伤的程度。这具有重要的临床相关性，因为肾损伤影响15-40％之间的多发性骨髓瘤患者(JCO 2010；28：4976)。
发明内容
现在已经意外地发现，使用罗尼哌他与蛋白酶体抑制剂(优选选自硼替佐米和卡非佐米之间)或与美法仑组合使用，在单独施用每种活性成分方面提高了降低整体肿瘤负荷的功效，特别是显示协同作用。通过人免疫球蛋白轻链和荧光素酶成像测定平均肿瘤负荷。
因此，本发明的一个目的是提供用于与蛋白酶体抑制剂或与美法仑或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物组合治疗以治疗多发性骨髓瘤，浆细胞骨髓瘤或复发顽固性骨髓瘤的罗尼哌他。
本发明的另一个目的是用于预防或治疗多发性骨髓瘤的包括以下组分的试剂盒：
a)罗尼哌他；
b)美法仑或其药学上可接受的盐，或至少一种蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本发明的另一个目的是包含罗尼哌他和美法仑或至少一种蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
蛋白酶体抑制剂是公知的化合物，它们的活性可用常规和商业测定法进行测试，例如由Sigma-Aldrich、Abcam、Promega和其他商业提供者提供的。
蛋白酶体抑制剂的示例性列表如下所示：
在一个优选的实施方案中，蛋白酶体抑制剂选自硼替佐米和卡非佐米。
根据本发明的上述活性成分可以以协调或组合的方式施用。
上述化合物的组合使用意思是：无差别地共同施用(即基本上伴随或顺序补充)或施用包含以组合和混合物形式的上述活性成分的组分，该混合物还任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或稀释剂。
本发明包括治疗、抑制和/或预防任何阶段的多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、复发性骨髓瘤或复发性骨髓瘤或与多发性骨髓瘤相关的任何疾病或病症的方法。本发明的方法包括将罗尼哌他与蛋白酶体抑制剂(优选硼替佐米或卡非佐米)或与美法仑组合施用于有需要的受试者。
本发明中描述的活性物质或其药学上可接受的盐也可以以水合物的形式使用或包括用于结晶的其它溶剂(也称为溶剂合物)。
本发明中描述的化合物的药学上可接受的盐是指化合物与不产生毒性或副作用的酸的任何盐。
这些盐的非限制性实例是：氯化物，溴化物，乳清酸盐，天冬氨酸盐，酸性天冬氨酸盐(acid aspartate)，酸性柠檬酸盐，柠檬酸镁，磷酸盐，酸性磷酸盐，富马酸盐和酸性富马酸盐，富马酸镁，乳酸盐，马来酸盐和酸性马来酸盐，草酸盐，酸性草酸盐，双羟萘酸盐，酸性双羟萘酸盐，硫酸盐，酸性硫酸盐，葡萄糖磷酸盐，酒石酸盐和酸性酒石酸盐，甘油磷酸盐，粘酸盐，酒石酸镁，2-氨基乙磺酸盐，2-氨基-乙磺酸镁，甲磺酸盐，酒石酸胆碱，三氯乙酸盐和三氟乙酸盐。
FDA批准的药学上可接受的盐的列表在出版物Int.J.ofPharm.33(1986)，201-217中给出。
根据本发明的药物组合物可以含有合适的药学上可接受的载剂，适用于施用给动物的生物相容的载体(例如生理盐水)，并最终包含有助于将活性化合物加工成可用于药物的制剂的助剂(如赋形剂、稳定剂或稀释剂)。
根据本发明的药物组合物可以以任何可接受的方式配制以满足施用模式的需要。在文献中公开了生物材料和其它聚合物用于药物递送的用途以及验证特定施用模式的不同技术和模型。
任何接受的施用方式都可以由本领域技术人员使用和确定。例如，可以通过诸如皮下、静脉内、皮内、肌内、腹膜内、鼻内、透皮、口服或口腔途径之类的各种肠胃外途径施用。
硼替佐米通常静脉内或皮下施用。卡非佐米通常静脉内施用。美法仑通常口服或静脉内施用。罗尼哌他通常皮下施用。
“治疗有效量”是有效地在治疗对象中实现医学上期望的结果的量。
罗尼哌他(INN)(以前也称为100NA,.ROH或SST0001或G4000)是100％N-脱硫的、N-重乙酰化和乙二醇裂解的改性肝素衍生物。这些改性消除了任何临床相关的抗凝血活性，但增强了乙酰肝素酶的抑制作用。罗尼哌他已经显示癌症临床前模型的功效，最近在多发性骨髓瘤(液体肿瘤)患者(10,20,22)进入I期临床试验。
罗尼哌他具有下式(I)：
其中U环是:
X和X'是-CH2-D基团，其中D是羟基；
R和R1是乙酰基残基；
n和m可以相同或不同，可以在1至40之间变化；m+n的和为6至40；m：n比范围为10：2至1：1，
符号
表示标记为m和n的单位沿着多糖链统计分布，并不一定是顺序的。
关于该化合物及其制造方法的完整说明，可以参考公开专利EP2343077，US7781416和US8067555。也可以参考US8222231和Ritchie JP，Ramani VC，Ren Y，Naggi A，Torri G，Casu B等人，SST0001,a chemically modified heparin,inhibits myelomagrowth and angiogenesis via disruption of the heparanase/syndecan-1axis.ClinCancer Res 2011；17:1382–93。
美国专利7781416中也描述了罗尼哌他制剂(参见100NA，RO-H，paragraphbridgingcolumns 24and25)。
本发明的化合物可以使用以下一般方法和程序由容易获得的原料制备。应当理解，在给出典型或优选的实验条件(即，反应温度、时间、试剂、溶剂摩尔数等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其它实验条件。最佳反应条件可以随所用的特定反应物或溶剂而变化，但是本领域技术人员可以通过常规优化方法测定这些条件。
全部如上所述或上述定义的罗尼哌他和蛋白酶体抑制剂(优选硼替佐米或卡非佐米)或美法仑，或任何含硼替佐米和/或美法仑或任何含卡非佐米和/或美法仑的方案的组合中任何一种，治疗温血动物(优选人)的方法(其包括施用这两种组分)，包含以同时、分开或顺序使用的这两种组分的药物组合物，所述组合用于延迟多发性骨髓瘤的进展或治疗多发性骨髓瘤或用于制造用于这些目的的药物制剂或包括这些组分的这些组合的商业产品的用途，随后也将被称为本发明的组合(因此该术语是指这些实施方案中的每一个，这些实施方案中的每一个因此可在合适时替代该术语)。
同时施用可以例如以与两种或多种活性成分的一种固定组合的形式进行，或者通过同时施用两种或更多种独立配制的活性成分进行。顺序使用(施用)优选是指在一个时间点施用组合的一种(或多种)组分，在不同时间点(即以缓慢交错的方式)施用其它组分，优选使得组合显示出比独立施用的单一化合物(特别显示协同作用)更有效力。独立使用(施用)优选是指在不同时间点彼此独立地施用组合的组分。
还可以连续、单独和同时施用两种或更多种的组合，优选使得组合组分药物显示出组合治疗效果，该组合治疗效果超过当独立使用组合组分药物的时间间隔如此大以致不能发现它们的治疗效果的相互影响(特别优选协同效应)时发现的效果。
如本文所使用的术语“疗法”或“治疗”包括延迟待治疗的疾病或病状的进展的概念。根据本发明，将涉及肿瘤细胞生长的抑制，肿瘤细胞团的减少和/或转移产生的抑制。
本文使用的术语“延迟进展”是指将组合施用处于第一表现或其后表现的前期或早期阶段的患者；或待治疗的疾病的复发，其中患者诊断出例如相应疾病的预先形式；或患者处于这种病症，例如在治疗期间。
一般来说，“预防”一词包括旨在减少对健康的风险或威胁的广泛活动-称为“干预措施”。这些通常分为三类。第一类是“一级预防”。目的是保护健康人首先不发展疾病或受伤，例如，监测疾病的危险因素的常规筛查计划，针对传染病的免疫等。
第二类是所谓的“二级预防”。这些干预措施发生在疾病或严重危险因素已经被诊断出之后。在这种情况下，目标是在疾病的最早阶段阻止或减缓疾病进展(如果可能的话)。
第三类是“三级预防”。这个重点是帮助人们管理复杂的长期健康问题，如癌症。目标包括防止身体进一步恶化，并最大限度地提高生活质量。(“AtWork”,Issue 43,Winter2006:Institute forWork&Health,Toronto)
根据本发明，词语预防旨在更多地涉及多发性骨髓瘤的二级和三级预防。
“组合治疗活性”或“组合治疗效果”是指两种组分(或活性成分)可以以使得它们优选地在待治疗的温血动物(特别是人类)中待仍显示出(优选协同的)相互作用(组合治疗效果)这样的时间间隔分开(以长期交错的方式，特别是特定顺序方式)给予。
“治疗有效”优选涉及在治疗上或更广泛的意义上对于增殖性疾病的进展具有预防效果的量。这种量通过正常的临床试验发现，其设计在本领域的普通技术人员的技能之内。参见EMA或FDA指南。
在本文中使用的术语“商业包装”或“产品”特别定义“试剂盒”，意指其包含罗尼哌他(a)和蛋白酶体抑制剂或美法仑(b)；这意味着只有2个组件的组合。
我们还需要指出，可以用于上述“组合”的化合物可以独立地给药，或者通过使用具有不同量的组分(a)和(b)的不同固定组合，即同时地或在不同的时间点给药。此外，这些术语包括作为活性成分组分(a)和(b)的(特别是组合)的商业包装，以及用于它们在增殖性疾病的进展延缓或治疗方面同时、顺序(长期交错，特定时间序列，优选)或(较不优选)独立使用的说明书。然后，该试剂盒的部件可以例如同时或长期交错(即在不同时间点以及针对试剂盒的任何部分以相同或不同的时间间隔)施用。非常优选地，选择时间间隔使得在组合使用部件时对治疗的疾病的效果大于通过仅使用组合对象(a)和(b)中的任何一个将获得的效果，如可以根据标准方法确定的。例如，为了应对待治疗的患者亚群的需要或单个患者的需要(由于患者的特殊疾病、年龄、性别、体重等不同可以有不同的需要)，可以改变在组合制剂中施用的组合对象(a)与组合对象(b)的总量的比例。优选地，存在至少一个有益效果，例如，组合对象(a)和(b)的效果的相互增强，特别是多于累加效果，其因此可以用分别比仅用单独药物治疗而不组合的情况下能耐受的剂量更低剂量的组合药物中的每一种来实现，从而产生额外的有益效果，例如较少的副作用，或在非有效剂量的一种或两种组合对象(组分)(a)和(b)中的组合治疗效果，以及非常优选地，组合对象(a)和(b)的强协同作用。
在使用组分(a)和(b)的组合和商业包装的情况下，同时、顺序和单独使用的任何组合也是可能的，这意味着组分(a)和(b)可以在一个时间点同时施用，然后在稍后的时间点长时间地(例如，超过3-4周的每日给药)仅施用一种具有较低宿主毒性的组分，随后在更后面的时间点施用两种组分中的另一种组分或两种组分的组合(在随后的用于最佳抗肿瘤效果的药物组合治疗疗程中)等。
本发明的试剂盒也可以以组分a)(即罗尼哌他)和组分b)(即蛋白酶体抑制剂或美法仑)可以单独包装这样的形式销售。
本发明的组合也可以与其它治疗(例如手术干预、高热和/或照射治疗)组合使用。
本发明的组合通常以合适的制剂施用。这种制剂采用常规药物组合物的形式。
如果需要增加临床有效性，治疗可以与其他已知的化学治疗、放射治疗或激素治疗结合使用。
因此，包含罗尼哌他和药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物因此也在本发明的范围内。这样的组合物可以以制药领域众所周知的方式制备并且包含至少一种活性化合物。本领域技术人员知晓适用于配制药物组合物的各种这样的载剂、稀释剂或赋形剂化合物。
罗尼哌他与常规使用的佐剂，载剂，稀释剂或赋形剂一起可以以药物组合物的形式和其单位剂量的形式放置，并且以这种形式可以用作固体(例如片剂或填充的胶囊)，或液体(例如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或填充有它们的胶囊)，全部用于口服使用，或以用于肠胃外(包括皮下使用)的无菌可注射溶液的形式。这样的药物组合物及其单位剂型可以包含常规比例的成分，具有或不具有其它活性化合物或组成部分，并且这种单位剂型可以含有待使用的与预期日剂量范围相称的任何合适的有效量的活性成分。
通常，每种活性成分以“药学有效量”施用。实际施用的化合物的量将通常由医师根据相关情况来确定，相关情况包括待治疗的病症、所选择的施用途径、实际施用的化合物、药物组合、年龄、体重、个体患者的反应、患者症状的严重程度等。通常，有效剂量为0.01mg/kg至100mg/kg，优选为0.05mg/kg至50mg/kg。组合物可以单独施用于患者，或者可以与其它药剂、药物、激素、照射或手术组合施用。对于任何化合物，可以在细胞培养测定中或在动物模型(通常是小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗、猴或猪)中最初估计治疗有效剂量。
动物模型也可用于确定施用的合适浓度范围和施用途径。然后可以使用这样的信息来确定在人中施用的有用剂量和途径。在计算人体等效剂量(HED)时，建议使用在可从FDA获得的Guidance for Industry and Reviews文件中由FDA提供的转换表。本发明的药物组合物可以通过外科手术后的各种途径，包括通过口服、直肠、舌下、经皮、皮下、静脉内、肌肉内、鞘内、腹膜内、鼻内和局部施用于患病组织。
施用的剂量和方式以及治疗剂量学将由医生根据他的经验、疾病的严重程度、患者的病情以及与医学专业有关的任何其他考虑因素来确定。
在本发明的一个实施方案中，硼替佐米以临床实践中通常使用的剂量施用于有需要的患者。例如，两个开放标签的II期试验(SUMMIT和CREST)确定了在21天的周期的第1天、4天、8和11天通过静脉内推注施用剂量为1.3mg/m2的硼替佐米最多8个周期的疗效。
在本发明的一个实施方案中，卡非佐米以临床实践中通常使用的剂量施用于有需要的患者。例如，周期1剂量为20mg/m2/天，如果耐受，则增加周期2剂量，随后的周期剂量为27mg/m2/天。可以经2至10分钟静脉注射施用，每周连续2天，持续3周(第1、2、8、9、15和16天)，随后12天休息(第17至28天)。
在本发明的一个实施方案中，美法仑以临床实践中通常使用的剂量施用于有需要的患者，例如以静脉内剂量：16mg/m2施用。该药物作为经15至20分钟的单次输注施用。美法仑以两周的间隔施用四剂，然后在从毒性充分恢复后以四周的间隔进行。
美法仑最常用的口服剂量是每天一次6mg。治疗2至3周后，可以实行每日2mg的维持剂量。
罗尼哌他以临床实践中由医生建议的剂量施用于有需要的患者。例如，合适的皮下剂量为每天100至600mg之间，优选每天200至400mg之间。
根据预期的递送途径，罗尼哌他优选配制为肠胃外、局部或口服组合物。用于口服施用的组合物可以采取散装液体溶液或悬浮液或块状粉末的形式。然而，更常见的是，组合物以单位剂量形式存在，以促进准确的给药。术语“单位剂型”是指适合于人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位，与合适的药物赋形剂相结合，每种单位含有计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质。在固体组合物的情况下，典型的单位剂量形式包括液体组合物或丸剂、片剂、胶囊等的再填充，预先测量的安瓿或注射器。在这样的组合物中，本发明的化合物可以是次要的或主要的组分，其余的是有助于形成所需的施用形式的各种载体或载剂和加工助剂。在用于注射的冻干组合物的情况下，罗尼哌他通常作为组合物的主要成分(80-100重量％)存在。当水重建以能注射时，罗尼哌他通常浓度为50至200mg/ml。
剂量治疗可以是单剂量方案或多剂量方案。
适于口服施用的液体形式可包括具有缓冲液、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂等的合适的水性或非水性载体。
固体形式可以包括例如以下任何成分或类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素，阿拉伯胶，黄蓍胶，明胶或聚乙烯吡咯烷酮；赋形剂，如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸，Primogel，或马铃薯或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇或二氧化硅；助流剂，如胶体二氧化硅等；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如胡椒薄荷，水杨酸甲酯或橙子调味剂。片剂可以根据药物实践领域的技术人员熟知的方法进行包衣。
肠胃外组合物通常基于本领域已知的可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或其它可注射载剂。罗尼哌他还可以持续释放形式或从持续缓释药物递送系统施用。
代表性持续缓释材料以及进一步的材料和加工技术的描述在Remington'sPharmaceutical Sciences，第20版，2000，Merck Publishing Company，Easton，Pennsylvania的第5部分中提出。
通常医生描述癌症的成长或传播。这被称为疾病的阶段。对于多发性骨髓瘤，现在更常用被称为国际分期系统(ISS)的分类系统。它定义了影响患者生存的因素。ISS基于从世界各地的多发性骨髓瘤患者收集的数据。该系统基于血清白蛋白测定和血清β2微球蛋白水平分三个阶段，分析如下：
I期：β2-M小于3.5mg/L，白蛋白大于或等于3.5gm/dL。
二期：β2-M大于3.5mg/L，但不大于5.5mg/dL和/或白蛋白小于3.5g/dL。
III期：β2-M大于5.5mg/L。
经治疗后一段时间受到控制后再现的骨髓瘤称为再发性骨髓瘤或复发性骨髓瘤。如果再发，则可能需要将癌症重新分期(称为再分期)。
根据2008年世卫组织淋巴样肿瘤分类，根据骨髓瘤相关器官或组织功能障碍的不存在或存在，浆细胞骨髓瘤(多发性骨髓瘤)也被分类为无症状(焖燃型)或症状性骨髓瘤(Campo E.等人，Blood 2011；117：5019-5032)。
已经证明以生物学上正确和临床有用的方式分类浆细胞瘤具有挑战性。由于浆细胞的免疫球蛋白产物容易在血清和尿液中检测出来，所以可以在健康的并且可能不会发生继发于克隆增殖的器官损伤患者中通过常规的实验室检查来检测浆细胞的小克隆的证据。此外，组织中异常分泌的免疫球蛋白重链或轻链或两者的沉积(例如，淀粉样变性)可以在非常小的浆细胞克隆的存在下发生，其中器官损伤是由于沉积产生的，与浆细胞负荷无关。浆细胞骨髓瘤(PCM)的定义取决于鉴定临床和实验室特征，其预测何时积累了足够的浆细胞负荷，以便患者从治疗中受益。
在没有骨髓瘤相关的器官末端损伤(高钙血症、肾衰竭、贫血、骨损伤)的情况下，PCM的诊断需要存在30g/L血清M-蛋白和/或10％骨髓克隆浆细胞，所谓的无症状(焖燃型)骨髓瘤。不符合这些标准的病例被认为是意义未明单克隆丙种球蛋白病(MGUS)。
相比之下，如果存在骨髓瘤相关的器官末端损伤，则当检测到血清或尿液中的任何量的M蛋白和任何数量的骨髓克隆浆细胞(通常超过所有细胞的10％)或浆细胞瘤(CampoE.等人，Blood 2011；117：5019-5032)时，诊断PCM。
根据医生的判断和处方，本发明的组合治疗适用于治疗多发性骨髓瘤患者的任何前述阶段。
在下文中，将通过一些实施例来说明本发明，这些实施例不被构造认为是限制本发明的范围。
实施例将参考以下附图或图。
附图说明
图1.其报告了来自罗尼哌他(SST0001)与硼替佐米的体内组合研究的结果。给动物注射CAG HPSE细胞；在7天后，将动物分成四组，并用以下项处理另外两周：a)载体，b)硼替佐米(剂量为0.5mg/kg/每周两次，腹膜内施用，c)罗尼哌他(剂量为120mg/kg/天，皮下施用)或(b)和(c)的组合。
图2.其报告了来自罗尼哌他(SST0001)与美法仑的体内组合研究的结果。给动物注射CAG HPSE细胞；在7天后，将动物分为四组，并用以下项处理另外两周：a)载体，b)美法仑(剂量为1.0mg/kg/周，腹膜内施用)，c)罗尼哌他(剂量为60mg/kg/天，皮下施用)或(b)和(c)的组合。
图3.其报告了来自罗尼哌他(SST0001)与美法仑的体内组合研究的结果。实验持续时间为五周。给动物注射CAG HPSE细胞；在7天后，将动物分成三组，并用以下项处理另外两周：(a)美法仑(剂量为2.5mg/kg/周，腹膜内施用)和罗尼哌他(剂量为60mg/kg/天，皮下施用)的组合，并在剩下的两周未处理，(b)单独施用美法仑(剂量为2.5mg/kg/周，腹膜内施用)和剩余两周用PBS，或(c)单独施用美法仑(剂量为2.5mg/kg/周，腹膜内施用)，随后在剩下的两周施用罗尼哌他(剂量为60mg/kg/天，皮下施用)。
图4：其报告了未经处理的、单独施用罗尼哌他(Rone)处理的、单独施用卡非佐米(CFZ)或用罗尼哌他和卡非佐米组合处理的HPSE-高细胞活力；通过MTT法检测细胞活力。
具体实施方式
实施例
实施例1-罗尼哌他与硼替佐米
实验设计
所有实验均使用骨髓瘤实验转移模型进行。对于该模型，将300万个表达高水平乙酰肝素酶的人骨髓瘤细胞静脉内注射到SCID小鼠的侧尾静脉。这些细胞主要归巢到小鼠骨骼内并且主要在小鼠骨骼内生长，因此该模型密切地复制了在人体中发现的弥散性骨髓瘤病。通过荧光素酶标记的肿瘤细胞的生物发光成像实时追踪该疾病的发展。该模型用于确定罗尼哌他组合硼替佐米是否可以克服CAG HPSE高细胞的化学耐药性，并增强硼替佐米的肿瘤细胞杀伤作用。
CAG人骨髓瘤细胞系在骨髓瘤治疗和研究所(Myeloma Institute for Researchand Therapy，Little Rock，AR)建立。具有修饰水平的乙酰肝素酶表达的CAG细胞已被广泛表征，并且包括(a)通过用空载体转染制备的乙酰肝素酶低(HPSE-低)的细胞；和(b)通过用含有人乙酰肝素酶的cDNA的载体转染制备的乙酰肝素酶高(HPSE-高)的细胞。尽管HPSE-高的细胞比HPSE低的细胞表现出高4倍的乙酰肝素酶水平，但HPSE-高的细胞中存在的酶活性的升高的水平与许多骨髓瘤患者骨髓中存在的酶活性水平处于相同范围(Kelly T.等人，Cancer Res 2003；63：8749-56)。这表明HPSE-高的细胞非常接近地模拟许多骨髓瘤患者中存在的乙酰肝素酶活性水平，因此代表了检查乙酰肝素酶对骨髓瘤肿瘤的作用的适当模型。CAG-HPSE高的细胞的制备描述于Yang Y等人，The Journal Of BiologicalChemistry，Vol.282，No.18，pp.13326-13333，2007年5月4日(参见特别是第13327页，左栏，以“Fortransfection...”开头的段落)。
治疗时间表
静脉注射CAG HPSE高的细胞后7天，然后将动物分成四组，用以下处理：a)载体，或b)皮下递送罗尼哌他(120mg/kg/天)，或c)腹膜内施用硼替佐米(0.5mg/kg/每周两次)，或d)在接下来的两周施用罗尼哌他和硼替佐米两者。治疗两周后(第21天)，采集血清。(使用的动物数量＝40)。
分析
a.通过生物发光每周监测肿瘤生长和大小。实验完成后，使用Living 软件(Perkin Elmer)对来自所有实验组的发光图像(背面和腹侧两者)的强度进行了量化。来自各个动物的生物发光数据表示为总通量和总计数。
b.酶联免疫吸附测定(ELISA)用于小鼠血清中的人免疫球蛋白轻链水平作为整个动物肿瘤负荷的指标。
c.在注射肿瘤细胞后每周记录动物的总体重。
材料
罗尼哌他由Sigma-Tau Research S.A.提供；使用磷酸盐缓冲盐水(PBS)作为载体。
硼替佐米用作PS-341在二甲基亚砜中重构；使用PBS作为载体。
动物
种类，品系，数量，性别和年龄
小鼠，CB.17/Icr SCID，雄性，每组10只动物，雄性，6-8周，Charles River。
畜牧学
根据免疫受损小鼠的标准将小鼠置于微量隔离器笼内。小鼠保持在具有滤纸盖的笼中；食物和床上用品被灭菌，水被酸化。将动物饲养在明暗循环下，保持温度和湿度。
识别动物并分配成组
将动物细分为不同的剂量组。通过纸标签识别每个笼子，纸标签指示：小鼠数量，测试项目的名称，施用的剂量和途径，注射的细胞类型，肿瘤注射日期和组数。实验结束时，动物进行轻度麻醉，并通过颈脱位安乐死。
结果和结论
肝素衍生物罗尼哌他改善了硼替佐米在降低整体肿瘤负荷方面的功效，尤其显示出协同作用。通过人免疫球蛋白轻链的水平和通过荧光素酶成像测定的平均肿瘤负荷显示用罗尼哌他和硼替佐米组合治疗的动物中的最低肿瘤负荷。此外，组合治疗组中只有3/10的动物具有可检测的肿瘤负荷(这里没有显示数据，但可根据要求提供)，而单独接受PBS或硼替佐米的8/10的动物和单独接受罗尼哌他的6/8的动物具有可检测水平的人免疫球蛋白轻链。
这根据kappa水平和发光成像数据两者都是明显的；前者的减少总是与后者的减少并行(见表1和图1)。
表1罗尼哌他与硼替佐米的体内组合研究
*组合治疗组中只有3/10的动物具有可检测的血清kappa水平。
实施例2-罗尼哌他与美法仑
实验设计
在此，所有实验都是使用与实施例1中报道的相同的实验模型进行的，以确定罗尼哌他与美法仑组合是否可以克服CAG HPSE高的细胞的化学耐药性。
治疗时间表
静脉注射CAG HPSE高的细胞7天后，然后将动物分成四组，用以下治疗：a)载体，或b)皮下递送罗尼哌他(60mg/kg/天)，或c)i.p.递送美法仑(1mg/kg/周)，或d)在接下来的两周，施用罗尼哌他和美法仑两者。治疗两周后(第21天)，采集血清。(使用的动物数量＝40)。
分析
与实施例1相同。
材料
罗尼哌他由Sigma-Tau Research S.A.提供。使用磷酸盐缓冲盐水(PBS)作为载体。
美法仑购自Sigma-Aldrich(目录号M2011Lot#063M4122V)。
动物
种类，品系，数量，性别和年龄
小鼠，CB.17/Icr SCID，雄性，每组10只动物，雄性，6-8周，Charles River。
畜牧学
与实施例1相同
识别动物并分配成组
与实施例1相同。
结果和结论
肝素衍生物罗尼哌他改善了美法仑在降低整体肿瘤负荷方面的疗效，尤其显示出协同作用。通过人免疫球蛋白轻链的水平并通过荧光素酶成像测定的平均肿瘤负荷显示用罗尼哌他和美法仑两者组合治疗的动物中肿瘤负荷最低。令人惊奇的是，组合治疗组中没有动物具有可检测的肿瘤负荷，而接受PBS的9/12的动物，单独接受罗尼哌他的8/9的动物和单独接受美法仑的7/10的动物具有可检测的人免疫球蛋白轻链水平(参见表2和图2)。
表2罗尼哌他与美法仑的体内组合研究
实施例3-罗尼哌他与美法仑-维持治疗
实验设计
在此，所有实验都是使用与实施例1中报道的相同的实验模型进行的，以确定罗尼哌他与美法仑组合是否可以克服CAG HPSE高的细胞的化学耐药性。
治疗时间表
静脉注射CAG HPSE高的细胞后7天，将动物分成三个单独的组(每组11只动物)，并进行如下治疗：
A组-用美法仑(2.5mg/kg/周)和罗尼哌他(60mg/kg/天)的组合治疗动物两周。然后动物在另外两周不进行治疗；
B组-前两周用美法仑(2.5mg/kg/周)治疗动物，然后另外两周每日注射PBS；和
C组-用美法仑(2.5mg/kg/周)治疗动物两周，然后每日注射罗尼哌他(120mg/kg/天)另外两周(注-在该组中，一只动物在治疗的第32天死亡。因此在治疗期间的最后3天，我们换为60mg/kg/天罗尼哌他剂量)。
实验总时间为5周。治疗5周后(第35天)，采集血清。使用的动物数量是33。
分析
与实施例1相同。
材料
与实施例2相同。
动物
种类，品系，数量，性别和年龄
小鼠，CB.17/Icr SCID，雄性，每组11只动物，雄性，6-8周，Charles River。。
畜牧学
与实施例1相同。
识别动物和分配成组
与实施例1相同。
结果和结论
在用SST0001和美法仑组合治疗的动物中，当在治疗结束后两周测试时只有1/11的动物有可检测的肿瘤负荷。在首次美法仑治疗后，在接下来两周接受SST0001的动物中，只有3/10的动物具有可检测的肿瘤负荷，而7/11的接受PBS的动物显示出可检测的肿瘤负荷。在化疗时或化疗后使用SST0001明显影响肿瘤负荷(见表3和图3)。
表3-罗尼哌他与美法仑-维持治疗
实施例4-罗尼哌他与卡非佐米
实验设计
将HPSE高细胞接种在无血清培养基中过夜，然后用6.75μM罗尼哌他(Rone)处理6小时，洗涤，然后用卡非佐米(CFZ)(15nM)处理14小时，并通过MTT测定评估存活力。MTT测定是用于评估细胞活力的比色测定法，其名称来自四唑鎓染料MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)。在某些条件下，细胞氧化还原酶将MTT还原成具有紫色的不溶性甲臜(formazan)。
材料
罗尼哌他由Sigma-Tau Research S.A提供。使用磷酸盐缓冲盐水(PBS)作为载体。
卡非佐米购自(Selleckchem，Houston，TX，USA)。
结果和结论
肝素衍生物罗尼哌他改善了卡非佐米在降低测试的骨髓瘤细胞生存能力方面的疗效，尤其显示出协同作用。特别是获得了显著的结果，约35％的骨髓瘤细胞在组合治疗后显示存活(参见图4)，而当单独施用时，罗尼哌他和卡非佐米均未显示明显著结果。

Claims (27)

1.一种罗尼哌他，其用于在与美法仑或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或与蛋白酶体抑制剂的组合治疗中或在含有蛋白酶体抑制剂和/或美法仑的方案中预防或治疗多发性骨髓瘤的用途。
2.根据权利要求1所述的用于所述用途的罗尼哌他，其中所述蛋白酶体抑制剂选自硼替佐米和卡非佐米或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
3.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的罗尼哌他，其中所述多发性骨髓瘤处于任何阶段。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的罗尼哌他，其中所述多发性骨髓瘤是复发性、顽固性或再发性骨髓瘤。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的罗尼哌他，其中其以每天100至600mg的皮下剂量施用。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的罗尼哌他，其中用于所述组合治疗的所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米，并且其在21天的周期的第1天、4天、8天和11天，通过静脉内推注以1.3mg/m2的剂量施用最多八个周期。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的罗尼哌他，其中用于组合治疗的所述蛋白酶体抑制剂是卡非佐米，并且其每周连续两天以20mg/m2/天的剂量静脉内施用三周。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的罗尼哌他，其中对于组合治疗，美法仑以16mg/m2的剂量，作为经过15至20分钟的单次输注，静脉内施用。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的罗尼哌他，其中对于组合治疗，美法仑以6mg的口服剂量每天一次施用2至3周。
10.一种用于预防或治疗多发性骨髓瘤的用途的试剂盒，其包括以下组分：
a)罗尼哌他；
b)美法仑或其药学上可接受的盐，或至少一种蛋白酶体抑制剂。
11.根据权利要求10所述的用于所述用途的试剂盒，其中所述治疗包括组合治疗或含有蛋白酶体抑制剂和/或美法仑的方案。
12.根据权利要求10或11所述的用于所述用途的试剂盒，其中所述蛋白酶体抑制剂选自硼替佐米和卡非佐米或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的用于所述用途的试剂盒，其中所述组分a)和所述组分b)同时施用。
14.根据权利要求10-12中任一项所述的用于所述用途的试剂盒，其中所述组分a)和所述组分b)按顺序施用。
15.根据权利要求10-14中任一项所述的用于所述用途的试剂盒，其中所述组分a)和所述组分b)分开包装。
16.根据权利要求10-15中任一项所述的用于所述用途的试剂盒，其中所述多发性骨髓瘤处于任何阶段。
17.根据权利要求10-16中任一项所述的用于所述用途的试剂盒，其中所述多发性骨髓瘤是复发性、顽固性或再发性骨髓瘤。
18.根据权利要求10-17中任一项所述的用于所述用途的试剂盒，其中所述组分a)以每天100mg至600mg的皮下剂量施用。
19.根据权利要求10-18中任一项所述的用于所述用途的试剂盒，其中用于所述组合治疗的组分b)是硼替佐米，并且其在21天的周期的第1天、4天、8天和11天，通过静脉内推注以1.3mg/m2的剂量施用最多八个周期。
20.根据权利要求10-19中任一项所述的用于所述用途的试剂盒，其中用于所述组合治疗的所述组分b)是卡非佐米，并且其每周连续两天以20mg/m2/天的剂量静脉内施用三周。
21.根据权利要求10-20中任一项所述的用于所述用途的试剂盒，其中用于所述组合治疗的组分b)是美法仑，并且其以16mg/m2的剂量，作为经过15至20分钟的单次输注，静脉内施用。
22.根据权利要求10-21中任一项所述的用于所述用途的试剂盒，其中所述用于所述组合治疗的组分b)是美法仑，并且其以6mg的口服剂量每天一次施用2至3周。
23.一种包含罗尼哌他和美法仑或至少一种蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述蛋白酶体抑制剂选自硼替佐米和卡非佐米。
25.根据权利要求23或24所述的药物组合物，其用于治疗多发性骨髓瘤。
26.一种治疗患有多发性骨髓瘤，浆细胞骨髓瘤，复发性、顽固性或再发性骨髓瘤的哺乳动物的方法，其包括向有需要的受试者施用与治疗有效量的优选选自硼替佐米和卡非佐米的至少一种蛋白酶体抑制剂，和/或与治疗有效量的美法仑组合的治疗有效量的罗尼哌他。
27.一种用于在受试者中抑制、治疗和/或预防多发性骨髓瘤，浆细胞骨髓瘤，复发性、顽固性或再发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用与治疗有效量的优选选自硼替佐米和卡非佐米的至少一种蛋白酶体抑制剂，和/或与治疗有效量的美法仑组合的治疗有效量的罗尼哌他。
CN201680012508.0A 2015-03-06 2016-03-03 多发性骨髓瘤的罗尼哌他组合治疗 Pending CN107645954A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562129221P 2015-03-06 2015-03-06
US62/129,221 2015-03-06
US201562153899P 2015-04-28 2015-04-28
US62/153,899 2015-04-28
PCT/IB2016/051196 WO2016142814A1 (en) 2015-03-06 2016-03-03 Roneparstat combined therapy of multiple myeloma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107645954A true CN107645954A (zh) 2018-01-30

Family

ID=55521766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680012508.0A Pending CN107645954A (zh) 2015-03-06 2016-03-03 多发性骨髓瘤的罗尼哌他组合治疗

Country Status (16)

Country Link
US (1) US10576101B2 (zh)
EP (2) EP3453389A1 (zh)
JP (1) JP2018512394A (zh)
KR (1) KR20170138405A (zh)
CN (1) CN107645954A (zh)
AU (1) AU2016230859A1 (zh)
BR (1) BR112017018869A2 (zh)
CA (1) CA2978040A1 (zh)
DK (1) DK3265075T3 (zh)
ES (1) ES2715556T3 (zh)
HK (1) HK1245107A1 (zh)
HU (1) HUE042681T2 (zh)
MX (1) MX2017011093A (zh)
PL (1) PL3265075T3 (zh)
PT (1) PT3265075T (zh)
WO (1) WO2016142814A1 (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0317281A2 (en) * 1987-11-19 1989-05-24 The Wellcome Foundation Limited Pharmaceutical formulations containing melphalan or melphalan hydrochloride, as well as melphalan and melphalan hydrochloride and processes for preparing them
WO2009151569A2 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Combinatorx, Incorporated Beta adrenergic receptor agonists for the treatment of b-cell proliferative disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7781416B2 (en) 2000-01-25 2010-08-24 Sigma-Tau Research Switzerland S.A. Derivatives of partially desulphated glycosaminoglycans as heparanase inhibitors, endowed with antiangiogenic activity and devoid of anticoagulating effect
IT1316986B1 (it) 2000-01-25 2003-05-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati glicosamminoglicani parzialmente desolfatati nonanticoagulanti ad attivita' antiangiogenica.
CZ307433B6 (cs) 2001-09-12 2018-08-22 Leadiant Biosciences Sa Deriváty částečně desulfátovaných glykosaminoglykanů jako inhibitory heparanázy mající antiangiogenní účinky a zabraňující antikoagulačnímu působení

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0317281A2 (en) * 1987-11-19 1989-05-24 The Wellcome Foundation Limited Pharmaceutical formulations containing melphalan or melphalan hydrochloride, as well as melphalan and melphalan hydrochloride and processes for preparing them
WO2009151569A2 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Combinatorx, Incorporated Beta adrenergic receptor agonists for the treatment of b-cell proliferative disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.P.RITCHIE等: "SST0001，a chemically modified heparin,inhibits myeloma growth and angiogenesis via disruption of the heparanase/syndecan-1 axis", 《CLINICAL CANCER RESEARCH》 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2017011093A (es) 2018-02-19
EP3265075B1 (en) 2018-12-12
PL3265075T3 (pl) 2020-10-05
KR20170138405A (ko) 2017-12-15
US10576101B2 (en) 2020-03-03
ES2715556T3 (es) 2019-06-04
JP2018512394A (ja) 2018-05-17
HK1245107A1 (zh) 2018-08-24
PT3265075T (pt) 2019-03-25
AU2016230859A1 (en) 2017-08-17
US20180050061A1 (en) 2018-02-22
HUE042681T2 (hu) 2019-07-29
CA2978040A1 (en) 2016-09-15
EP3453389A1 (en) 2019-03-13
DK3265075T3 (en) 2019-04-08
BR112017018869A2 (pt) 2018-04-17
EP3265075A1 (en) 2018-01-10
WO2016142814A1 (en) 2016-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6846392B2 (ja) 選択的ｓ１ｐ１レセプターアゴニストを含む薬学的合剤
JP2017081930A (ja) ラキニモドおよび酢酸グラチラマーを組み合わせた多発性硬化症の治療
JP2017061482A (ja) ラキニモドおよびインターフェロンβを組み合わせた多発性硬化症の治療
CN103974704A (zh) 以拉喹莫德和芬戈莫德的组合治疗多发性硬化症
JP2017521396A (ja) 癌のための併用療法
AU2008229483A1 (en) Kinase protein binding inhibitors
CA2986431C (en) Galantamine clearance of amyloid.beta.
BR112021006002A2 (pt) composições para a redução de ácido úrico sérico
CA3121483A1 (en) An aurora a kinase inhibitor for use in the treatment of neuroblastoma
US20230013627A1 (en) Thiazolidinedione analogs for the treatment of nafld and metabolic diseases
KR20180136567A (ko) 탄산 탈수효소 ix를 표적으로 하는 핵 영상화 및 방사선치료 제제 및 이의 용도
WO2021009288A1 (en) Combination comprising alpha-1 antitrypsin for use in treating ischaemia in a subject
CN113613659A (zh) 用于治疗患有慢性肾病的糖尿病患者的卡格列净
CN107645954A (zh) 多发性骨髓瘤的罗尼哌他组合治疗
US20140066385A1 (en) Method for treating cancer by combined use of drugs
EP3197445B1 (en) Proline or proline derivatives for the treatment of dementia
WO2022036111A1 (en) Methods and compositions for treating sickle cell disease
CN106176748A (zh) 去甲异波尔定在制备抗抑郁症药物中的用途
CN113164450A (zh) 用于治疗转移性前列腺癌的组合治疗
CN111195250A (zh) 西达本胺联合dice的应用及联合药物
KR20200021479A (ko) 페마피브레이트를 함유하는 의약
Baralo et al. Review of Hematology-Oncology Emergencies for Internal Medicine Residents
WO2012131487A2 (en) Compositions and methods for the treatment of cancer
CN102614180A (zh) 伊曲康唑在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用
CN107249596A (zh) 多发性骨髓瘤的帕比司他剂量

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1245107

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180130