JP2018512394A - 多発性骨髄腫のロネパルスタット併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、多発性骨髄腫の処置を目的とする併用療法における使用のためのロネパルスタット(roneparstat)に関する。
形質細胞性骨髄腫(または多発性骨髄腫またはMM)は、腫瘍性疾患の約1.3%および造血器腫瘍の約17.9%を占める(Globocan−EU28、2012、http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx参照)。診断時の平均年齢はおよそ70歳である。患者の37%が65歳未満であり、26%が65歳から74歳までであり、37%が75歳以上である。形質細胞性骨髄腫(PCM)は、女性よりも男性にやや多く、白人と比べてアフリカ系アメリカ人において2倍の罹患率である。
ロネパルスタットと、好ましくはボルテゾミブおよびカーフィルゾミブから選択されるプロテアソーム阻害剤との併用、またはメルファランとの併用は、各活性成分単独の投与と比べて、全体的な腫瘍量(tumor burden)を減少させる有効性を改善し、とりわけ相乗作用を示すことが、予期しないことに見いだされた。平均腫瘍量は、ヒト免疫グロブリン軽鎖のレベルおよびルシフェラーゼイメージングによって決定した。
a)ロネパルスタット;
b)メルファランもしくはその薬学的に許容される塩、または少なくとも1つのプロテアソーム阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
RおよびR1は、アセチル残基であり;
nおよびmは、同一でも異なっていてもよく、1から40までの範囲であり;m+nは、6から40までの範囲であり;m:n比は、10:2から1:1の範囲であり、
記号
を有する。
●病期I: 3.5mg/L未満のβ2−Mおよび3.5mg/dL以上または3.5mg/dLのアルブミン
●病期II:3.5mg/Lを超えるが、5.5mg/dLを超えないβ2−M、および/または3.5g/dL未満のアルブミン
●病期III:5.5mg/Lを超えるβ2−M。
実施例1−ロネパルスタットとボルテゾミブ
試験計画
すべての試験は、骨髄腫の実験的転移モデルを用いて行った。このモデルでは、高レベルのヘパラナーゼを発現する300万個のヒト骨髄腫細胞を、SCIDマウスの尾部側静脈に静脈内注射した。これらの細胞は、マウスの骨内に主に存在し、その中で増殖し、それ故に、このモデルは、ヒトに見られる播種性骨髄腫疾患を精密に再現する。この疾患の進行は、ルシフェラーゼ標識した腫瘍細胞の生物発光イメージングによってリアルタイムで追跡される。このモデルを利用して、エーテル ボルテゾミブと組み合わせたロネパルスタットが、CAG HPSE高細胞の化学療法抵抗性を克服し、ボルテゾミブの殺腫瘍細胞効果を増大するかどうかを確認した。
CAG HPSE高細胞の静脈注射の7日後に、動物を4つの別個のグループに分け、2週間の間、a)ビークル、またはb)ロネパルスタット(120mg/kg/日 皮下に投与)、またはc)ボルテゾミブ (0.5mg/kg/週2回 腹腔内に投与)、またはd)ロネパルスタットおよびボルテゾミブの両方、で処置した。処置の2週間後 (21日目)に、血清を採取した。(使用動物数=40)。
a.腫瘍成長およびサイズを、生物発光によって毎週モニターした。試験完了時に、すべての試験群からの発光イメージ (背側および腹側の両方)の強度を、Living Image(登録商標)ソフトウェア (Perkin Elmer製)を用いて定量した。個々の動物からの生物発光データは、全流束値および総カウント数として示される。
b.酵素結合免疫吸着アッセイ (ELISA)を用いて、全動物腫瘍量の指標としてマウス血清中のヒト免疫グロブリン軽鎖レベルを計測した。
c.動物の全体重を、腫瘍細胞の注射後毎週記録した。
ロネパルスタットは、Sigma−Tau Research S.A.により提供された。ビークルとして、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いた。
ボルテゾミブを、PS−341(ベルケイド(登録商標))として用いた;ジメチルスルホキシド中で再構成した;ビークルとして、PBSを用いた。
種、系統、数、性別および月齢
マウス、CB.17/Icr SCID、雄、1群当たり10匹、6−8週齢、Charles Riverにより提供された。
免疫不全マウスの標準法に従って、マウスをマイクロアイソレーターケージ内で飼育した。マウスを紙フィルターカバー付きのケージ内に維持した;飼料および床敷を滅菌し、水は酸性化した。動物を明暗サイクル下、温度および湿度を維持して飼育した。
動物を異なる投与量グループに分割した。各ケージを、マウス数、試験項目の名称、投与用量および経路、注射細胞タイプ、腫瘍注射の日付およびグループの番号を示す紙タグによって表示した。試験の終わりに、動物に軽く麻酔をかけ、頚椎脱臼により屠殺した。
ヘパリン誘導体であるロネパルスタットは、全体的な腫瘍量の減少、特に相乗作用を示して、ボルテゾミブの有効性を改善した。ヒト免疫グロブリン軽鎖のレベルおよびルシフェラーゼイメージングにより決定される平均腫瘍量は、ロネパルスタットおよびボルテゾミブの両方の組合せで処置した動物において最も低い腫瘍量を示した。さらに、併用療法グループの10匹中3匹のみが、検出可能な腫瘍量を有し(明細書中にデータは示さないが、要望により提示可能)、一方、PBSまたはボルテゾミブのみのいずれかを受容した動物の10匹中8匹およびロネパルスタットのみを受容した動物の8匹中6匹は、検出可能なレベルのヒト免疫グロブリン軽鎖を示した。
試験計画
全ての試験を、ロネパルスタットとメルファランとの組合せがCAG HPSE高細胞の化学療法抵抗性を克服できるかどうかを確認するために、実施例1に記載されたのと同じ試験モデルを用いて行った。
CAG HPSE高細胞の静脈注射の7日後に、動物を4つの別個のグループに分け、2週間の間、a)ビークル、またはb)ロネパルスタット(60mg/kg/日 皮下に投与)、またはc)メルファラン (1mg/kg/週 腹腔内に投与)、またはd)ロネパルスタットおよびメルファランの両方、で処置した。処置の2週間後 (21日目)に、血清を採取した。(使用動物数=40)。
実施例1と同様。
ロネパルスタットは、Sigma−Tau Research S.A.により提供された。ビークルとして、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いた。
メルファランを、Sigma−Aldrich(カタログ番号 M2011 ロット番号063M4122V)から購入した。
種、系統、数、性別および月齢
マウス、CB.17/Icr SCID、雄、1群当たり10匹、6−8週齢、Charles Riverにより提供された。
実施例1と同様。
動物の特定およびグループへの割り当て
実施例1と同様。
ヘパリン誘導体であるロネパルスタットは、全体的な腫瘍量の減少、特に相乗作用を示して、メルファランの有効性を改善した。ヒト免疫グロブリン軽鎖のレベルおよびルシフェラーゼイメージングにより決定される平均腫瘍量は、ロネパルスタットおよびメルファランの両方の組合せで処置した動物において最も低い腫瘍量を示した。驚くべきことに、併用処置グループの動物は検出可能な腫瘍量を有さず、一方、PBSを受容した動物の12匹中9匹、ロネパルスタットのみを受容した動物の9匹中8匹およびメルファランのみを受容した動物の10匹中7匹は、検出可能なレベルのヒト免疫グロブリン軽鎖を示した(表2および図2参照)。
試験計画
全ての試験を、ロネパルスタットとメルファランとの組合せがCAG HPSE高細胞の化学療法抵抗性を克服できるかどうかを確認するために、実施例1に記載されたのと同じ試験モデルを用いて行った。
CAG HPSE高細胞の静脈注射の7日後に、動物を3つの別個のグループに分け(各グループに動物11匹)、以下のように処置した:
グループA−メルファラン(2.5mg/kg/週)およびロネパルスタット(60mg/kg/日)の組合せで2週間処置した。その後、さらに2週間は動物に何も処置をしなかった。
グループB−メルファラン (2.5mg/kg/週)で最初の2週間処置し、さらなる2週間はPBSを毎日注射した。
グループC−メルファラン (2.5mg/kg/週)で最初の2週間処置し、その後、さらなる2週間はロネパルスタット(120mg/kg/日)を毎日注射した(特記−このグループでは、1匹が処置32日目に死んだ。従って、本発明者らは、処置期間の最後の3日間は、ロネパルスタットの用量を60mg/kg/日に切り替えた)。
実施例1と同様。
材料
実施例2と同様。
動物
種、系統、数、性別および月齢
マウス、CB.17/Icr SCID、雄、1群当たり11匹、6−8週齢、Charles Riverにより提供された。
動物飼育
実施例1と同様。
動物の特定およびグループへの割り当て
実施例1と同様。
SST0001およびメルファランの組合せで処置した動物において、11匹中1匹のみが、処置終了の2週間後に試験したとき、検出可能な腫瘍量を有した。最初のメルファラン処置後、次の2週間にSST0001を受容した動物において。10匹中3匹のみが、検出可能な腫瘍を有し、一方、PBSを受容した11匹中7匹の動物は、検出可能な腫瘍量を有した。SST0001を、化学療法と並行してまたはその後に使用すると、腫瘍量に明らかに影響を与える(表3および図3参照)。
試験計画
HPSE−高細胞を無血清培地に一晩播種し、その後、6.75μMのロネパルスタット(Rone)で6時間処置し、洗浄し、次いで、カーフィルゾミブ (CFZ) (15nM)で14時間処置し、生存率をMTTアッセイにより評価した。MTTアッセイは、テトラゾリウム色素MTT(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド)からその名を取った、細胞生存率を評価するための比色アッセイである。ある条件下では、細胞の酸化還元酵素は、MTTを還元して、紫色を有するその不溶性ホルマザンにする。
ロネパルスタットは、Sigma−Tau Research S.A.により提供された。ビークルとして、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いた。
カーフィルゾミブを、(Selleckchem、Houston、TX、USA)から購入した。
ヘパリン誘導体であるロネパルスタットは、試験した骨髄腫細胞の生存率を低下させ、特に相乗作用を示して、カーフィルゾミブの有効性を改善した。特に、併用処置後に生存する骨髄腫細胞が約35%であるという、有意な結果が得られ(図4参照)、一方、ロネパルスタットまたはカーフィルゾミブは、単独で投与されたとき、有意な結果をもたらさなかった。
Claims (27)
- メルファランまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物との併用療法、またはプロテアソーム阻害剤との併用療法、またはプロテアソーム阻害剤および/もしくはメルファラン含有レジメンにおける、多発性骨髄腫の予防または処置における使用のためのロネパルスタット。
- 該プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブまたはそれらの薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物からなる群より選択される、請求項1記載の使用のためのロネパルスタット。
- 多発性骨髄腫が、全ての病期のものである、請求項1または2記載の使用のためのロネパルスタット。
- 該多発性骨髄腫が、難治性または再発性骨髄腫である、請求項1から3のいずれか一項記載の使用のためのロネパルスタット。
- 1日当たり100〜600mgの用量で皮下投与される、請求項1から4のいずれか一項記載の使用のためのロネパルスタット。
- 併用療法のための該プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブであり、それが、最大8サイクルの間、1サイクル21日間の1日目、4日目、8日目および11日目に静脈内ボーラス投与によって1.3mg/m2の用量で投与される、請求項1から5のいずれか一項記載の使用のためのロネパルスタット。
- 併用療法のための該プロテアソーム阻害剤がカーフィルゾミブであり、それが、3週間の間、各週当たり連続2日間、20mg/m2/日の用量で静脈内投与される、請求項1から5のいずれか一項記載の使用のためのロネパルスタット。
- 併用療法のため、メルファランが、15〜20分間に亘って単回注射として16mg/m2の用量で静脈内投与される、請求項1から7のいずれか一項記載の使用のためのロネパルスタット。
- 併用療法のため、メルファランが、2〜3週間の間、1日1回6mg用量を経口投与される、請求項1から7のいずれか一項記載の使用のためのロネパルスタット。
- 多発性骨髄腫の予防または処置における使用のための、以下の成分:
a)ロネパルスタット ;
b)メルファランもしくはその薬学的に許容される塩、または少なくとも1種のプロテアソーム阻害剤
を含む、複数部分からなるキット。 - 該処置が、併用療法またはプロテアソーム阻害剤および/もしくはメルファラン含有レジメンを含む、請求項10記載の使用のための複数部分からなるキット。
- 該プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブまたはそれらの薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物からなる群より選択される、請求項10または11記載の使用のための複数部分からなるキット。
- 該成分a)および該成分b)が同時に投与される、請求項10から12のいずれか一項記載の使用のための複数部分からなるキット。
- 該成分a)および該成分b)が連続投与される、請求項10から12のいずれか一項記載の使用のための複数部分からなるキット。
- 該成分a)および該成分b)が、別個に包装されている、請求項10から14のいずれか一項記載の使用のための複数部分からなるキット。
- 多発性骨髄腫が全ての病期のものである、請求項10から15のいずれか一項記載の使用のための複数部分からなるキット。
- 該多発性骨髄腫が、難治性または再発性骨髄腫である、請求項10から16のいずれか一項記載の使用のための複数部分からなるキット。
- 該成分a)が、1日当たり100〜600mgの用量で皮下投与される、請求項10から17のいずれか一項記載の使用のための複数部分からなるキット。
- 併用療法のための該成分b)がボルテゾミブであり、それが、最大8サイクルの間、1サイクル21日間の1日目、4日目、8日目および11日目に静脈内ボーラス投与によって1.3mg/m2の用量で投与される、請求項10から18のいずれか一項記載の使用のための複数部分からなるキット。
- 併用療法のための該成分b)がカーフィルゾミブであり、それが、3週間の間、各週当たり連続2日間、20mg/m2/日の用量で静脈内投与される、請求項10から18のいずれか一項記載の使用のための複数部分からなるキット。
- 併用療法のための該成分b)がメルファランであり、それが、15〜20分間に亘って単回注射として16mg/m2の用量で静脈内投与される、請求項10から20のいずれか一項記載の使用のための複数部分からなるキット。
- 併用療法のための該成分b)がメルファランであり、2〜3週間の間、1日1回6mg用量を経口投与される、請求項10から21のいずれか一項記載の使用のための複数部分からなるキット。
- ロネパルスタットおよびメルファランまたは少なくとも1種のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および1以上の薬学的に許容されるビークル、賦形剤または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 該プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブからなる群より選択される、請求項23記載の組成物。
- 多発性骨髄腫の処置における使用のための、請求項23または24記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象に治療的有効量のロネパルスタットを、治療的有効量の、好ましくはボルテゾミブおよびカーフィルゾミブから選択される少なくとも1種のプロテアソーム阻害剤、および/または治療的有効量のメルファランと併用して投与することを含む、多発性骨髄腫、形質細胞性骨髄腫、難治性もしくは再発性骨髄腫に罹患している哺乳動物の処置法。
- それを必要とする対象に治療的有効量のロネパルスタットを、治療的有効量の、好ましくはボルテゾミブおよびカーフィルゾミブから選択される少なくとも1種のプロテアソーム阻害剤、および/または治療的有効量のメルファランと併用して投与することを含む、対象における多発性骨髄腫、形質細胞性骨髄腫、難治性もしくは再発性骨髄腫の阻害、処置および/または予防法。
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