CN107617122B - 一种复合的止血膜及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医用材料，具体公开了一种复合的可吸收止血膜及其制备方法。所述可吸收止血膜由一层膜状光滑面和一层海绵状粗糙面复合而成。通过对光滑面进行水化，使其具备粘性，质地柔软且不引入新的杂质，使粗糙面与其能够更好地结合，同时避免了结合面缺陷的产生。本发明所提供的可吸收止血膜，一方面保留了单纯止血膜的止血效果，另一方面解决了其他止血材料在腔镜手术中被周围血液体液浸蚀的问题，且使用时无需额外的辅助医疗器械。
Description
技术领域
本发明涉及医用材料，具体地说，涉及一种复合的可吸收止血膜。
背景技术
近年来，随着科学化的脚步不断前进，医学的发展也进入到了新的阶段，对于医用材料的质量要求也渐渐提高，特别是在可吸收止血材料被研发后，市场竞争也更加激烈。其医用价值就是止血，所以止血效果也是判断其好与坏的主要标准，但是由于手术对于病人身体具有较大的损伤，而在术中完成止血时，很多止血用的材料都会留在患者的手术部位，待到伤口快愈合时，需要通过2次手术的方式取出，也同时对病人造成了更多的伤害。而可吸收止血材料是针对传统止血材料进行改进的一种先进材料，其最大的特点是，完成止血后，可以在病人体内自动分解，不需要通过2次手术取出。
目前开放式手术中常用的可吸收止血材料主要有可吸收纤维蛋白胶，壳聚糖类，可吸收性明胶海绵，氧化纤维素和氧化再生纤维素等。腔镜手术中的可吸收止血材料主要为止血粉/膜(主要成分为多糖)和明胶海绵等。
可吸收纤维蛋白胶(fibrin glue,FG)主要由纤维蛋白原，凝血酶，抑肽酶和氯化钙组成，止血作用主要是使用高浓度的纤维蛋白原(80mg/ml)和凝血因子模拟人体凝血过程的第三个阶段，凝血酶催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白，使血液凝固。此外纤维蛋白胶具有良好的止血，黏合性能和组织相容性，可有效减少术中出血量；且由于其止血不依赖与血小板凝血因子，因此对有凝血功能紊乱的组织器官出血非常合适。但需要注意使用时纤维蛋白胶不能进入血管，否则有形成血栓的危险，且术区要求尽可能干燥，凝血过程需要3到5分钟，对医生的操作手法要求较高。腔镜手术中要求止血迅速，操作简单，纤维蛋白胶不太适用。
氧化纤维素是由棉纤维经一氧化氮氧化而成，止血机制是具有酸性的羧基与血红蛋白中的三价铁离子结合，形成棕色胶块，封闭毛细血管末端而止血。氧化再生纤维素与氧化纤维素止血机制相同，均具有良好的组织相容性且质地柔软菲薄，常用于创面出血和渗血不易停止的部位，如骨面渗血等。氧化纤维素和氧化再生纤维素被机体吸收很快，故而可能引起再出血，两种材料均具有酸性，可破坏凝血酶的止血作用，还可能引起神经损伤，不宜大量使用。
可吸收性明胶海绵吸水性极好，可吸收约自身重量45倍的血液，激活血小板，达到止血的目的。缺点是可能引起伤口感染，黏附性较差，易脱落，且对凝血机制障碍者效果很不理想。目前有少部分使用于腔镜手术的止血，但是因为黏附差，很容易脱落且经过腔镜手术通道“trocar”时存在进入困难的问题应用较少。
近年来，随着医学的发展，腔镜手术因其创伤小，愈合快等优点越来越受到医生和患者的青睐，腔镜手术中如何简单快速有效地止血也显得越来越迫切。
现大多数的可吸收止血材料多用于开放式手术中的止血，腔镜手术止血材料在使用时需要经过手术通道“trocar”，存在进入困难或者进入即被浸蚀的问题，对腔镜手术不适用。
而部分可用于腔镜手术的可吸收止血材料(如止血粉等)，一般需要配备辅助导入的医疗器械，且止血粉等粉状材料亦不具有止血膜等膜状材料对组织器官的隔离效果。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种复合的止血膜及其制备方法。
为了实现本发明目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种复合的可吸收止血膜，其特征在于，所述止血膜分别具有液体崩解时间20秒以上的光滑表面和具有止血功能的粗糙表面。
进一步地，所述复合的可吸收止血膜由一层膜状光滑面和一层海绵状粗糙面复合而成。
进一步地，所述复合的可吸收止血膜的制备方法包括如下步骤：
(1)光滑面的制备：取透明质酸钠及其衍生物，壳聚糖及其衍生物，硫酸软骨素，海藻酸钠，明胶和胶原中的一种或一种以上配成浓度为0.1％-20％的凝胶状溶液，将所得溶液倒入容器中，待液面均匀后，在温度为10℃-90℃，时间1～48小时的条件下通过常压或150Pa～100KPa减压干燥得到厚度为0.01mm～1mm的膜状光滑面；
(2)粗糙面的制备：取透明质酸钠及其衍生物，壳聚糖及其衍生物，硫酸软骨素，海藻酸钠，明胶和胶原中的一种或一种以上配成浓度为0.1％-20％的凝胶状溶液，将所得溶液倒入容器中，真空冷冻干燥该溶液得到海绵状粗糙面；
(3)光滑面与粗糙面复合：将光滑面通过水化使其表面均匀润湿，将粗糙面与水化后的光滑面通过压合方式复合在一起，通过常压或150pa～100kpa减压干燥后得复合的可吸收止血膜。
作为优选，步骤(1)在温度为55℃，时间15小时的条件下通过50Kpa减压干燥。
作为优选，步骤(2)所述的真空冷冻干燥过程为：将所得的凝胶状溶液进行0.1～4小时预冻，预冻温度为-80～-10℃，而后进行真空低温干燥4-48小时，温度由预冻温度升到15℃～35℃。
更为优选，预冻时间为3小时，预冻温度为-30℃，真空低温干燥时间16小时。
作为优选，步骤(3)中将粗糙面与水化后的光滑面通过压合方式复合在一起，在温度为4～105℃，时间为5s～120min的条件下，通过常压或150pa～100kpa减压干燥后得复合的可吸收止血膜。
水化后的光滑面具备粘性，质地柔软且不引入新的杂质，使粗糙面与其能够更好地结合，同时避免了结合面缺陷的产生。
作为优选，步骤(3)中的温度为37℃，时间为60分钟，压力为：50kpa。
更进一步地，所述步骤(3)中的水化步骤具体为：
1)使用雾化设备形成水雾，光滑面表面连续通入水雾1～60分钟，水雾流速1m/s～10m/s，水雾粒径20～50um；
或2)将光滑面置于湿度为35％-95％的环境(如恒温恒湿箱等加湿设备)中放置10分钟～2小时。
需要说明的是，本发明所述止血膜的制备方法也属于本发明的保护范围。
本发明涉及到的原料或试剂均为普通市售产品，涉及到的操作如无特殊说明均为本领域常规操作。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以相互组合，得到具体实施方式。
本发明的有益效果在于：
本发明提供了一种复合的可吸收止血膜，一方面保留了单纯止血膜的止血效果，另一方面解决了其他止血材料在腔镜手术中被周围血液体液浸蚀的问题，且使用时无需额外的辅助医疗器械。
附图说明
图1为本发明所述止血膜示意图，其中，A为海绵状粗糙面，B为致密光滑面，C为粗糙面与光滑面复合后的止血膜。
图2为腹腔镜下进行卵巢囊肿切除术，使用本发明所述止血膜。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本发明的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本发明的宗旨和精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和替换。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
在万级洁净环境下取透明质酸钠1g，纯化水150g搅拌成溶液1备用；羧甲基壳聚糖4g，纯化水100g搅拌成溶液2备用，将溶液1和溶液2混合后搅拌均匀成溶液3。
取溶液3(100g)倒入灭菌去热源的10cmx10cm有机玻璃板中，待得液面平整后放入无菌通风环境自然干燥48小时得致密光滑面(10cmx10cm)。
另取溶液3(100g)倒入灭菌去热源的10cmx10cm不锈钢板容器中，待得液面平整后在-50℃条件下预冻2小时，然后放入冻干机中冷冻干燥16小时，温度由预冻温度上升为25℃后得海绵状粗糙面(约9cmx9cm)厚度为2mm。
使用加湿器向光滑面表面连续通入水雾10分钟，将粗糙面重叠于此状态下的光滑面上轻轻按压使得两面紧密结合后，室温常压干燥60分钟后得复合止血膜1。
使用灭菌去热源的剪刀将复合止血膜1裁剪成5cmx5cm的矩形包装封口。
使用25KGY伽马射线对本品灭菌。
本品使用时沿粗糙面向内对折，使光滑面暴露在外部，保护粗糙面不受血液或者体液浸蚀。
实施例2
在万级洁净环境下取透明质酸钠5g，纯化水250g搅拌成溶液1备用；硫酸软骨素5g，纯化水250g搅拌成溶液2备用，将溶液1和溶液2混合后搅拌均匀成溶液3。
取溶液3(250g)倒入灭菌去热源的30cmx40cm有机玻璃板溶液中，待得液面平整后在压力为50kpa，温度为37℃条件下干燥20小时后得致密光滑面(30cmx40cm)。
另取溶液3(350g)倒入灭菌去热源的30cmx40cm不锈钢板容器中，待得液面平整后在-80℃条件下预冻1小时，然后放入冻干机中冷冻干燥20小时，温度由预冻温度上升为15℃后得海绵状粗糙面(约28cmx38cm)。
使用加湿器向光滑面表面连续通入水雾20分钟，将粗糙面重叠于此状态下的光滑面上轻轻按压使得两面紧密结合后37℃常压干燥50分钟即得复合止血膜2。
使用灭局去热源的剪刀将复合止血膜2裁剪成3cmx5cm的矩形状包装封口。
使用25KGY伽马射线对本品灭菌。
本品使用时沿粗糙面向内对折，使光滑面暴露在外部，保护粗糙面不受血液或者体液浸蚀。
实施例3
在万级洁净环境下取明胶7g，纯化水280g搅拌成溶液1备用；海藻酸钠3g经氧化后与纯化水150g搅拌成溶液2备用，将溶液1和溶液2混合后搅拌均匀成溶液3。
取溶液3(220g)倒入灭菌去热源的20cmx30cm有机玻璃板溶液中，待得液面平整后在温度为55℃条件下干燥12小时后得致密光滑面(20cmx30cm)。
另取透明质酸钠7g，纯化水280g搅拌成溶液4备用；羧甲基壳聚糖3g，纯化水120g搅拌成溶液5备用，将溶液4和溶液5混合后搅拌均匀成溶液6。取溶液6(300g)倒入灭菌去热源的20cmx30cm不锈钢板容器中，待得液面平整后在-30℃条件下预冻4小时，然后放入冻干机中冷冻干燥28小时，温度由预冻温度上升为25℃后得海绵状粗糙面(约18cmx28cm)。
将光滑面置于95％湿度，温度为50℃的的恒温恒湿箱中20分钟后粗糙面重叠于此状态下的光滑面上轻轻按压使得两面紧密结合，再50℃常压干燥30分钟即得复合止血膜3。
使用灭局去热源的剪刀将复合止血膜3裁剪成5cmx8cm的矩形状包装封口。
使用环氧乙烷对本品灭菌。
本品使用时沿粗糙面向内对折，使光滑面暴露在外部，保护粗糙面不受血液或者体液浸蚀。
实验例1
对实施例1～3进行测试，体外实验研究显示产品吸水率平均可以达到自身重量的20倍，实验数据见表1；体外降解实验表明产品在1天后分子量即下降为原有的50％左右，28天后分子量已下降为原有的14％左右，产品分子量变化数据见表2(GPC检测)。
表1
| 重量(g) | 吸水前重量 | 吸水后重量 | 吸水率(倍) |
| 实验例1 | 0.5321 | 12.6415 | 22.75 |
| 实验例2 | 0.2572 | 4.8426 | 17.80 |
| 实验例3 | 0.3248 | 7.3423 | 21.60 |
表2
| 分子量(Da) | 0天 | 1天 | 3天 | 6天 | 12天 | 21天 | 28天 |
| 实验例1 | 83270 | 41920 | 41990 | 24620 | 16970 | 15690 | 13980 |
| 实验例2 | 85450 | 42340 | 39730 | 22460 | 15930 | 13270 | 12640 |
| 实验例3 | 79400 | 38280 | 36050 | 20580 | 12940 | 11430 | 9230 |
临床使用表明该止血膜在5分钟内能够将渗出血液完全吸收，且不再出现渗血的情况。在腹腔镜下进行卵巢囊肿切除术，使用本发明所述止血膜的效果如图2所示。
对实施例1～3进行液体(生理盐水)崩解实验研究，记录产品崩解时间，均大于22秒。而常规不含有光滑面的产品，崩解时间为6.5秒左右。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种复合的可吸收止血膜，其特征在于，所述止血膜分别具有液体崩解时间20秒以上的光滑表面和具有止血功能的粗糙表面。
2.根据权利要求1所述的止血膜，其特征在于，其由一层膜状光滑面和一层海绵状粗糙面复合而成。
3.根据权利要求1或2所述的止血膜，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：
(1)光滑面的制备：取透明质酸钠及其衍生物，壳聚糖及其衍生物，硫酸软骨素，海藻酸钠，明胶和胶原中的一种或几种配成浓度为0.1％-20％的凝胶状溶液，在温度为10℃-90℃，时间1～48小时的条件下通过常压或150Pa～100kPa减压干燥得到厚度为0.01mm～1mm的膜状光滑面；
(2)粗糙面的制备：取透明质酸钠及其衍生物，壳聚糖及其衍生物，硫酸软骨素，海藻酸钠，明胶和胶原中的一种或几种配成浓度为0.1％-20％的凝胶状溶液，真空冷冻干燥该溶液得到海绵状粗糙面；
(3)光滑面与粗糙面复合：将光滑面通过水化使其表面均匀润湿，将粗糙面与水化后的光滑面通过压合方式复合在一起，通过常压或150Pa～100kPa减压干燥后得复合的可吸收止血膜。
4.根据权利要求3所述的止血膜，其特征在于，步骤(1)在温度为55℃，时间15小时的条件下通过50kPa减压干燥。
5.根据权利要求3所述的止血膜，其特征在于，步骤(2)所述的真空冷冻干燥过程为：将所得的凝胶状溶液进行0.1～4小时预冻，预冻温度为-80～-10℃，而后进行真空低温干燥4-48小时，温度由预冻温度升到15℃～35℃。
6.根据权利要求5所述的止血膜，其特征在于，预冻3小时，预冻温度-30℃，真空低温干燥时间16小时。
7.根据权利要求3所述的止血膜，其特征在于，步骤(3)中将粗糙面与水化后的光滑面通过压合方式复合在一起，在温度为4～105℃，时间为5s～120min的条件下，通过常压或150Pa～100kPa减压干燥后得复合的可吸收止血膜。
8.根据权利要求7所述的止血膜，其特征在于，步骤(3)中的温度为37℃，时间为60分钟，压力为：50kPa。
9.根据权利要求4-8任意一项所述的止血膜，其特征在于，步骤(3)中的水化步骤具体为：
1)使用雾化设备形成水雾，光滑面表面连续通入水雾1～60分钟，水雾流速1m/s～10m/s，水雾粒径20～50um；
或2)将光滑面置于湿度为35％-95％的环境中放置10分钟～2小时。
10.权利要求1～9任一项所述止血膜的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)光滑面的制备：取透明质酸钠及其衍生物，壳聚糖及其衍生物，硫酸软骨素，海藻酸钠，明胶和胶原中的一种或几种配成浓度为0.1％-20％的凝胶状溶液，在温度为10℃-90℃，时间1～48小时的条件下通过常压或150Pa～100kPa减压干燥得到厚度为0.01mm～1mm的膜状光滑面；
(2)粗糙面的制备：取透明质酸钠及其衍生物，壳聚糖及其衍生物，硫酸软骨素，海藻酸钠，明胶和胶原中的一种或几种配成浓度为0.1％-20％的凝胶状溶液，真空冷冻干燥该溶液得到海绵状粗糙面；
(3)光滑面与粗糙面复合：将光滑面通过水化使其表面均匀润湿，将粗糙面与水化后的光滑面通过压合方式复合在一起，通过常压或150Pa～100kPa减压干燥后得复合的可吸收止血膜。
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