CN101890179A - 一种可降解吸收的水溶性止血材料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种可降解吸收的水溶性止血材料，该止血材料包括羧酸氧化度不小于5％、醚化度为0.2-1.2且数均分子量为5-20万的氧化再生纤维素盐。本发明的止血材料可用于止血，也可用于防止伤口粘连或者用作伤口敷料，具有止血效果好、利于人体吸收并最终排出体外等优点，在临床上有广泛的应用价值。本发明还提供了该止血材料的制备方法。

Description

一种可降解吸收的水溶性止血材料及其制备方法

【技术领域】

本发明涉及止血材料技术领域，具体涉及一种可降解吸收的水溶性止血材料及其制备方法。

【背景技术】

急性出血是外伤后早期致死的主要原因，因此止血是维持生命的重要保证。成人的血液约占体重的8％，血液约有4000ml。外伤出血时，当失血量达到总血量的20％以上时，出现明显的休克症状。当失血量达到总血量的40％时，就有生命危险。失血是组织损伤和外科等一系列手术中产生的常见问题，所以有效而快速的止血是手术成功的关键。出血给病人的生理与心理带来极大的痛苦，大量失血的同时需要输血，使病人感染某些疾病的几率得到提升。

目前，医学临床中已经开发出许多种类的止血材料，主要有羧甲基纤维素、氧化再生纤维素、纤维蛋白胶、胶原蛋白、壳聚糖等。目前应用最为广泛的是羧甲基纤维素类止血材料。羧甲基纤维素类止血材料是一种多羟基及羧基的多糖，具有强吸水性。它能够迅速、大量地吸收渗出血液中的水份，使血液的粘度和浓度增大，导致创面部位血液流速减慢。止血材料吸收血液后形成粘性凝胶，起到填补创面空隙，封闭毛细血管末端的作用，从而达到物理止血目的。止血材料形成的凝胶对血小板和血红蛋白血有很好地黏附作用，进而形成局部血栓，使创面止血。另外，溶解后的止血材料释放出的负离子还可激活凝血因子，促进凝血酶的生成。在凝血酶的催化下，血浆纤维蛋白原迅速转变为纤维蛋白，进而达到生理止血目的。但是，由于羧甲基纤维素类止血材料属于纤维素类物质，而人体内并无分解纤维素的酶类，因此其无法降解成二氧化碳和水，最终只能转化为小分子被人体吸收并排出体外，存在吸收及排出缓慢的技术问题。

【发明内容】

为克服以上止血材料存在的一个或多个技术问题，本发明提供了一种可降解吸收的水溶性止血材料，该止血材料包括羧酸氧化度不小于5％、醚化度为0.2-1.2且数均分子量为5-20万的氧化再生纤维素盐。

根据本发明一优选实施例，该止血材料由聚合度为100-1000的粘胶纤维经氧化及醚化处理制得。

根据本发明一优选实施例，该止血材料的羧酸氧化度为18％-24％。

根据本发明一优选实施例，该止血材料的醚化度为0.5-0.9。

根据本发明一优选实施例，该止血材料的数均分子量为5-8万。

根据本发明一优选实施例，氧化再生纤维素盐为钠盐、钙盐、钾盐、镁盐或铝盐。

根据本发明一优选实施例，该止血材料在吸收水份后以凝胶形式存在。

根据本发明一优选实施例，该止血材料以粉末、纤维、织物、无纺布、海绵、膜、水胶体或泡沫形式存在。

为克服以上止血材料存在的一个或多个技术问题，本发明提供了一种可降解吸收的水溶性止血材料的制备方法，该制备方法包括：a.利用氧化体系对再生纤维素进行氧化处理，以获得羧酸氧化度不小于5％的氧化再生纤维素；b.对氧化再生纤维素进行醚化处理，以获得醚化度为0.2-1.2且数均分子量为5-20万的具溶解性的氧化再生纤维素盐。

根据本发明一优选实施例，氧化体系是选自由基于NO₂或N₂O₄的氧化氮类氧化体系、基于TEMPO的氮氧基类氧化体系以及亚硝酸钠或硝酸钠的磷酸溶液所组成的群组。

根据本发明一优选实施例，步骤a包括：a1.将再生纤维素置于TEMPO及溴化钠的水溶液中；a2.将次氯酸钠溶液加入TEMPO及溴化钠的水溶液中；a3.将盐酸溶液加入TEMPO及溴化钠的水溶液中，使TEMPO及溴化钠的水溶液的pH值达到10；以及a4.将氢氧化钠溶液加入TEMPO及溴化钠的水溶液中，使TEMPO及溴化钠的水溶液的pH值保持在10.8，以获得氧化再生纤维素。

根据本发明一优选实施例，步骤a进一步包括：a5.将氧化再生纤维素从TEMPO及溴化钠的水溶液中取出，并用浓度为80％-95％的乙醇清洗；a6.将清洗后的氧化再生纤维素进行干燥。

根据本发明一优选实施例，步骤b包括：b1.将氧化再生纤维素置于碱液中进行老化；b2.将醚化剂加入碱液中，以产生氧化再生纤维素盐；b3.将氧化再生纤维素盐取出，并投入醋酸溶液中进行中和；b4.将中和后的氧化再生纤维素盐取出，并进行清洗及干燥；b5.将干燥后的氧化再生纤维素盐包装，并进行电子辐射灭菌。

根据本发明一优选实施例，醚化剂为卤代酸溶液或卤代盐溶液。

根据本发明一优选实施例，醋酸溶液浓度为0.01mol/L-0.1mol/L。

在本发明中，依靠选择性氧化降低止血材料的分子量，使得分子量控制在5-20万，减少了止血过程中因形成大分子而滞留体内所导致的慢性毒性产生的可能，更利于人体吸收并排出。此外，经醚化处理将止血材料的醚化度控制在0.2-1.2，因此具备良好的水溶性，在遇体液后短时间内溶解成片状小分子物质，更利于人体吸收并最终排出体外。

【具体实施方式】

本发明提供了一种可降解吸收的水溶性止血材料，其在吸收性、止血稳定性、使用便捷性、可操作性方面超越了以往产品的性能。在本发明中，该止血材料是以再生纤维素为原料，优选以聚合度为100-1000，更优选为100-400的粘胶纤维为原料，经选择性氧化处理后制得羧酸氧化度不小于5％的氧化再生纤维素。再将所制得的氧化再生纤维素经醚化处理后得到醚化度为0.2-1.2且数均分子量为5-20万的具溶解性的氧化再生纤维素盐。

在本发明中，通过将氧化再生纤维素盐的数均分子量控制在5-20万范围内，优选为5-8万，使人体在1-2周内完全吸收并排出体外。通过控制氧化再生纤维素盐的羧酸氧化度不小于5％，优选为5％-30％，更优选为10％-30％，最优选为18-24％，使止血时间控制在2分钟以内。此外，本发明进一步控制氧化再生纤维素盐的醚化度在0.2-1.2，优选为0.5-0.9，可使得止血材料接触体液后1分钟内形成透明状凝胶，并在一周内完全溶解成小分子物质被人体吸收。

本发明进一步提供了一种可降解吸收的水溶性止血材料的制备方法，主要包括以下步骤：

首先，利用氧化体系对再生纤维素进行氧化处理，以获得羧酸氧化度不小于5％的氧化再生纤维素。在此步骤中，将聚合度为100-400的粘胶长丝纱布或粘胶短纤纱布放入基于NO₂或N₂O₄的氧化氮类氧化体系、基于TEMPO的氮氧基类氧化体系或亚硝酸钠或硝酸钠的磷酸溶液的均相氧化体系中进行氧化。上述氧化体系优选采用基于TEMPO的氮氧基类氧化体系，即取适量的TEMPO和溴化钠溶解于水中，并将再生纤维素纤维原料缓慢加入上述水溶液中。加入次氯酸钠溶液进行反应。随后，加入适量盐酸溶液使上述水溶液的pH值达到10左右，最后用适当浓度的氢氧化钠溶液保持上述水溶液的pH值为10.8。在氧化反应预定时间后，例如反应80-240min后，将生成的氧化再生纤维素从上述水溶液中取出，并用乙醇清洗，乙醇的浓度优选为80％-95％。随后，将清洗的氧化再生纤维素进行干燥。

接下来，对经上述工艺制备的氧化再生纤维素进行醚化处理，以获得醚化度为0.2-1.2且数均分子量为5-20万的具溶解性的氧化再生纤维素盐。在本实施例中，氧化再生纤维素盐可以是钠盐、钙盐、钾盐、镁盐或铝盐。具体醚化步骤如下，将氧化再生纤维素放入碱液中进行老化，碱液优选为氢氧化钠或氢氧化钙溶液，其优选浓度为17％-45％。随后，将醚化剂加入碱液中，以产生氧化再生纤维素盐，醚化剂优选为卤代酸溶液或卤代盐溶液。在反应一定时间后，将氧化再生纤维素盐取出，并投入醋酸(HAC)溶液中进行中和，醋酸溶液浓度为0.01mol/L-0.1mol/L。接着，取出中和后的氧化再生纤维素盐，并进行清洗及干燥。最后，包装干燥后的氧化再生纤维素盐，并进行电子辐射灭菌。

通过上述方法制得的可降解吸收止血材料在吸收体液后形成无色透明凝胶，对创面的刺激小且便于观察，由此起到了保护创面的功能。该止血材料具有0.2-1.2的醚化度，且数均分子量控制在5-20万范围内，因此具备良好的水溶性，遇体液短时间内溶解成片状小分子物质，更利于人体吸收并最终排出体外。

本发明的可降解吸收止血材料可用于止血，也可用于防止伤口粘连或者用作伤口敷料，在临床上有广泛的应用价值。本发明产品可用于体内或体外局部止血，可用于神经外科、口腔科、鼻科、腹外科、胸外科、消化道、骨科、妇科、痣瘘科等手术止血，并可为人体吸收，可制成粉末、纤维、织物、无纺布、海绵、膜、水胶体或泡沫形式。具体形状可以是球状、柱状、栓状，或者与其它手术器械组合成打洞手术的止血塞，对凝血障碍患者有显著效果。

此外，还可以将上述止血材料制备成气溶胶。首先，是把上述止血材料通过喷雾干燥，冷冻干燥，气流破碎或直接破碎将其磨成粒径小于300目的粉末。然后，将生成的粉末与诸如加压氮气、二氧化碳气体、氟利昂、LPG或二甲醚类的推进物或者表面活性剂、药物一起制成气溶胶。选择性地，通过电力或手动气泵将制备的粉末喷到创伤表面，以进行止血、吸附分泌液、消炎或保护创伤面以及防止粘连等作用。

本发明止血材料也可以与一些生物制品、药品和试剂联合使用，以及用于制备其他医疗材料或可吸收药物载体，这些产品也可并入到本发明止血材料之中。优选的生物制品、药品和试剂包括镇痛药、抗感染药、抗生素、防粘剂、促凝血剂和伤口愈合生长因子等。

实施例1

取聚合度100-400的粘胶纤维纱布10g，将粘胶纤维纱布以基于TEMPO的氮氧基类氧化体系进行氧化，即取1000mg TEMPO和2.4g溴化钠溶解于1500ml水中，并缓慢加纱布。随后，加入100ml次氯酸钠溶液进行反应，再加入适量盐酸(HCL)使体系pH值达到10左右。最后用0.4mol/L的氢氧化钠溶液保持反应液的pH值为10.8。在反应80min后，将氧化后的纱布取出，用85％乙醇清洗，并将清洗后纱布进行干燥。

将干燥后的纱布投入20％氢氧化钠液中进行老化，将卤代酸醚化剂投入碱液中进行醚化反应，时间为1h。随后，将醚化后的纱布取出，投入0.05％醋酸溶液中进行中和。将中和后的纱布取出清洗、干燥、包装，并进行电子辐射灭菌。制成的可吸收止血纱布的羧酸氧化度为8％-18％，醚化度为0.5-0.7，数均分子量为7-8万。该可吸收止血纱布具有良好的水溶性及合适的羧酸含量，能在2min内完成止血，1-2周内被人体吸收排出体外。

实施例2

取聚合度100-400的粘胶纤维纱布10g，将粘胶纤维纱布以基于TEMPO的氮氧基类氧化体系进行氧化，即取2000mg TEMPO和4.8g溴化钠溶解于1500ml水中，缓慢加纱布。然后，加入200ml次氯酸钠溶液进行反应，并加入适量盐酸使体系pH值达到10左右。最后用0.4mol/L的氢氧化钠溶液保持反应液值为10.8。在反应120min后，将氧化后的纱布取出，用85％乙醇清洗，将清洗后纱布进行干燥。

将干燥的纱布投入30％氢氧化钠液中进行老化，将卤代酸醚化剂投入碱液中进行醚化反应，时间为1h。随后，将醚化后的纱布取出，投入0.05％醋酸溶液中进行中和，将中和后的纱布取出清洗、干燥、包装，并进行电子辐射灭菌。制成的可吸收止血纱布的羧酸氧化度为18％-24％，醚化度为0.7-0.9、数均分子量量为5-7万。该可吸收止血纱布具有良好的水溶性及合适的羧酸含量，能在2min内完成止血，1-2周内被人体吸收排出体外。

实施例3

将实施例1制成的产品，以0.5％的比例制成水溶液，经低温冷冻形成固体。再将其投入冷冻干燥器进行真空冷冻干燥，时间为24小时，取出，包装，辐射灭菌。即制成可吸收止血海绵，该海绵具有很高柔韧性，可用于各种创面及创口的止血，具有更快的止血效果，更便于操作使用。

实施例4

将实施例1制成的产品，以60％的比例制成凝胶，将凝胶进行真空干燥，干燥时间为8h，取出后将其进行粉碎，制成40目的颗粒状固体，包装，辐射灭菌。即制成可吸收止血粉，该材料可用于各种急慢性出血的止血，止血迅速，便于携带。

在上述实施例中，仅对本发明进行了示范性描述，但是本领域技术人员在阅读本专利申请后可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对本发明进行各种修改。

Claims (15)

1.一种可降解吸收的水溶性止血材料，其特征在于：所述止血材料包括羧酸氧化度不小于5％、醚化度为0.2-1.2且数均分子量为5-20万的氧化再生纤维素盐。

2.根据权利要求1所述的止血材料，其特征在于：所述止血材料由聚合度为100-1000的粘胶纤维经氧化及醚化处理制得。

3.根据权利要求1所述的止血材料，其特征在于：所述羧酸氧化度为18％-24％。

4.根据权利要求1所述的止血材料，其特征在于：所述醚化度为0.5-0.9。

5.根据权利要求1所述的止血材料，其特征在于：所述数均分子量为5-8万。

6.根据权利要求1所述的止血材料，其特征在于：所述氧化再生纤维素盐为钠盐、钙盐、钾盐、镁盐或铝盐。

7.根据权利要求1所述的止血材料，其特征在于：所述止血材料在吸收水份后以凝胶形式存在。

8.根据权利要求1所述的止血材料，其特征在于：所述止血材料以粉末、纤维、织物、无纺布、海绵、膜、水胶体或泡沫形式存在。

9.一种可降解吸收的水溶性止血材料的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括：

a.利用氧化体系对再生纤维素进行氧化处理，以获得羧酸氧化度不小于5％的氧化再生纤维素；

b.对所述氧化再生纤维素进行醚化处理，以获得醚化度为0.2-1.2且数均分子量为5-20万的具溶解性的氧化再生纤维素盐。

10.根据权利要求9所述的止血材料的制备方法，其特征在于：所述氧化体系是选自由基于NO₂或N₂O₄的氧化氮类氧化体系、基于TEMPO的氮氧基类氧化体系以及亚硝酸钠或硝酸钠的磷酸溶液所组成的群组。

11.根据权利要求9所述的止血材料的制备方法，其特征在于：所述步骤a包括：

a1.将所述再生纤维素置于TEMPO及溴化钠的水溶液中；

a2.将次氯酸钠溶液加入所述TEMPO及溴化钠的水溶液中；

a3.将盐酸溶液加入所述TEMPO及溴化钠的水溶液中，使所述TEMPO及溴化钠的水溶液的pH值达到10；以及

a4.将氢氧化钠溶液加入所述TEMPO及溴化钠的水溶液中，使所述TEMPO及溴化钠的水溶液的pH值保持在10.8，以获得所述氧化再生纤维素。

12.根据权利要求11所述的止血材料的制备方法，其特征在于：所述步骤a进一步包括：

a5.将所述氧化再生纤维素从所述TEMPO及溴化钠的水溶液中取出，并用浓度为80％-95％的乙醇清洗；

a6.将清洗后的所述氧化再生纤维素进行干燥。

13.根据权利要求9所述的止血材料的制备方法，其特征在于：所述步骤b包括：

b1.将所述氧化再生纤维素置于碱液中进行老化；

b2.将醚化剂加入所述碱液中，以产生所述氧化再生纤维素盐；

b3.将所述氧化再生纤维素盐取出，并投入醋酸溶液中进行中和；

b4.将中和后的所述氧化再生纤维素盐取出，并进行清洗及干燥；

b5.将干燥后的所述氧化再生纤维素盐包装，并进行电子辐射灭菌。

14.根据权利要求13所述的止血材料的制备方法，其特征在于：所述醚化剂为卤代酸溶液或卤代盐溶液。

15.根据权利要求13所述的止血材料的制备方法，其特征在于：所述醋酸溶液浓度为0.01mol/L-0.1mol/L。