CN113117133A - 一种纤维聚集体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种纤维聚集体及其制备方法和应用。所述纤维聚集体为具有如下性质的材料：包含多根直径为1μm‑20μm且长度为0.1mm‑1mm的纤维，纤维具有18％‑25％的羧基含量和20‑70的聚合度；和纤维聚集体粒径分布为50μm‑500μm。制备方法：在含有TEMPO试剂、溴化钠和纤维原料的反应体系中，加入次氯酸盐溶液，经反应后得到包含有氧化多糖纤维的反应产物的步骤；其中，反应在搅拌下进行；和所述次氯酸盐溶液按照每百克纤维原料1500‑2000mL/h的流速被加入至反应体系中；清洗；干燥；切割研磨；旋风分离；和灭菌。该材料具有良好的吸水性能和凝血性能，可应用于组织渗血或者实质性脏器渗血领域。

Description

一种纤维聚集体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及一种纤维聚集体及其制备方法和应用。
背景技术
生物医用材料是近三十年来发展起来的一类高新技术材料，其中止血材料也随着交通意外、严重的烧烫伤以及重大灾害等事故的增多逐渐引起医学界的关注。随着现代科学技术的高速发展，止血材料的研究取得了非常快的进展，各种新型止血材料不断出现，性能也得到了很大提升。目前，常用的局部止血材料有纤维蛋白胶、凝血酶粉、明胶海绵、胶原蛋白海绵、壳聚糖海绵、氧化纤维素、微纤维胶原、海藻酸纤维、沸石、氰基丙烯酸酯、植物多糖粉等。止血效果确切、使用方便、生物相容性好、能控制降解速率的生物医用止血材料成为人们关注和研究的主要对象。
常用的止血材料的形态包括多种形式，有粉状的，如凝血酶冻干粉、植物多糖粉、沸石粉、微纤维胶原粉；有溶液型，如氰基丙烯酸酯、壳聚糖溶液；有液体型，但在创面能形成凝胶或胶体，如纤维蛋白胶、戊二醛-白蛋白Bioglue；有膜状，如壳聚糖膜、聚乳酸膜；还有海绵状，如胶原蛋白海绵、明胶海绵、微纤维胶原海绵、纤维蛋白贴等。各种形态的止血材料各有其优点，也有各自的应用优势，主要根据创面类型和临床治疗方式进行选择。
现有技术中，粉状的止血材料主要是多糖微球或淀粉颗粒，通过超声波法、湿热法处理、微波法、机械法或酶穿孔等技术来实现材料表面的多微孔化，提升材料的比表面积和亲水性能，在伤口表面起分子筛的作用，通过吸附血液中的水分来提升凝血因子的浓度，加速凝血机制的发生，从而实现止血作用。但是目前的止血粉存在粘附性差，相对密实，制备工艺复杂等问题，而且需要提前准备，浪费不少抢救止血的时间。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可吸收的纤维聚集体止血材料。
本发明的目的还在于提供一种可吸收的纤维聚集体止血材料的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种纤维聚集体，所述纤维聚集体为具有如下性质的材料：
包含多根直径为1μm-20μm，优选为8μm-20μm，进一步优选为8μm-15μm，且长度为0.1mm-1mm的纤维，纤维具有18％-25％的羧基含量和20-70的聚合度；和
纤维聚集体粒径分布为50μm-500μm，优选地粒径分布为75μm-355μm占85％以上。
优选地，
所述纤维聚集体的振实密度为0.3g/mL-1.0g/mL，优选为0.4g/mL-0.8g/mL。
优选地，
所述纤维聚集体的吸水率为500％-1500％，优选为900％-1500％。
优选地，
所述纤维聚集体具有30°以下的休止角。
优选地，
所述纤维聚集体是通过将天然纤维氧化改性、切割研磨而得；
优选地，所述天然纤维的纤维长度为35mm-100mm，更优选为35mm-60mm，最优选为35mm-40mm，直径在20μm以下，优选为8μm-15μm；
优选地，所述氧化改性按照如下方法进行：在含有TEMPO试剂、溴化钠和纤维原料的反应体系中，加入次氯酸盐溶液进行反应；其中，反应在搅拌下进行；和所述次氯酸盐溶液按照每百克纤维原料1500mL/h-2000mL/h的流速被加入至反应体系中；
优选地，所述切割研磨包括：
对干燥后的材料进行高速剪切的步骤；优选地，高速剪切的转速设置为10000rpm-15000rpm；和
对高速剪切后的材料进行低速研磨的步骤；优选地，低速研磨的转速设置为5000rpm-9000rpm。
优选地，
所述材料还包含添加剂；
优选地，添加剂为生长因子、凝血因子、钙盐、多糖、透明质酸、羧甲基壳聚糖、明胶、胶原、海藻酸钠中的任一种或多种。
一种纤维聚集体的制备方法，包括如下步骤：
(1)在含有TEMPO试剂、溴化钠和纤维原料的反应体系中，加入次氯酸盐溶液，经反应后得到包含有氧化多糖纤维的反应产物的步骤；其中，反应在搅拌下进行；和所述次氯酸盐溶液按照每百克纤维原料1500mL/h-2000mL/h的流速被加入至反应体系中；
(2)对反应产物进行清洗的步骤；
(3)对清洗后的材料进行干燥；
(4)对干燥后的材料进行切割研磨的步骤；
(5)对切割研磨后的材料进行旋风分离的步骤：和
(6)对分离后收集到的材料进行灭菌的步骤。
优选地，
所述次氯酸盐溶液为活性在8.0以上的次氯酸盐溶液；
优选地，所述次氯酸盐溶液在反应体系中的体积浓度为20％-25％。
优选地，
在步骤(1)中，在12℃-14℃下进行反应；
优选地，反应时间为4h-8h；
更优选地，在反应起始至反应进行至2h的阶段，搅拌速度为100r/min-150r/min；在反应时间超过2h的阶段，搅拌速度为40r/min-60r/min。
优选地，
在步骤(4)中，所述切割研磨包括：
(41)对干燥后的材料进行高速剪切的步骤；优选地，高速剪切的转速设置为10000rpm-15000rpm；和
(42)对高速剪切后的材料进行低速研磨的步骤；优选地，低速研磨的转速设置为5000rpm-9000rpm。
优选地，
在步骤(41)之间还包括：将干燥处理后的材料通过用液氮进行预处理的步骤。
优选地，
所述次氯酸盐为次氯酸钠；
所述纤维原料为天然纤维；优选地，所述天然纤维的纤维长度为35mm-100mm，更优选为35mm-60mm，最优选为35mm-40mm，直径在20μm以下，优选为8μm-15μm；
TEMPO试剂与纤维原料的质量比为1:(5-20)，NaBr与TEMPO试剂的质量比为(2-10):1；优选地，TEMPO试剂与纤维原料的质量比为1:(8-10)，NaBr与TEMPO试剂的质量比为(3-8):1；最优选地，TEMPO试剂与纤维原料的质量比为1:10，NaBr与TEMPO试剂的质量比为5:1；和/或
次氯酸盐溶液与纤维原料的质量比为(10-30)：1。
优选地，
在步骤(2)中，采用梯度洗脱法对材料进行清洗；优选地，梯度洗脱试剂为酒精溶液；
在步骤(3)中，采用真空干燥法、冷冻干燥法、烘箱干燥法、自然晾干法中的一种或者多种方法对材料进行干燥；和/或
在步骤(6)中，采用辐照灭菌法对材料进行灭菌；优选地，灭菌剂为钴60，更优选地，辐照剂量为25KGy-40KGy。
一种纤维聚集体，采用本发明提供的任一项制备方法制得。
优选地，所述纤维聚集体具有如下特征：
包含多根直径为1μm-20μm，优选为8μm-20μm，进一步优选为8μm-15μm，且长度为0.1mm-1mm的纤维，纤维具有18％-25％的羧基含量，优选为21％-25％，和20-70的聚合度；和纤维聚集体粒径分布为50μm-500μm，优选地粒径分布为75μm-355μm占85％以上；
优选地，所述纤维聚集体的振实密度为0.3g/mL-1.0g/mL，优选为0.4g/mL-0.8g/mL；
所述纤维聚集体的吸水率为500％-1500％，优选为900％-1500％；和/或
所述纤维聚集体具有30°以下的休止角。
一种止血制品，包括本发明所述的纤维聚集体，或者根据本发明所述制备方法制得的纤维聚集体。
有益效果
本发明的上述技术方案具有如下优点：
本发明提供的纤维聚集体材料具有优异的凝血性能和止血效果(止血效果快，平均止血时间为30-60s)，不仅能够很好的与生物体组织表面或者实质性脏器表面进行粘合，同时本产品具有良好的吸水性能能够在创伤表明形成有效的物理封堵作用，可应用于组织渗血或者实质性脏器渗血的领域。
本发明提供的纤维聚集体材料还具有高氧化程度以及良好的生物相容性，可以快速地被生物体降解吸收。
本发明提供的纤维聚集体材料具有适宜的流动性能，既方便医生用喷粉器械在临床上的使用，又具有快速止血效果。
本发明提供的制备方法可以实现前述纤维聚集体材料的制备，并且无须借助高端设备，具有工艺较为简便、可操作性好、安全的优势。
附图说明
图1是本发明提供的纤维聚集体的电镜图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明在第一方面提供了一种纤维聚集体。如图1所示，本发明提供的这一纤维聚集体是由多根短纤维团聚在一起形成的聚集体形态的材料；所述纤维聚集体为规则形状的材料和/或不规则形状的材料。本发明提供的纤维聚集体为具有如下性质的材料：
包含多根直径为1μm-20μm，优选为8μm-20μm，进一步优选为8μm-15μm，且长度为0.1mm-1mm的纤维，纤维具有18％-25％的羧基含量，优选为21％-25％，和20-70的聚合度，多根的含义为10根以上，优选为50根以上，进一步优选为100根以上，更优选为200根以上；多根具有这一直径和长度特征、羧基含量特征和聚合度特征的纤维团聚在一起形成了本发明所述的纤维聚集体；和
纤维聚集体粒径分布为50μm-500μm，优选地粒径分布为75μm-355μm占85％以上。
本发明提供的纤维材料具有可吸收、止血的效果，可以通过喷涂或者喷洒的方式应用在创面上，可应用于组织渗血或者实质性脏器渗血的领域，或者用于体内具有腔隙的部位进行填塞封堵。
本发明提供的这一纤维聚集体材料的止血效果好，表现为止血效果较快，平均止血时间为30s-60s，而Surgicel powderTM(市售止血粉品牌)为90s-100s左右。发明人认为，本发明提供的纤维聚集体具有如此优异的快速止血效果的原因包括：
本发明提供的纤维材料包含有直径为1μm-20μm且长度为0.1mm-1mm的纤维，优选为直径为8μm-20μm且长度为0.1mm-1mm的纤维，进一步优选为直径为8μm-15μm且长度为0.1mm-1mm的纤维。发明人发现，通过光学显微镜观察与测量，可以明显得出本发明提供的纤维聚集体中的纤维的平均直径比市售产品Surgicel powderTM的纤维的平均直径更细。同等密度或者粒径下，本发明提供的纤维聚集体的细纤维数量更多，颗粒遇血液后释放的细纤维比较多，有利于粘附在伤口，形成封堵止血。而且，纤维直径越细，上述效果越好。
需要说明的是，检测方法为：将纤维聚集体或对照品置于光学显微镜下随机选取拍照视野，利用Image Pro软件测量照片中纤维直径，每张照片随机测量5个点测量，取平均值即可，本发明的纤维材料的纤维直径平均值为9.8μm，Surgicel powderTM的纤维直径平均值为20.5μm。
纤维的羧基(-COOH)质量百分含量为18％-25％，优选为21％-25％，同时聚合度为20-70，这种高氧化度、低聚合度的纤维聚集体材料使得止血材料具有良好的吸水性能和凝血性能，能够在创伤表面形成有效的物理封堵作用，并且具有适宜的降解时间。因为纤维素羧基含量更高，具有酸性的羧基与血红蛋白中Fe3+结合，形成棕色胶块，封闭毛细血管末端而止血。
纤维聚集体粒径分布为50μm-500μm，优选地粒径分布为75μm-355μm占85％以上。合适的粒径分布既有利于止血，同时又具有高收率。
纤维聚集体的休止角在30°以下，材料具有适宜的流动性，既方便医生用喷粉器械在临床上的使用，又具有快速止血效果。本发明提供的纤维聚集体并未一味地追求高球度和流动性，高球性度和流动性有利于使用器械喷洒到伤口的过程，但对止血本身来说流动性不是越大越好，流动性太大容易被血液冲走。
所述纤维聚集体的振实密度为0.3g/mL-1.0g/mL，优选为0.4g/mL-0.8g/mL。纤维材料的振实密度较大。
所述纤维聚集体的吸水率为500％-1500％，优选为900％-1500％。这说明本纤维聚集体材料具有较为优异的吸水性能。
纤维聚集体的来源为天然纤维。本发明对天然纤维的种类不做具体的限定。本发明所述的天然纤维可以为动物类天然纤维和/或植物类天然纤维。动物类天然纤维如羊毛。植物类天然纤维如麻纤维、纤维素纤维或茎杆类纤维。麻纤维可以为黄麻、洋麻、剑麻、蕉麻、亚麻、罗布麻、大麻、白麻或苎麻。纤维素纤维可以为竹纤维、椰纤维、木纤维、棉或木棉纤维。茎杆类纤维可以为小麦秸秆、黑小麦秸秆、玉米秸秆、稻草麦秆、高梁秆、麻秆、向日葵秆、棉花秆、烟秆、小米秆或黄豆秆。本发明所用的天然纤维可以是以纤维浆、纤维绒、纤维纱线、纤维絮、纤维毡等形式存在的纤维材料。
所述天然纤维优选为纤维长度为35mm-100mm的天然纤维，更优选为纤维长度为35mm-60mm的天然纤维，最优选为纤维长度为35mm-40mm的天然纤维，同时所述天然纤维的直径在20μm以下，优选为8μm-15μm。对于在制备本发明提供的这一止血材料时，本发明优选采用长度为35mm-100mm(更优选为35mm-60mm，最优选为35mm-40mm)，直径在20μm以下(优选为8μm-15μm)的天然纤维作为制备原料，具有该长度特征的天然纤维材料适用于本发明提供的制备方法。
本发明的纤维聚集体材料还可以包含添加剂。所述添加剂可以为生长因子、凝血因子、钙盐、多糖(例如羧甲基纤维素)、透明质酸、羧甲基壳聚糖、明胶、胶原、海藻酸钠中的任一种或多种，进一步赋予纤维材料更多的使用效果。这些使用效果包括但不限于：促进伤口快速愈合、防粘连、创面不易感染等。
综上，本发明在第一方面提供的纤维聚集体具有优异的凝血性能和止血效果，不仅能够很好的与生物体组织表面或者实质性脏器表面粘附形成有效的物理封堵作用，同时本产品具有高氧化性和吸水性，能够在创伤表面浓缩血液中的凝血因子，促进凝血机制发生。本发明提供的纤维聚集体材料具有适宜的流动性能，既方便医生用喷粉器械在临床上的使用，又不会影响止血效果，可应用于组织渗血或者实质性脏器渗血的领域。本发明提供的纤维材料还具有低聚合度以及良好的生物相容性，可以快速地被生物体降解吸收。
本发明在第二方面提供了一种纤维聚集体的制备方法，可用于制备本发明在第一方面提供的纤维聚集体材料。具体地，本发明提供的制备方法包括如下步骤：
(1)在含有TEMPO试剂、溴化钠和纤维原料的反应体系中，加入次氯酸盐溶液，经反应后得到包含有氧化多糖纤维的反应产物的步骤；其中，反应在搅拌下进行；和所述次氯酸盐溶液按照每百克纤维原料1500mL/h-2000mL/h的流速被加入至反应体系中；
(2)对反应产物进行清洗的步骤；
(3)对清洗后的材料进行干燥；
(4)对干燥后的材料进行切割研磨的步骤；
(5)对切割研磨后的材料进行旋风分离的步骤：和
(6)对分离后收集到的材料进行灭菌的步骤。
(1)改性步骤
步骤(1)是对纤维原料(本发明优选采用天然纤维)进行改性处理的步骤。将天然纤维材料加入至反应装置中，通过化学改性方法，将纤维原料氧化处理成可被生物体降解吸收的氧化纤维。该步骤的关键是如何控制改性工艺以控制纤维材料的改性程度，从而制得长度适宜、粒径分布均匀、高氧化度、低聚合度的氧化多糖纤维，进一步地，制得长度适宜、粒径分布均匀、高氧化度、低聚合度、流动性适宜、振实密度适宜、吸水率适宜的纤维聚集体。本发明发现，关键技术包括如下一个或多个方面：
次氯酸盐溶液的加入方式
本发明需要将次氯酸盐溶液均匀加入到反应体系中。
为了实现均匀加入的技术操作，本发明建议采用使用蠕动泵或注射泵向反应体系中加入次氯酸盐溶液。采用上述设备进行加料的优势是可以较为准确地控制次氯酸盐溶液的流速。
本发明按照按照每100克纤维原料1500mL/h-2000mL/h的流速加入次氯酸盐溶液，即根据纤维原料的加入量，将流速控制在1500mL/h/100g重纤维原料-2000mL/h/100g重纤维原料。该流速条件能让纤维素上-OH基团进行反应生成-COOH的同时，纤维素主链C-O键也进行合理速度的降解反应，从而实现本产品的性能要求。
次氯酸盐在反应体系中的浓度
本发明采用次氯酸盐配制成的改性溶液作为改性剂。改性溶液浓度过低无法实现纤维主链段的降解，本发明不建议采用低于20％(指次氯酸盐溶液在反应体系中的体积分数)的次氯酸盐溶液。但对于本发明所希望获得的纤维止血材料来说，想要使纤维材料具有本发明所希望的直径特征、长度特征、粒径分布特征、羧基含量特征、聚合度特征，进一步地还包括流动性特征、振实密度特征、吸水率特征，本发明也不建议采用浓度过高的次氯酸盐溶液。发明人发现，次氯酸盐溶液的浓度过高容易让降解程度过度，同时也会导致生产成本的提高。本发明提供的制备方法采用浓度为20％-25％(指次氯酸盐溶液在反应体系中的体积分数)的次氯酸盐溶液加入至反应体系中对天然纤维进行改性，可实现纤维主链段的降解，同时也确保降解程度。
除了浓度之外，本发明还对次氯酸盐的活性进行了研究。发明人发现，为了确保改性效果，本发明所用的次氯酸盐的活性必须控制在8.0以上。高活性的有效氯含量确保让纤维分子中洁净区域和非结晶区域均发生氧化反应，从而得道高选择性氧化C6位为-COOH基的氧化纤维素。
此处活性的含义为次氯酸盐溶液中的有效氯的质量百分含量。本发明中所用的次氯酸盐的活性在8.0以上，即次氯酸盐溶液中的有效氯的质量百分含量在8.0％以上。
本发明优选采用次氯酸钠溶液作为改性溶液，即改性剂为次氯酸钠。次氯酸钠溶液的浓度为20％-25％且活性在8.0以上。
反应条件
本发明优选将反应温度控制在12℃-14℃，该反应温度可以让纤维素上-OH基团进行反应生成-COOH的同时，纤维素主链C-O键也进行合理速度的降解反应，从而实现本产品的性能要求。
在该温度下进行反应时，反应时间优选为4h-8h。
搅拌分散
本发明需要在反应过程中对反应体系进行搅拌。
优选地，本发明在反应过程中采用分阶段高速旋转，并可进一步借助正反转搅拌方式来分散反应体系，使得反应更为均一。具体地，在反应起始至反应进行至2h的阶段，搅拌速度为100r/min-150r/min；在反应时间超过2h的阶段，搅拌速度调整为40r/min-60r/min。分阶段不同转速搅拌，第一阶段高转速正反转旋转，在于将纤维产品充分与反应试剂第一时间进行接触，助于得到改性均匀的氧化多糖纤维产品；第二阶段将搅拌速度降低是随着反应的进行，反应速率减缓，此时过高的转速不利于短纤维的形态的保持，同时也可以提升设备电机的使用寿命。
搅拌转速分散速度越快越有利于产品纤维主链C-O键的降解反应，聚合度降低，但搅拌速度过快也会导致降解过度。
在氧化改性反应阶段，本发明持续搅拌同时均匀加入次氯酸盐溶液，两者均确保纤维素主链C-O键能进行合适程度的降解以获得本发明在第一方面提供的纤维材料。
本发明在制备时可以通过控制改性溶液在反应体系中的浓度、改性溶液加入的流速、反应的温度、反应的时间以及搅拌分散速度来实现氧化多糖纤维性质的控制。对于本发明希望获得的纤维聚集体材料，较为适宜的改性工艺条件为：
次氯酸盐的浓度为20％-25％，次氯酸盐的活性在8.0以上，按照每100克纤维原料1500mL/h-2000mL/h的流速加入次氯酸盐溶液，反应温度控制在12℃-14℃，反应时间控制在4h-8h，在反应起始至反应进行至2h的阶段，搅拌速度为100r/min-150r/min；在反应时间超过2h以后的阶段，搅拌速度为40r/min-60r/min。
利用上述改性工艺对天然纤维进行改性可以得到长度适当的、均一的短纤维材料，直接用作下一步切割研磨的材料，这样可以大大提升研磨后粉末的流动性以及较大粒径粉末的收率，为获得本发明在第一方面提供的纤维聚集体材料提供基础。
在改性时，本发明采用的反应体系为含TEMPO-NaBr的共氧化体系，具有高选择性和高效性。TEMPO试剂即化学名为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的这一化学试剂。
TEMPO试剂和NaBr可以用溶剂(比如水)充分溶解，然后再加入纤维原料。在本发明提供的制备方法中，包含TEMPO试剂、NaBr和纤维原料的反应体系建议在加入次氯酸盐进行改性处理之前将体系pH保持在10.0-11.0，可以利用碱溶液将反应体系的pH保持在10.0-11.0。
反应体系中各组分的用量条件如下：
TEMPO试剂与纤维原料的质量比为1:(5-20)，NaBr与TEMPO试剂的质量比为(2-10):1，溶剂与NaBr试剂的质量比为(10-20)：1。
优选地，TEMPO试剂与纤维原料的质量比为1:(8-10)，NaBr与TEMPO试剂的质量比为(3-8):1，溶剂与NaBr试剂的质量比为(13-16):1。
最优选地，TEMPO试剂与纤维原料的质量比为1:10，NaBr与TEMPO试剂的质量比为5:1，溶剂与NaBr试剂的质量比为15:1。
对于次氯酸盐的用量，次氯酸盐溶液(活性在8.0以上)与纤维原料的质量比为(10-30)：1。
本发明所用的纤维原料为天然纤维。本发明对天然纤维的种类不做具体的限定。本发明所述的天然纤维可以为动物类天然纤维和/或植物类天然纤维。动物类天然纤维如羊毛。植物类天然纤维如麻纤维、纤维素纤维或茎杆类纤维。麻纤维可以为黄麻、洋麻、剑麻、蕉麻、亚麻、罗布麻、大麻、白麻或苎麻。纤维素纤维可以为竹纤维、椰纤维、木纤维、棉或木棉纤维。茎杆类纤维可以为小麦秸秆、黑小麦秸秆、玉米秸秆、稻草麦秆、高梁秆、麻秆、向日葵秆、棉花秆、烟秆、小米秆或黄豆秆。本发明所用的天然纤维可以是以纤维浆、纤维绒、纤维纱线、纤维絮、纤维毡等形式存在的纤维材料。
所述天然纤维优选为纤维长度为35mm-100mm的天然纤维，更优选为纤维长度为35mm-60mm的天然纤维，最优选为纤维长度为35mm-40mm的天然纤维，同时所述天然纤维的直径在20μm以下，优选为8μm-15μm。对于在制备本发明提供的这一止血材料时，本发明优选采用长度为35mm-100mm、直径在20μm以下的天然纤维作为制备原料，具有该长度特征和直径特征的天然纤维材料适用于通过氧化改性方法来制备直径为1μm-20μm，长度为0.1mm-1mm的短纤维，优选为直径为8μm-20μm且长度为0.1mm-1mm的纤维，进一步优选为直径为8μm-15μm且长度为0.1mm-1mm的纤维。
(2)清洗步骤
步骤(2)是对改性产物进行清洗的步骤。清洗的目的是去除氧化多糖纤维上的添加剂，得到对生物体安全的材料。
本发明优选采用梯度洗脱法对改性产物进行清洗，梯度洗脱试剂可以为酒精溶液。酒精浓度梯度洗脱可以更好的保持改性后短纤维的形态，同时有效地清洗掉改性过程中添加的化学物质。
(3)干燥步骤
步骤(3)是对清洗后的改性材料(即所获得的改性纤维)进行干燥的步骤。通过干燥可以去除改性纤维中的溶剂残留。
本发明可以采用真空干燥法、冷冻干燥法、烘箱干燥法、自然晾干法中的一种或者多种方法对材料进行干燥。
(4)切割研磨步骤
步骤(4)是对干燥后的纤维材料进行切割研磨的步骤。通过切割研磨获得成型的纤维聚集体。
切割研磨包括高速剪切和低速研磨步骤。先高速剪切的目的是对相对较长的纤维进行一个剪切变成短纤维，再借助低速切割研磨是对形成的短纤维通过齿轮之间的相对研磨而将短纤维聚集在一切，形成流动性高的纤维聚集体的粉末状态。高速剪切的转速设置为10000rpm-15000rpm，低速研磨的转速设置为5000rpm-9000rpm。本发明可以通过用切割式研磨仪设备，选用多齿转刀，将干燥后得到的短纤维材料投入设备中进行切割研磨，通过切割研磨方式制备的粉末状态的纤维聚集体，内部的纤维形态能够较好地保持。
在一些优选的实施方式中，在进行高速剪切之前，还可以先将干燥后的材料通过用液氮进行超低温预处理。通过这样的超低温预处理过程可以使纤维材料脆化，让材料更好的形成结晶状态，有助于切割研磨，形成更为均一的高振实密度的产品。
(5)旋风分离的步骤
步骤(5)是将切割研磨后的材料进行旋风分离的步骤。通过旋风分离这一分离手段(借助负压)收集目标产品，产品的粒径分布将更集中，流动性也更好。
(6)灭菌步骤
步骤(6)是对旋风分离后收集的改性纤维进行灭菌处理的步骤。本发明优选采用辐照灭菌法对材料进行灭菌，灭菌剂可以为钴60，辐照剂量为25KGy-40KGy。
将辐照灭菌后所得的纤维材料在干燥环境中密封包装，可以保存较长时间。使用时，只需将纤维材料从包装中取出即可，无需提前准备或处理，节省了宝贵的抢救时间，方便和简化了操作，提高了材料的运输、保存和携带的便捷性。
本发明在第二方面提供的制备方法可以获得包含多根直径为1μm-20μm且长度为0.1mm-1mm的纤维、具有30°以下的休止角、粒径分布为50μm-500μm(优选粒径分布为75μm-355μm占85％以上)、羧基含量18％-25％、聚合度20-70、振实密度0.3g/mL-1.0g/mL、吸水率500％-1500％的纤维聚集体材料。这一纤维聚集体材料具有可吸收、止血的效果，可以作为止血材料使用。
本发明提供的制备方法借助化学改性步骤获得氧化多糖短纤维，并探索出了化学改性步骤的关键技术。相比于通过其它方法，本发明提供的制备方法无须借助高端设备，通过控制改性参数直接将长链段纤维素纤维断裂成具有本发明在第一方面提供的直径特征、长度特征、羧基含量特征、聚合度特征、粒径分布特征的短纤维，并且所得短纤维具有均一的长度。本发明方法减少了其它粉碎工艺需要将长纤维粉碎的繁琐操作，避免其它粉碎工艺得到的纤维短无法得到结构保持较为完整的纤维状态，并且长短分布不均匀的问题；所选用的纤维原料直径较细，使得同等重量或者粒径下的聚集体的纤维数量更多，聚集体遇血液后释放的细纤维比较多，有利于粘附在伤口，形成封堵止血；本发明的氧化方法得到的纤维素羧基含量更高，具有酸性的羧基与血红蛋白中Fe3+结合，形成棕色胶块，封闭毛细血管末端而止血；三是氧化后成均匀的短纤维后直接进行切割研磨的工艺带来了纤维聚集体的均匀的粒径分布，合适的粒径分布既有利于止血，同时又具有高收率。
另外，本发明提供的制备方法具有工艺较为简便、可操作性好、安全的优势。
本发明在第三方面提供了一种止血制品。该止血制品可以包括本发明在第一方面提供的纤维聚集体止血材料，也可以采用本发明在第二方面提供的制备方法制得的纤维聚集体止血材料。
本发明的止血制品可用于在组织渗血时的止血和修复和/或实质性脏器渗血止血和修复，具有广阔的应用前景。在应用在腔隙渗血时的止血和修复的情况下，可以借助于辅助配套器械将其应用于腔隙等部位的渗血，或者医生可以根据经验，将本产品与其他市售产品联用，比如止血海绵，止血纱布等产品，从而达到更好的止血效果。
本发明的止血制品，由于止血材料具有良好的粘附性能，在伤口表面形成粘附能力较好的凝胶，进行良好的物理封堵而实现压迫止血。同时，由于具有超高比表面积以及亲水性的聚合物材料的选择。在出血创面能迅速吸收血液中的水分，从而提高血液中红细胞、凝血因子等的浓度，加速内源性凝血机制，提高止血效果。
以下是本发明列举的实施例。
实施例1
在低温循环反应釜中，加入20gTEMPO试剂，100gNaBr试剂，15000mL的纯化水，充分溶解后加入200g天然纤维(纤维直径为13μm，长度为50mm)，控制反应釜的温度维持在10-12℃，使得改性反应可在10-12℃下进行，并用碱溶液保持反应体系的pH维持在10.0-11.0，同时用推进泵按3000mL/h的速度加入NaClO溶液(活性为8.5)3000mL。反应0-2h的时间段设置反应釜的搅拌速度为100r/min高速运行，反应时间超过2h的时间段设置反应釜的搅拌速度为40r/min。反应8h后终止反应，然后取出改性得到的包含氧化多糖纤维素的溶液。
在20L反应器中，加入95％的乙醇溶液，然后将改性得到的氧化多糖纤维素溶液放入95％乙醇液中，搅拌1h后，静置1h，然后倒出上层清液；在另一个20L的反应器中，加入70％的乙醇-水溶液，然后将下层沉淀材料的氧化多糖纤维素产品放入70％-水溶液中，搅拌1h后，再静置1h；再另一个20L的反应器中，加入95％的乙醇溶液，然后搅拌析出，并沉淀，重复3次，即得到清洗后的氧化多糖纤维素材料。
将清洗后的氧化多糖纤维素材料放入鼓风干燥箱中，控制温度为25℃，进行干燥处理，处理时间为24h。
将干燥后得到的短纤维材料加入到切割式研磨仪中，选用24齿研磨机，2mm底筛。分段设置切割式研磨仪的转速，第一段速度设置为10000rpm，运行10min后，进入第二阶段，转速设置为5000rpm，运行25min。于此同时，利用旋风分离器接收转置，持续接收从底筛出来的材料。
将干燥后得到的氧化多糖纤维素材料称重分装后装入洁净容器中，进行密封包装，在25-40kGY的Co-60γ射线辐照灭菌处理后得到可吸收纤维聚集体止血产品。
实施例2
(1)在低温循环反应釜中，加入20gTEMPO试剂，100gNaBr试剂，15000mL的纯化水，充分溶解后加入200g天然纤维(纤维直径为15μm，长度为70mm)，控制反应釜的温度维持在10-12℃，使得改性反应可在10-12℃下进行，并用碱溶液保持反应体系的pH维持在10.0-11.0，同时用推进泵按3750mL/h的速度加入NaClO溶液(活性为9.4)3750mL。反应0-2h的时间段设置反应釜的搅拌速度为100r/min高速运行，反应时间超过2h的时间段设置反应釜的搅拌速度为40r/min。反应6h后终止反应，然后取出改性得到的包含氧化多糖纤维素的溶液。
在20L反应器中，加入95％的乙醇溶液，然后将改性得到的氧化多糖纤维素溶液放入95％乙醇液中，搅拌1h后，静置1h，然后倒出上层清液；在另一个20L的反应器中，加入70％的乙醇-水溶液，然后将下层沉淀材料的氧化多糖纤维素产品放入70％-水溶液中，搅拌1h后，再静置1h；再另一个20L的反应器中，加入95％的乙醇溶液，然后搅拌析出，并沉淀，重复3次，即得到清洗后的氧化多糖纤维素材料。
将清洗后的氧化多糖纤维素材料放入鼓风干燥箱中，控制温度为25℃，进行干燥处理，处理时间为24h。
将干燥后得到的短纤维材料加入到切割式研磨仪中，选用24齿研磨机，2mm底筛。分段设置切割式研磨仪的转速，第一段速度设置为10000rpm，运行10min后，进入第二阶段，转速设置为5000rpm，运行25min，于此同时，利用旋风分离器接收转置，持续接收从底筛出来的材料。
将干燥后得到的氧化多糖纤维素材料称重分装后装入洁净容器中，进行密封包装，在25-40kGY的Co-60γ射线辐照灭菌处理后得到可吸收纤维聚集体止血产品。
实施例3
(1)在低温循环反应釜中，加入20gTEMPO试剂，100gNaBr试剂，15000mL的纯化水，充分溶解后加入200g天然纤维(纤维直径为10μm，长度为40mm)，控制反应釜的温度维持在10-12℃，使得改性反应可在10-12℃下进行，并用碱溶液保持反应体系的pH维持在10.0-11.0，同时用推进泵按3600mL/h的速度加入NaClO溶液3600mL(活性为9.0)。反应0-2h的时间段设置反应釜的搅拌速度为100r/min高速运行，反应时间超过2h的时间段设置反应釜的搅拌速度为40r/min。反应4h后终止反应，然后取出改性得到的包含氧化多糖纤维素的溶液。
在20L反应器中，加入95％的乙醇溶液，然后将改性得到的氧化多糖纤维素溶液放入95％乙醇液中，搅拌1h后，静置1h，然后倒出上层清液；在另一个20L的反应器中，加入70％的乙醇-水溶液，然后将下层沉淀材料的氧化多糖纤维素产品放入70％-水溶液中，搅拌1h后，再静置1h；再另一个20L的反应器中，加入95％的乙醇溶液，然后搅拌析出，并沉淀，重复3次，即得到清洗后的氧化多糖纤维素材料。
将清洗后的氧化多糖纤维素材料放入鼓风干燥箱中，控制温度为25℃，进行干燥处理，处理时间为24h。
将干燥后得到的短纤维材料放入至液氮环境中，进行预冷处理30min，使材料充分冷却脆化。然后将脆化后的材料迅速转移至切割式研磨仪中，选用24齿研磨机，1mm底筛。分段设置切割式研磨仪的转速，第一段速度设置为15000rpm，运行10min后，进入第二阶段，转速设置为10000rpm，运行30min，于此同时，开启旋风分离装置，持续接收从底筛出来的材料
将干燥后得到的氧化多糖纤维素材料称重分装后装入洁净容器中，进行密封包装，在25-40kGY的Co-60γ射线辐照灭菌处理后得到可吸收纤维聚集体止血产品。
性能测试
1.粒径分布
测试方法：粒径分布检测方法按照《中国药典》2015版四部0932粒度和粒度分布手动筛分法测定，称取供试品，置规定号的药筛中(筛下配有密合的接收容器)，筛上加盖。按水平方向旋转振摇至少3分钟，并不时在垂直方向轻叩筛。取筛下的颗粒及粉末，称定重量，计算其所占比例(％)，其中，选用的筛网目数分别为42目筛(355μm)和200目筛(75μm)。
对实施例1至实施例3制得的纤维材料产品进行测试，测试结果如表1所示，其中，n为平行测定次数。
表1(n＝3)
样品名称 实施例1 实施例2 实施例3
粒径分布所占/％ 92.5 91.0 88.2
2.振实密度
测试方法：按照GB/T21354-2008粉末产品振实密度测定通用方法进行检测。
对实施例1至实施例3制得的纤维材料产品进行测试，测试结果如表2所示，其中，n为平行测定次数。
表2(n＝3)
实施例1 实施例2 实施例3
振实密度/(g/mL) 0.40 0.56 0.71
3.休止角
测试方法：休止角按照GBT 11986-1989表面活性剂粉体和颗粒休止角的测量中的方法进行检测。
对实施例1至实施例3制得的纤维材料产品进行测试，测试结果如表3所示，其中，n为平行测定次数。
表3(n＝3)
Figure BDA0002351968040000191
Figure BDA0002351968040000201
4.饱和吸水率
测试方法：称取0.1g样品(质量记为W0)加入10.0g左右蒸馏水(质量记为W1)中，待样品溶胀5min后至吸水饱和后，用30μm筛网过滤，收集剩余的水分，质量记为W2。计算公式为：
饱和吸水率＝(W1-W2)/W0×100％。
对实施例1至实施例3制得的纤维材料产品进行测试，测试结果如表4所示，其中，n为平行测定次数。
表4饱和吸水率测试结果(n＝3)
实施例1 实施例2 实施例3
饱和吸水率/％ 1310 1085 980
5.聚合度
测试方法：溶液的制备方法如下：取约0.4g的样品，加入50mL的0.5mol/L的铜乙二胺水溶液溶解。样品完全溶解后样品浓度约为0.8g/100mL。乌氏毛细管黏度计选用管内径0.36mm。
按照《中国药典》2015版四部通则0633黏度测定法第二法进行检验，并根据如下的聚合度(DP)计算公式进行计算：
DP0.905＝0.75[η]，
表5聚合度测试结果(n＝3)
实施例1 实施例2 实施例3
聚合度 39.1 58.6 43.8
6.羧基含量
测试方法：按照USP 40中，氧化再生纤维素中羧基含量的方法进行检验。取适量样品90℃条件下，烘干2h；烘干后取2份1g样品进行实验。取1g干燥后的样品置于250mL的锥形瓶中，加0.5mol/L氢氧化钠滴定液10mL，搅拌并溶解样品，加入100mL的纯化水。立即用0.1mol/L盐酸滴定液进行滴定，并用酚酞指示液指示滴定终点。进行空白对照实验来计算消耗滴定液的体积差。所消耗的0.1mol/L盐酸体积的差的每毫升相当于4.50mg羧基(-COOH)。应符合3.2.1.2要求。
Figure BDA0002351968040000211
式中：
C：盐酸滴定液的标定浓度，单位为mol/L；
C0：盐酸滴定液的标准浓度，即0.1mol/L；
V0：空白试验消耗的盐酸滴定液的体积，单位为mL；
V：与样品反应后，剩余的氢氧化钠滴定液消耗的盐酸滴定液的体积，单位为mL；
m：样品重量，单位为g。
表6羧基含量测试结果(n＝3)
实施例1 实施例2 实施例3
羧基含量/％ 19.2 23.4 21.5
止血有效性测试
测试方法：采用兔子肝脏渗血模型，剪去腹部兔毛，标准的正中开腹，游离、暴露肝脏；在肝脏相同部位形成10×10×2mm的伤口；用纱布清理创面，用相同重量的止血产品覆盖创口表面，并在上面覆盖明胶海绵，按压，移除海绵并观察创口渗血情况。记录止血时间，评价止血有效性。
表7止血时间测试结果(n＝8)
实施例1 实施例2 实施例3 对比产品
止血时间/s 60±10 50±10 30±10 100±30
注：对比产品为强生的Surgicel powderTM。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (16)

1.一种纤维聚集体，其特征在于，所述纤维聚集体为具有如下性质的材料：
包含多根直径为1μm-20μm，优选为8μm-20μm，进一步优选为8μm-15μm，且长度为0.1mm-1mm的纤维，纤维具有18％-25％的羧基含量，优选为21％-25％，和20-70的聚合度；和
纤维聚集体粒径分布为50μm-500μm，优选地粒径分布为75μm-355μm占85％以上。
2.根据权利要求1所述的纤维聚集体，其特征在于，
所述纤维聚集体的振实密度为0.3g/mL-1.0g/mL，优选为0.4g/mL-0.8g/mL。
3.根据权利要求1或2所述的纤维聚集体，其特征在于，
所述纤维聚集体的吸水率为500％-1500％，优选为900％-1500％。
4.根据权利要求1至3任一项所述的纤维聚集体，其特征在于，
所述纤维聚集体具有30°以下的休止角。
5.根据权利要求1至4任一项所述的纤维聚集体，其特征在于，
所述纤维聚集体是通过将天然纤维氧化改性、切割研磨而得；
优选地，所述天然纤维的纤维长度为35mm-100mm，更优选为35mm-60mm，最优选为35mm-40mm，直径在20μm以下，优选为8μm-15μm；
优选地，所述氧化改性按照如下方法进行：在含有TEMPO试剂、溴化钠和纤维原料的反应体系中，加入次氯酸盐溶液进行反应；其中，反应在搅拌下进行；和所述次氯酸盐溶液按照每百克纤维原料1500mL/h-2000mL/h的流速被加入至反应体系中；
优选地，所述切割研磨包括：
对干燥后的材料进行高速剪切的步骤；优选地，高速剪切的转速设置为10000rpm-15000rpm；和
对高速剪切后的材料进行低速研磨的步骤；优选地，低速研磨的转速设置为5000rpm-9000rpm。
6.根据权利要求1至5任一项所述的纤维聚集体，其特征在于，
所述材料还包含添加剂；
优选地，添加剂为生长因子、凝血因子、钙盐、多糖、透明质酸、羧甲基壳聚糖、明胶、胶原、海藻酸钠中的任一种或多种。
7.一种纤维聚集体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在含有TEMPO试剂、溴化钠和纤维原料的反应体系中，加入次氯酸盐溶液，经反应后得到包含有氧化多糖纤维的反应产物的步骤；其中，反应在搅拌下进行；和所述次氯酸盐溶液按照每百克纤维原料1500mL/h-2000mL/h的流速被加入至反应体系中；
(2)对反应产物进行清洗的步骤；
(3)对清洗后的材料进行干燥；
(4)对干燥后的材料进行切割研磨的步骤；
(5)对切割研磨后的材料进行旋风分离的步骤：和
(6)对分离后收集到的材料进行灭菌的步骤。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
所述次氯酸盐溶液为活性在8.0以上的次氯酸盐溶液；
优选地，所述次氯酸盐溶液在反应体系中的体积浓度为20％-25％。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(1)中，在12℃-14℃下进行反应；
优选地，反应时间为4h-8h；
更优选地，在反应起始至反应进行至2h的阶段，搅拌速度为100r/min-150r/min；在反应时间超过2h的阶段，搅拌速度为40r/min-60r/min。
10.根据权利要求7至9任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(4)中，所述切割研磨包括：
(41)对干燥后的材料进行高速剪切的步骤；优选地，高速剪切的转速设置为10000rpm-15000rpm；和
(42)对高速剪切后的材料进行低速研磨的步骤；优选地，低速研磨的转速设置为5000rpm-9000rpm。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(41)之间还包括：将干燥处理后的材料通过用液氮进行预处理的步骤。
12.根据权利要求7至11任一项所述的制备方法，其特征在于，
所述次氯酸盐为次氯酸钠；
所述纤维原料为天然纤维；优选地，所述天然纤维的纤维长度为35mm-100mm，更优选为35mm-60mm，最优选为35mm-40mm，直径在20μm以下，优选为8μm-15μm；
TEMPO试剂与纤维原料的质量比为1:(5-20)，NaBr与TEMPO试剂的质量比为(2-10):1；优选地，TEMPO试剂与纤维原料的质量比为1:(8-10)，NaBr与TEMPO试剂的质量比为(3-8):1；最优选地，TEMPO试剂与纤维原料的质量比为1:10，NaBr与TEMPO试剂的质量比为5:1；和/或
次氯酸盐溶液与纤维原料的质量比为(10-30)：1。
13.根据权利要求7至12任一项所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(2)中，采用梯度洗脱法对材料进行清洗；优选地，梯度洗脱试剂为酒精溶液；
在步骤(3)中，采用真空干燥法、冷冻干燥法、烘箱干燥法、自然晾干法中的一种或者多种方法对材料进行干燥；和/或
在步骤(6)中，采用辐照灭菌法对材料进行灭菌；优选地，灭菌剂为钴60，更优选地，辐照剂量为25KGy-40KGy。
14.一种纤维聚集体，其特征在于，采用权利要求7至13任一项所述制备方法制得。
15.根据权利要求14所述的纤维聚集体，其特征在于，所述纤维聚集体具有如下特征：
包含多根直径为1μm-20μm，优选为8μm-20μm，进一步优选为8μm-15μm，且长度为0.1mm-1mm的纤维，纤维具有18％-25％的羧基含量，优选为21％-25％，和20-70的聚合度；和纤维聚集体粒径分布为50μm-500μm，优选地粒径分布为75μm-355μm占85％以上；
优选地，所述纤维聚集体的振实密度为0.3g/mL-1.0g/mL，优选为0.4g/mL-0.8g/mL；
所述纤维聚集体的吸水率为500％-1500％，优选为900％-1500％；和/或
所述纤维聚集体具有30°以下的休止角。
16.一种止血制品，其特征在于，包括权利要求1至6任一项所述的纤维聚集体，或者根据权利要求7至13任一项所述制备方法制得的纤维聚集体。
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