CN107569528A - 一种治疗肝炎的药物组合物、药物制剂及应用和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗肝炎的药物组合物、药物制剂及应用和制备方法，属于治疗肝炎的药物制剂技术领域。该药物组合物剂药物制剂按重量份计算，含马蹄金单体7.82～9.00份、铁包金单体2.37～2.71份、马鞭草单体1.66～2.15份、防己单体12.57～20.36份、败酱草单体1.20～1.74份、淫羊藿单体2.56～3.17份、黄芪单体0.62～0.77份、赤芍单体14.30～17.88份和丹参单体8.25～11.02份。选取上述药材单体，加入辅料，按照常规制剂工艺制成的药物制剂应用于治疗肝胆湿热，气滞血瘀所致的急、慢性肝炎，取得了意料不到的治疗效果，在治疗肝炎的同时毒性较低，是比较理想的药物。

Description

一种治疗肝炎的药物组合物、药物制剂及应用和制备方法

技术领域

本发明涉及治疗肝炎的药物制剂技术领域，尤其是涉及一种治疗肝炎的药物组合物、药物制剂及应用和制备方法。

背景技术

肝炎按病情轻重，可分为普通型肝炎和重症肝炎；以其病程长短，可分为急性肝炎和慢性肝炎。本病属于中医“黄疸”、“肋痛”、“瘟黄”、“急黄”等病证的范畴。从中医病因学角度来分析，湿热是本病的基本病因，并贯穿病程的始终。

“金马肝泰胶囊”是以马蹄金为主要成分的制剂,由贵州拜特制药有限公司生产，质量标准号为YBZ08762009。该药具体由马蹄金、铁包金、马鞭草、防己、败酱草、淫羊藿、黄芪、赤芍和丹参九味中药材制成的复方制剂。苗医：旭嘎帜沓痂，麦靓麦韦艿洼内，维象样丢象：夫热觉蒙。中医：清热解毒，健脾利湿，活血化瘀。用于肝胆湿热，气滞血瘀所致的急、慢性肝炎。

现有技术中有己载入国家中成药标准汇编内科肝胆分册(202页),批准文号为Z20025386的“金马肝泰颗粒”，由贵州长寿长乐集团有限公司生产；有贵州益康制药有限公司生产的“金马肝泰片”，受理号为CXZS0602620以及受理号为：“CXZR0900400”的金马肝泰软胶囊，由江西欧氏药业有限责任公司生产。均具有清热解毒、健脾除湿、疏肝利胆养阴柔肝的功能,能增强机体细胞免疫与体液免疫功能,阻断病毒复制,抑制肝纤维变化,促进肝细胞再生,帮助肝脏吸收肝纤维变组织,使肝脏恢复正常。

马蹄金是贵州省资源丰富的民族民间药,为旋花科马蹄金属植物马蹄金DichondrarepensForst.的全草,别名黄疸草,在四川、广西一带又称为“小金钱草”。味苦、辛而性微寒,入肺、肝二经,具有清热、解毒、利胆排石等功效,民间用于治疗急性黄疸、胆结石、痢疾、膀胱结石等症《贵州省中药材、民族药材质量标准》(2003年版)亦收集了此药材。马蹄金主要含有β～谷甾醇，香荚兰醛，正三十八烷，麦芽酚，乌苏酸，东莨菪素，伞形花内酯:委陵菜酸(tormentic acid)、尿嘧啶(uracil)、茵芋甙(skimmin)、甘油(glycerin)和(N～苯甲酰基～L～苯丙氨酰基)–O～乙酰基～L～苯丙氨醇(N～benzoyl～l～pheny～lalanyl～)～O～actyl～L～phenylalanol)；挥发油类、糖类及微量元素以及黄酮类、黄酮醇类、异黄酮类等多种黄酮成分，总黄酮的含量为0.937％；其中黄酮类化合物是植物中非常重要的一类次生代谢产物,是植物中广泛存在的一种有效成分，具有活血化淤、保肝抗炎、抗菌、抗病毒及泻下、解痉的多种药理作用。马蹄金在我国贵州、广西、福建、四川、浙江、湖南等地有广泛分布，性喜阴湿山地，路边草坪，是一味资源丰富的苗族民间药材，有很好的开发和利用价值。

本发明人在对“金马肝泰胶囊”研究过程中，发现不论使用何种药材提取方法，得到的是药材的总提取物，不光含有效的成分，如挥发油类、黄酮类，还有其他无效成分，这必将导致药物的使用剂量大，并且各种成分的作用机理也不明确，这正是该类药物在市场上应用的局限性所在。而且，各种有效成分的用量配比也不清楚。因此，对上述药材的有效成分单体的研究作进一步的深入，是对“金马肝泰胶囊”产品的又一开发，也是我们研究人员的职责所在。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有金马肝泰胶囊制剂中服用量大、有效成分及其作用机理不明确的缺陷，提供一种疗效迅速、安全、质量可控的治疗肝胆湿热，气滞血瘀所致的急、慢性肝炎的药物组合物及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用马蹄金、铁包金、马鞭草、防己、败酱草、淫羊藿、黄芪、赤芍和丹参九味中草药的提取物单体，既避免了使用九味药混提带来的有效成分含量不清，服用量大的问题，又明确了各治疗成分，具有良好的抗菌消炎、保肝活血的作用，在治疗肝胆湿热，气滞血瘀所致的急、慢性肝炎方面取得了意料不到的治疗效果。

具体来说，本发明提供了如下的技术方案：

(1)一种治疗肝炎的药物组合物，含有马蹄金、铁包金、马鞭草、防己、败酱草、淫羊藿、黄芪、赤芍和丹参提取物单体，所述各组分重量配比为：马蹄金单体7.82～9.00份、铁包金单体2.37～2.71份、马鞭草单体1.66～2.15份、防己单体12.57～20.36份、败酱草单体1.20～1.74份、淫羊藿单体2.56～3.17份、黄芪单体0.62～0.77份、赤芍单体14.30～17.88份和丹参单体8.25～11.02份。

(2)根据技术方案1所述的药物组合物，按重量份计算，含有马蹄金单体8.45份、铁包金单体2.56份、马鞭草单体1.91份、防己单体16.58份、败酱草单体1.42份、淫羊藿单体2.82份、黄芪单体0.70份、赤芍单体15.76份和丹参单体9.69份。

(3)根据技术方案1所述的药物组合物，前述的马蹄金单体为马蹄金总黄酮；前述的铁包金单体为槲皮素；前述的马鞭草单体为马鞭草苷；前述的防己单体为粉防己碱、防己诺林碱；前述的败酱草单体为常春藤皂苷；前述的淫羊藿单体为淫羊藿苷；前述的黄芪单体为黄芪甲苷；前述的赤芍单体为芍药苷；前述的丹参单体为丹参酮ⅡA、隐丹参酮。

(4)根据技术方案3所述的药物组合物，按重量份计算，含有马蹄金总黄酮7.82～9.00份、槲皮素2.37～2.71份、马鞭草苷1.66～2.15份、粉防己碱6.51～10.53份、防己诺林碱6.06～9.83份、常春藤皂苷1.20～1.74份、淫羊藿苷2.56～3.17份、黄芪甲苷0.62～0.77份、芍药苷14.30～17.88份、丹参酮ⅡA4.83～6.34份、隐丹参酮3.42～4.68份。

(5)根据技术方案3所述的药物组合物，按重量份计算，含有马蹄金总黄酮7.95～8.83份、槲皮素2.42～2.67份、马鞭草苷1.82～2.01份、粉防己碱7.85～9.42份、防己诺林碱7.43～8.36份、常春藤皂苷1.36～1.58份、淫羊藿苷2.77～2.95份、黄芪甲苷0.68～0.71份、芍药苷15.28～16.43份、丹参酮ⅡA5.26～5.90份、隐丹参酮3.82～4.45份。

(6)根据技术方案3所述的药物组合物，按重量份计算，含有马蹄金总黄酮8.45份、槲皮素2.56份、马鞭草苷1.91份、粉防己碱8.96份、防己诺林碱7.62份、常春藤皂苷1.42份、淫羊藿苷2.82份、黄芪甲苷0.70份、芍药苷15.76份、丹参酮ⅡA5.54份、隐丹参酮4.15份。

(7)一种治疗肝炎的药物制剂，由技术方案1～6任一项所述的药物组合物和辅料制成。

(8)根据技术方案7所述的治疗肝炎的药物制剂，其剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂或软胶囊剂。

(9)技术方案1～6任一项所述的药物组合物或技术方案7或8所述的药物制剂在制备治疗急、慢性肝炎疾病的药物中的应用，所述急、慢性肝炎疾病为肝胆湿热，气滞血瘀所致。

(10)一种治疗肝炎的药物组合物胶囊剂的制备方法，取技术方案4或5或6所述的药物组合物中的各原料，加入10～15倍的70～80％乙醇溶液，搅拌溶解后，放置48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.34～1.40(50～60℃)的稠膏，稠膏加淀粉制粒，60℃干燥，粉碎，加入硬脂酸镁，混匀，装入胶囊，即得。

其中，上述九味中药药材的单体可以从市场上商购得到。本发明所称的常规制剂工艺以及辅料等是指在教科书、国家标准、地方标准上已经公开的方法、技术及辅料。

马蹄金为旋花科马蹄金属植物马蹄金DichondrarepensForst.的全草,别名黄疸草,在四川、广西一带又称为“小金钱草”。味苦、辛而性微寒,入肺、肝二经,具有清热、解毒、利胆排石等功效,民间用于治疗急性黄疸、胆结石、痢疾、膀胱结石等症马蹄金主要含有β～谷甾醇，香荚兰醛，正三十八烷，麦芽酚，乌苏酸，东莨菪素，伞形花内酯:委陵菜酸(tormentic acid)、尿嘧啶(uracil)、茵芋甙(skimmin)、甘油(glycerin)和(N～苯甲酰基～L～苯丙氨酰基)–O～乙酰基～L～苯丙氨醇(N～benzoyl～l～pheny～lalanyl～)～O～actyl～L～phenylalanol)；挥发油类、糖类及微量元素以及黄酮类、黄酮醇类、异黄酮类等多种黄酮成分，总黄酮的含量为0.937％；其中黄酮类化合物具有活血化淤、保肝抗炎、抗菌、抗病毒及泻下、解痉的多种药理作用。

铁包金为鼠李科植物铁包金Berchernia lineata(L.)DC.的干燥根。苦平，化瘀血，祛风湿，消肿毒。用于肺痨久咳，咯血，吐血，跌打损伤，风湿疼痛，痈肿，荨麻疹。主要成分有黄酮及其苷类、苯酚及其苷类、醌及其苷类、二聚体、萜类以及连翘脂素(phillygenin)、β～谷甾醇(β～sitosterol)、胡萝卜苷(daucosterol)和二聚体。其中对抗炎、保肝降酶退黄、免疫调节有作用的成分主要是黄酮类化合物以槲皮素为代表。

马鞭草为马鞭草科植物马鞭草VerbenaofficinalisL.的全草或带根全草。味苦性凉,入肝、脾、肾经,具有清热解毒、活血散瘀及利水消肿的功能,主治外感发热、湿热黄疸、水肿、痢疾、疟疾、白喉、喉痹、淋病、经闭、癥瘕、痈肿疮毒和牙疳等。马鞭草主要成分有配糖体、黄酮类、三萜类、甾体类、糖类等。全草中主要含有马鞭草苷(verbenalin)、5～二氢马鞭草苷(hastatoside)、桃叶珊瑚苷(aucubin)、熊果酸(ursolicacid)、3α,24～二羟基齐墩果酸(3α,24～dihydroxyolean～12～en～28～oicacid)、十六酸(hexodecanoicacid)、β～谷甾醇(β～sitosterol)、羽扇豆醇(lupeol)、蒿黄素(artemetin)、β～胡萝卜素(β～sitostero)等化学成分。其中，抗肝脏毒性、抗炎及提高机体免疫力主要成分是马鞭草苷和黄酮类化合物，木犀草素、山柰酚、槲皮素、芹菜素和4′2羟基汉黄芩素等，以马鞭草苷为主要活性物质。

防己为防己科植物粉防己Stephania tetrandra.S.Moore.的干燥根，味苦、辛，性寒，具有祛风湿、止痹痛、利水消肿等功效，中医主要用于治疗风湿痹证、水肿、小便不利、脚气肿痛、湿疮肿毒等。现代药理学研究发现防己及其主要成分在抗炎、抗病原微生物、抗心肌缺血、抗纤维化等方面均具有广泛的药理活性。防己含多种生物碱，其中大部分是双苄基异喹啉类生物碱，包括粉防己碱(tetrandrine)，即汉防己甲素；防己诺林碱(fangchinoline)，即汉防己乙素；汉防己丙素(hanfangchin C)；门尼新碱(menisine)；门尼定(menisidine)和轮环藤酚碱(cyclanoline)，亦含有小檗胺(berba～mine)、氧化防己碱(oxofangchirine)、防己菲碱(stephanthrine)等，除此以外还含有黄酮苷、酚类、有机酸、挥发油、糖类等物质。其中，防己主要活性成分是粉防己碱和防己诺林碱。

败酱草来源于败酱科植物黄花败酱Patrinia scabiosaefoliaFisch.ex Trev和白花败酱P.villosa Juss的带根全草。败酱草性凉，味辛、苦。有清热解毒，祛瘀排脓的功效，为我国的传统中药，应用历史悠久。败酱草收载于《中药大辞典》、《中华本草》中，广泛用于治疗肝炎、肠炎、阑尾炎、痢疾、产后瘀血腹痛、痈肿疔疮、神经衰弱等症，现代研究也表明，败酱属植物具有镇静、增强免疫力、止血、抗菌、抗病毒、保肝等多种作用；其化学成分主要是三萜皂苷类，其苷元类型主要为常春藤皂苷类、齐墩果酸皂苷类、熊果酸皂苷类化合物，其次是黄酮类、环烯醚萜类、香豆素类、甾醇类、挥发性化合物类等化合物。其中三萜皂苷类成分是败酱草的主要有效成分，临床药理活性证明，其齐墩果酸、熊果酸和常春藤皂苷元都具有抗菌消炎、利尿抗水肿、抑制肿瘤细胞生长、保肝、降酶、提高机体免疫力的作用。

淫羊藿(Herba epimedii)是小檗科(Berberidaeeae)植物。据《中国药典》记载，淫羊藿性味辛、甘、温，归肝、肾经，具有补肾壮阳、强筋骨、祛风除湿的功效，可增强机体免疫力，降压理气。其在临床主要用于治疗老年肾虚阳痿、腰膝酸软、风寒湿痹及老年冠心病、神经衰弱、高血压、慢性支气管炎、病毒性心肌炎、外阴白斑、骨质疏松、更年期综合征、中年健忘等疾病。淫羊藿苷为箭叶淫羊藿、柔毛淫羊藿、巫山淫羊藿等干燥茎叶的提取物，现代药理学研究证明，淫羊藿苷具有祛风除湿、增强机体免疫力的作用。

黄芪为多年生草本植物黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bunge和内蒙黄芪A.mongholicusBge.的根,性微温,味甘,归脾、肺经,有补气升阳,益卫固表,托毒生肌,利水退肿之功效。黄芪主要含有黄芪多糖、皂苷类、黄酮类、氨基酸以及有微量元素、甾醇类物质、叶酸、亚麻酸、亚油酸、甜菜碱、胆碱、咖啡酸、香豆素、尼克酸、核黄素、维生素等物质；其中，黄芪甲苷具有对免疫系统的调节、保肝、抗菌作用。

赤芍Paeoniae Rubra Radix(PRR)为毛茛科(Ranunculaceae)植物芍药Paeonialactiflora Pall.或川赤芍Paeonia veitchii Lynch的干燥根。其味苦，性微寒，归肝经，具有清热凉血、散瘀镇痛之功效。赤芍含有多种化学成分，主要包括萜类及其苷、黄酮及其苷、鞣质类、挥发油类、酚酸及其苷等，此外还有多糖类、醇类、酚类、生物碱、微量元素等成分。赤芍保肝作用赤芍中具有明显保肝活性的化学组分有3个，分别是芍药苷、棕榈酸乙酯、亚油酸乙酯。

丹参是唇形科鼠尾草属丹参Salvia miltiorrhizaBge.的干燥根及根茎，具祛瘀止痛、活血通经、清心除烦之功。其主要有效成分包括脂溶性的二萜类化合物丹参酮类成分和水溶性的酚酸类成分，丹参具有抗炎作用,这种作用既有直接的抗菌作用,又能调节机体免疫功能和提高机体固有的抗菌潜能。隐丹参酮和丹参酮ⅡA是中药丹参的主要成分，具有抗炎、抗氧化、调节细胞凋亡等药理作用，丹参酮ⅡA能够抑制病理生理异常的免疫炎症反应，减少组织损伤。

本发明的有益效果：

(1)本发明的药物组合物和药物制剂主要用于治疗肝胆湿热，气滞血瘀所致的急、慢性肝炎。

(2)本发明的药物组合物和药物制剂通过明显的清热解毒，健脾利湿，活血化瘀作用，对治疗肝胆湿热，气滞血瘀所致的急、慢性肝炎取得了良好的效果，而且直接采用药物的有效提取物作为制剂原料，解决了采用传统提取工艺制得的药物使用剂量大、不完全等问题，并改善了单独使用任一种药物可能导致的副作用，使药物疗效更快、更强。

(3)本发明采用的药物组合物提取物单体含量较原处方工艺较低，经实验验证后，本发明的药物组合物在治疗急慢性肝炎时药物疗效较原处方工艺相当或更好。

具体实施方式

采用本发明的药物组合物所制备的各药物制剂用于治疗肝胆湿热，气滞血瘀所致的急、慢性肝炎疾病时，给药方案如下：

片剂：口服，一次1片，一日3次；每日活性成分给药剂量约为179.94mg。

胶囊剂：口服，一次1粒，一日3次；每日有效给药剂量约为187.74mg。

滴丸剂：口服，一次4～6丸，一日3次；每日活性成分给药剂量约为138.96～212.4mg。

颗粒剂：口服，一次1包，一日3次；每日有效给药剂量约为154.05mg。

软胶囊剂：口服，一次1粒，一日3次；每日有效给药剂量约为206.4mg。

实施例

为了使本领域普通技术人员更好的理解本发明，本申请人进行了一系列药效学实验研究，以证明本发明的效果。

下面，举出实施例对本发明进一步描述，但本发明并不限于下述的实施例。

药物制备实施例：

下面制备实施例中制备各注射剂型的试剂所用的方法、仪器和操作方式均是本领域常规的方法、仪器和操作方式。

实施例1：有糖型片剂的制备

取马蹄金总黄酮8.45g、槲皮素2.56g、马鞭草苷1.91g、粉防己碱8.96g、防己诺林碱7.62g、常春藤皂苷1.42g、淫羊藿苷2.82g、黄芪甲苷0.70g、芍药苷15.76g、丹参酮ⅡA5.54g、隐丹参酮4.15g，加入12倍的75％乙醇溶液，搅拌溶解后，放置48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.37(55℃)的稠膏，加入制成量32％的淀粉和1.3％的微晶纤维素，制粒，60℃干燥，加入制成量0.1％的硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣，制得片剂1000片，每片活性成分约59.98mg。

实施例2：无糖型颗粒剂的制备

取马蹄金总黄酮7.82g、槲皮素2.37g、马鞭草苷1.66g、粉防己碱6.51g、防己诺林碱6.06g、常春藤皂苷1.20g、淫羊藿苷2.56g、黄芪甲苷0.62g、芍药苷14.30g、丹参酮ⅡA4.83g、隐丹参酮3.42g，加入10倍的70％乙醇溶液，搅拌溶解后，放置48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.34(50℃)的稠膏，加入制成量60％的糊精制成无糖型颗粒，颗粒成型后再喷入2％羟丙基甲基纤维素乙醇液80m1制粒，制成颗粒剂1000包，每包活性成分约51.35mg。

实施例3：胶囊剂的制备

取马蹄金总黄酮9.00g、槲皮素2.71g、马鞭草苷2.15g、粉防己碱6.51g、防己诺林碱9.83g、常春藤皂苷1.20g、淫羊藿苷3.17g、黄芪甲苷0.62g、芍药苷17.88g、丹参酮ⅡA4.83g、隐丹参酮4.68g，加入10倍的80％乙醇溶液，搅拌溶解后，放置48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.34(60℃)的稠膏，60℃干燥，粉碎，加入制成量0.5％的硬脂酸镁，混匀，装入胶囊，得胶囊剂1000粒，每粒活性成分约62.58mg。

实施例4：滴丸剂的制备

取马蹄金总黄酮7.82g、槲皮素2.71g、马鞭草苷1.66g、粉防己碱10.53g、防己诺林碱6.06g、常春藤皂苷1.74g、淫羊藿苷2.56g、黄芪甲苷0.77g、芍药苷14.30g、丹参酮ⅡA6.34g、隐丹参酮3.42g，加入15倍的70％乙醇溶液，搅拌溶解后，放置48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.40(50℃)的稠膏，加入到熔融的170g聚乙二醇中，其中聚乙二醇为聚乙二醇4000和聚乙二醇6000，比例为3:2，混匀，滴制成型，制得滴丸剂5000丸，每丸50mg，每丸活性成分约11.58mg。

实施例5：软胶囊剂的制备

取马蹄金总黄酮9.00g、槲皮素2.71g、马鞭草苷2.15g、粉防己碱10.53g、防己诺林碱9.83g、常春藤皂苷1.74g、淫羊藿苷3.17g、黄芪甲苷0.77g、芍药苷17.88g、丹参酮ⅡA6.34g、隐丹参酮4.68g，加入15倍的80％乙醇溶液，搅拌溶解后，放置48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.40(60℃)的稠膏，即得软胶囊芯材。加热配制明胶胶囊壁，用胶囊机将芯材与壁材进行贴合，制成软胶囊1000粒，每粒活性成分约68.80mg。

实施例6：低组分用量制得的片剂药物

取马蹄金总黄酮7.50g、槲皮素2.00g、马鞭草苷1.50g、粉防己碱6.00g、防己诺林碱5.50g、常春藤皂苷1.00g、淫羊藿苷2.40g、黄芪甲苷0.50g、芍药苷14.00g、丹参酮ⅡA4.50g、隐丹参酮3.00g，加入12倍的75％乙醇溶液，搅拌溶解后，放置48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.37(55℃)的稠膏，加入制成量32％的淀粉和1.3％的微晶纤维素，制粒，60℃干燥，加入制成量0.1％的硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣，制得片剂1000片，每片活性成分约47.90mg。

实施例7：高组分用量制得的片剂药物

取马蹄金总黄酮10.00g、槲皮素3.00g、马鞭草苷3.00g、粉防己碱11.00g、防己诺林碱11.00g、常春藤皂苷2.00g、淫羊藿苷4.00g、黄芪甲苷1.50g、芍药苷19.00g、丹参酮ⅡA8.00g、隐丹参酮5.50g，加入12倍的75％乙醇溶液，搅拌溶解后，放置48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.37(55℃)的稠膏，加入制成量32％的淀粉和1.3％的微晶纤维素，制粒，60℃干燥，加入制成量0.1％的硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣，制得片剂1000片，每片活性成分约78mg。

药物性能评价实验

下面，对上述制备实施例1～7制备的各药物，进行抗炎、镇痛、保肝方面的作用实验以及急性毒性、稳定性的评价实验。

实验例1抗炎试验

1.1试验动物、材料与药物

昆明小鼠，18～22g，雌雄兼用，购于贵州医科大学实验中心；JN～A型精密扭力天平(上海第二天平仪器厂)、二甲苯(上海试剂一厂)。

原工艺提取物：按照药品标准(YBZ08762009)上记载的方法制成的提取物。

本发明提取物：按照本发明实施例1～7的方法制备成的提取物。

1.2试验方法

将雌雄各半135只小鼠随机均分为9组，每组15只，分别灌胃给药。对照组给NS，原工艺提取物组(8.2g·kg^～1)、本发明提取物(8.2g·kg^～1)组。每日1次，共7日；于末次给药后1h，各组小鼠均右耳廓两面均匀涂布二甲苯每只0.05ml，左耳不凃为正常耳，致炎肿胀后1h，脱颈处死，立刻沿耳廓边缘剪下左右两片耳，置精密扭力天平称重。用右耳片重减去左耳片重得到肿胀净值，并计算耳肿抑制率。抑制率(％)＝(对照组平均肿胀值—给药组平均肿胀值)/对照组平均肿胀值×100％。

1.3实验结果

表1 各组提取物对小鼠耳肿胀的影响

与NS组相比，本发明提取物组与原工艺提取物组比较，P〈0.05，结果表明：本发明处方提取物更有效抑制二甲苯所致小鼠耳廓炎症性水肿。

实施例6(低剂量组)的耳廓肿胀净值低于原工艺提取物，且耳肿抑制率也较低，说明低剂量组抑制二甲苯所致小鼠耳廓炎症性水肿效果不好；实施例7(高剂量组)虽各提取物单体的剂量增加，但小鼠耳肿抑制率以及抗炎消肿并未见明显增强，说明该组剂量过高，非最佳有效剂量。

1.4结论

以上实验研究结果表明：本发明提取物对炎症肿胀具抗炎消炎消肿作用，且抗炎消炎效果优于原工艺；所选剂量范围较好。

实验例2.镇痛试验

2.1实验方法

取健康昆明种小鼠150只，雌雄各半，随机分为10组，每组15只，即生理盐水组、实施例1～7(根据本发明实施例1～7制成的制剂)、原工艺提取物组(根据药品标准(YBZ08762009)制成的提取物)和阿司匹林组，各组连续给药7天，每天1次，生理盐水组给予等体积生理盐水(20ml/kg)，其余组分别按0.4g/Kg(20ml/kg)剂量灌服本发明制剂、原工艺制剂及阿司匹林药液(0.2g/kg，20ml/kg)，均于末次经给药后30min，各小鼠腹腔注射0.8％醋酸溶液0.2ml/只，观察记录20min内每只小鼠出现扭体反应的次数，计算均数与标准差，比较组间差异。

2.2结果

各给药组均能对抗醋酸刺激所致的疼痛反应，使小鼠扭体次数明显减少(见表2)。

表2 对小鼠扭体次数的影响(n＝15，x±s)

注：本发明提取物组与原工艺提取物组比较P＜0.05

2.3结论

以上实验研究结果表明，本发明提取物组与原工艺提取物组均能对抗醋酸刺激所致的疼痛反应；其中本发明提取物组优于原工艺提取物组(P＜0.05)。实施例6(低剂量组)对抗醋酸刺激所致的疼痛反应较低，说明低剂量组镇痛效果不好；实施例7(高剂量组)虽各提取物单体的剂量增加，但对抗醋酸刺激所致的疼痛反应并未见抑制增强，说明该组剂量过高，非最佳有效剂量。

实验例3保肝实验研究

3.1试验动物与材料

昆明小鼠135只，18～22g，雌雄兼用，购于贵州医科大学实验中心。JN～A型精密扭力天平(上海第二天平仪器厂)、四氯化碳(上海试剂一厂)。

3.2试验方法

小鼠150只，雌雄各半，随机分为10组，每组15只，分别为正常对照组(蒸馏水，20ml/kg)，模型组(蒸馏水，20ml/kg)，本发明实施例1～7组(0.4g/kg)，原工艺提取物组(根据药品标准(YBZ08762009)制成的提取物)(0.4g/kg)每天灌胃给药1次，连续给药1周；末次给药1h后除正常对照组外，各组小鼠腹腔注射1％四氯化碳花生油溶液10ml/kg体重。20h后从小鼠眼眶静脉丛取血，分离血清。采用临床试剂盒方法测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)活性、血清总蛋白(TP)以及白蛋白(ALB)含量。比较各组与模型组的显著差异，评价本发明处方提取物的保肝降酶作用。

3.3实验结果

实验结果见表3。

表3 不同组合物制剂对四氯化碳致肝损伤小鼠的保护(n＝15，x±s)

从表3结果显示，与对照组比较，模型组血清的ALT、AST、TP活性均比对照组明显升高，表明造模成功(P〈0.01)；实施例组能降低ALT、AST、TP的含量，升高ALB含量，与原工艺比较(P〈0.05)，说明本发明组合物制剂能明显降低四氯化碳致肝损伤小鼠血清中的ALT、AST、TP活性(P〈0.05或P〈0.01)，并能明显升高ALB白蛋白的含量(P〈0.05或P〈0.01)，与原工艺提取物组比较，本发明提取物组的效果更佳。

表3中实施例6(低剂量组)对ALT、AST、TP以及ALB的影响不大，效果欠佳；实施例7(高剂量组)虽各组合物剂量加大，但对ALT、AST、TP以及ALB的影响并未见显著升高或降低，与实施例1～5剂量组相当，说明高剂量组非较佳给药量。本实施例1～5所选剂量范围合适。

实验例4：本发明的药物组合物毒性试验研究

4.1实验材料：

药物：A：实施例1制得的有糖型片剂；

B：实施例2制得的无糖型颗粒剂；

C:实施例3制得的胶囊剂；

D：实施例4制得的滴丸剂；

E：实施例5制得的软胶囊剂；

F:实施例6低组分用量制得的片剂；

G：实施例7高组分用量制得的片剂；

动物：昆明小鼠140只，体重20±2g，雌雄兼用。

4.2急性毒性试验：

取健康小鼠140只，随机分为7组，每组20只，雌雄各半。试验前将动物禁食16小时，不限制饮水，然后各组小鼠分别灌胃给予药物0.5ml/10g和等量生理盐水溶液，给药剂量为：药物A：30.84mg活性成分/kg；B：32.18mg活性成分/kg；C：36.41mg活性成分/kg；D：26.41mg活性成分/kg；E：35.38mg活性成分/kg；F：24.63mg活性成分/kg；G：40.11mg活性成分/kg。观察7天，正常饮食，饮水，观察小鼠的一般情况(体重变化、饮食、皮毛、行为、分泌物、排泄物等)及中毒、死亡情况。

4.3结论：急性毒性试验表明，药物各组给药后动物活动正常，观察期内无一死亡，各组饮食及活动正常，皮毛光滑，口、鼻、眼等未见异常分泌物；由此可知，采用本发明所述单体的各组分均无毒性。

实验例5本发明的药物制剂稳定性考察

加速稳定性试验：随机选取实施例1、2、3、4、5中制得的样品各10g，编号1～5，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置，分别在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次进行考察。

考察以产品性状、鉴别、芍药苷含量、，检查产品的稳定性。结果见表4。

表4 加速稳定性试验结果

通过上述抗炎、镇痛、保肝疗效、急性毒性、稳定性实验，可以看出，采用本发明组合物制备的片剂、胶囊、滴丸、颗粒剂和软胶囊剂，治疗效果优于现有公开的金马肝泰胶囊，且毒性低，制剂的稳定性良好，是治疗肝胆湿热，气滞血瘀所致的急、慢性肝炎的又一良好选择。

以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体方案及特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

Claims (10)

1.一种治疗肝炎的药物组合物，含有马蹄金、铁包金、马鞭草、防己、败酱草、淫羊藿、黄芪、赤芍和丹参提取物单体，所述各组分重量配比为：马蹄金单体7.82～9.00份、铁包金单体2.37～2.71份、马鞭草单体1.66～2.15份、防己单体12.57～20.36份、败酱草单体1.20～1.74份、淫羊藿单体2.56～3.17份、黄芪单体0.62～0.77份、赤芍单体14.30～17.88份和丹参单体8.25～11.02份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，按重量份计算，含有马蹄金单体8.45份、铁包金单体2.56份、马鞭草单体1.91份、防己单体16.58份、败酱草单体1.42份、淫羊藿单体2.82份、黄芪单体0.70份、赤芍单体15.76份和丹参单体9.69份。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，前述的马蹄金单体为马蹄金总黄酮；前述的铁包金单体为槲皮素；前述的马鞭草单体为马鞭草苷；前述的防己单体为粉防己碱、防己诺林碱；前述的败酱草单体为常春藤皂苷；前述的淫羊藿单体为淫羊藿苷；前述的黄芪单体为黄芪甲苷；前述的赤芍单体为芍药苷；前述的丹参单体为丹参酮ⅡA、隐丹参酮。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，按重量份计算，含有马蹄金总黄酮7.82～9.00份、槲皮素2.37～2.71份、马鞭草苷1.66～2.15份、粉防己碱6.51～10.53份、防己诺林碱6.06～9.83份、常春藤皂苷1.20～1.74份、淫羊藿苷2.56～3.17份、黄芪甲苷0.62～0.77份、芍药苷14.30～17.88份、丹参酮ⅡA4.83～6.34份、隐丹参酮3.42～4.68份。

5.根据权利要求3所述的药物组合物，按重量份计算，含有马蹄金总黄酮7.95～8.83份、槲皮素2.42～2.67份、马鞭草苷1.82～2.01份、粉防己碱7.85～9.42份、防己诺林碱7.43～8.36份、常春藤皂苷1.36～1.58份、淫羊藿苷2.77～2.95份、黄芪甲苷0.68～0.71份、芍药苷15.28～16.43份、丹参酮ⅡA5.26～5.90份、隐丹参酮3.82～4.45份。

6.根据权利要求3所述的药物组合物，按重量份计算，含有马蹄金总黄酮8.45份、槲皮素2.56份、马鞭草苷1.91份、粉防己碱8.96份、防己诺林碱7.62份、常春藤皂苷1.42份、淫羊藿苷2.82份、黄芪甲苷0.70份、芍药苷15.76份、丹参酮ⅡA5.54份、隐丹参酮4.15份。

7.一种治疗肝炎的药物制剂，由权利要求1～6任一项所述的药物组合物和辅料制成。

8.根据权利要求7所述的治疗肝炎的药物制剂，其剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂或软胶囊剂。

9.权利要求1～6任一项所述的药物组合物或权利要求7或8所述的药物制剂在制备治疗急、慢性肝炎疾病的药物中的应用，所述急、慢性肝炎疾病为肝胆湿热，气滞血瘀所致。

10.一种治疗肝炎的药物组合物胶囊剂的制备方法，取权利要求4或5或6所述的药物组合物中的各原料，加入10～15倍的70～80％乙醇溶液，搅拌溶解后，放置48h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.34～1.40(50～60℃)的稠膏，稠膏加淀粉制粒，60℃干燥，粉碎，加入硬脂酸镁，混匀，装入胶囊，即得。