CN107533005B - 生物感测器 - Google Patents

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Abstract

本文公开这样的装置(200)，其包括：多个位点(256)，其配置成具有附连于此的探针(257)，其中探针(257)与分析物之间的相互作用生成信号(258)；光学系统(285)，其包括多个准直仪(295)；感测器(251)，其包括配置成检测信号(258)的多个像素(270)；其中准直仪(295)配置成如果光的传播方向与准直仪(295)的光轴的偏离大于阈值则基本上防止光经过。

Description

生物感测器
【技术领域】
本文的公开涉及生物感测器，特别是基于光学检测的生物感测器。
【背景技术】
生物感测器是用于检测生物过程中包含的分析物的分析设备。例如，分析物可以是DNA、蛋白质、代谢物或甚至生物有机体(例如，细菌、病毒)。
生物感测器通常具有与分析物相互作用的探针。该探针可设计成绑定或识别分析物。探针的示例可包括抗体、适体、DNA、RNA、抗原等。探针与分析物之间的相互作用可导致一个或多个可检测事件。例如，可检测事件可以是化学物种或粒子的释放、化学反应、发光(例如，化学发光、生物发光、电化学发光、电致发光、光致发光、萤光、磷光)、物理性质(例如，拉曼散射、颜色)或化学性质(例如，反应性、反应速率)改变。
生物感测器可具有检测器，其可以检测由于相互作用引起的可检测事件。检测器可将可检测事件变换成可以更容易测量和量化的另一个信号(例如，图像、电信号)。检测器可包括电路，其从可检测事件获得数据并且处理该数据。
生物感测器的一个类型是微阵列。微阵列可以是固体衬底(例如，载玻片、硅晶圆)上的二维阵列。阵列在不同位点处可进行不同测定。不同位点处的测定可被独立控制或测量，由此允许一个或多个分析物的复用和并行感测。微阵列在使诊断测定小型化方面是有用的。例如，微阵列可用于在没有复杂设备的领域中检测生物样品，或被不在诊所或医院的患者用于监测他或她的生理症状。
【发明内容】
本文公开这样的装置，其包括：多个位点，其配置成具有附连于此的探针，其中探针与分析物之间的相互作用生成信号；光学系统，其包括多个准直仪；感测器，其包括配置成检测信号的多个像素；其中准直仪配置成如果光的传播方向与准直仪的光轴的偏离大于阈值则基本上防止光经过。
根据实施例，感测器包括控制电路，其配置成控制像素,从像素获取数据或处理来自像素的数据。
根据实施例，设置像素使得像素中的每个光耦合于位点中的一个或多个。
根据实施例，像素通过准直仪光耦合于位点。
根据实施例，信号是冷光。
根据实施例，信号在激发辐射的激发下生成。
根据实施例，光学系统进一步包括滤光器，其中该滤光器配置成阻断激发辐射的至少一部分。
根据实施例，滤波器是二向色滤光器。
根据实施例，光学系统进一步包括透射层。
根据实施例，光学系统进一步包括多个显微透镜。
根据实施例，阈值是10°。
根据实施例，准直仪包括超材料或光子晶体。
根据实施例，准直仪配置成消除多个像素之中的相邻像素之间的光学串扰。
根据实施例，准直仪中的至少一个包括核和环绕该核的侧壁。
根据实施例，信号在激发辐射的激发下生成；其中核是基本上防止激发辐射经过而不管激发辐射的传播方向如何的材料。
根据实施例，信号在激发辐射的激发下生成；其中核包括二向色滤光器。
根据实施例，核允许信号经过而基本上未被吸收。
根据实施例，核是空隙空间。
根据实施例，侧壁使到达侧壁的信号的一部分衰减。
根据实施例，侧壁是有纹理的。
根据实施例，装置进一步包括再分布层，其配置成从像素路由数据。
根据实施例，滤光器包括超材料或光子晶体。
【附图说明】
图1A示意示出这样的系统，其包括微阵列。
图1B示意示出这样的系统，其中检测器能力集成到微阵列内。
图2A示意示出根据实施例的系统。
图2B示意示出根据实施例的系统。
图2C示意示出根据实施例，系统可包括显微透镜(其可以直接在暴露表面上制造)并且探针可附连到显微透镜。
图2D示意示出根据实施例显微透镜可在钝化层中制造。
图2E示意示出根据实施例显微透镜可在准直仪中制造。
图3A示意示出根据实施例的准直仪。
图3B示意示出根据实施例的准直仪。
图3C示意示出根据实施例的准直仪。
图3D示意示出根据实施例的准直仪。
图3E示意示出根据实施例的系统，其中滤光器和透射层两者都被省略。
图3F和图3G各自示意示出根据实施例，光学系统可具有采用阵列设置的多个准直仪。
图4示意示出根据实施例光学系统可具有微流体系统。
图5A示意示出根据实施例微阵列中的感测器可具有信号传输层并且微阵列中的光学系统可具有再分布层。
图5B示意示出图5A中的感测器的顶视图。
图5C示意示出图5A中的光学系统的底视图。
图6A示意示出根据实施例微阵列中的感测器可具有再分布层并且微阵列中的光学系统可具有信号传输层。
图6B示意示出根据实施例，图6A中的感测器的顶视图。
图6C示意示出根据实施例，图6A中的光学系统的底视图。
图6D示意示出根据实施例，图6A中的感测器的顶视图。
图6E示意示出图6A中的光学系统的底视图来图示接合垫的位置，这些接合垫定位成连接到图6D中示出的通孔。
图6F示意示出根据实施例，图6A中的感测器的顶视图。
图6G示意示出图6A中的光学系统的底视图来图示接合垫的位置，这些接合垫定位成连接到图6F中示出的通孔。
图7示意示出根据实施例微阵列中的感测器可具有再分布层，其具有例如硅直通孔(TSV)等通孔，这些通孔配置成使再分布层中的传输线在与再分布层相对的侧上连接到接合垫。
【具体实施方式】
图1A示意示出系统100，其包括微阵列105。系统100可具有图像感测器101、光学系统102和/或激发源109。该图像感测器101可配置成测量微阵列105的不同位点106处的光学性质(例如，颜色、强度)。位点106可具有附连于此的各种探针107。探针107可与分析物相互作用并且该相互作用可生成被图像感测器101可检测的信号108。信号108的生成可需要激发源109(例如，激光、UV光等)的激发。系统100的图像感测器101和光学系统102趋于庞大、易碎或昂贵并且可未具有足够高的空间分辨率来将一个位点和它的相邻位点区分开。
图1B示意示出系统150，其中检测器能力集成到微阵列155内。该微阵列155可具有多个位点156，其具有附连于此的各种探针157。探针157可与各种分析物相互作用并且该相互作用可生成被集成到微阵列155内的感测器151可检测的信号158。例如，分析物可以是萤光团标记的核酸或蛋白质片段；探针是寡核苷酸或抗体。具有被探针捕获的萤光团标记分析物的位点可以通过检测捕获分析物上来自萤光团的萤光来识别。感测器151可具有多个像素170，其配置成检测信号158(例如，颜色、强度)。像素170可具有控制电路171，其配置成控制像素170、从像素170获取数据和/或处理来自像素170的数据。可设置像素170使得每个像素170光耦合于位点156中的一个。然而，在一个位点156处生成的信号158可未完全到达光耦合于位点156的像素170。信号158的一部分172可到达光耦合于位点156的像素170，但另一个部分173可散射到相邻像素(“光学串扰”)内和/或远离所有像素170。生成信号158可需要激发辐射161(例如，激光、UV光等)。激发辐射161的一部分162可经过位点156而未散射。激发辐射161的一部分163可散射到像素170中的一些内或远离所有像素170。滤光器190可阻断部分162到达像素170。滤光器190可定位在透射层191下面或上面。然而，滤光器190可对入射方向敏感并且可未阻断部分163，尽管部分162和163具有相同波长。如果部分163到达像素170，它可以掩盖信号158。
图2A示意示出根据实施例的系统200。该系统200包括微阵列255，其包括集成感测器251和光学系统285。微阵列255可具有多个位点256，其具有附连于此的各种探针257。探针257可与各种分析物相互作用并且该相互作用可生成被感测器251可检测的信号258。感测器251可具有多个像素270，其配置成检测信号258(例如，颜色、强度)。像素270可具有控制电路271，其配置成控制像素270、从像素270获取数据和/或处理来自像素270的数据。可设置像素270使得每个像素270光耦合于位点256中的一个或多个。光学系统285可包括定位在透射层291下面或上面的滤光器290(图2B示出这样的示例，其中滤光器290在透射层291下面)。光学系统285可包括多个准直仪295，其配置成使像素270光耦合于位点256。滤光器290和透射层291可不必在与准直仪295相同的衬底上制造。相反，可制造滤光器290和透射层291并且将它们接合到准直仪295。
在实施例中，透射层291可包括氧化物或氮化物。例如，透射层291可包括玻璃。
在实施例中，滤光器290可以是二向色滤光器(也称为干涉滤光器)。滤光器290可以是低通(在阈值以下的通过频率)或带通滤光器。滤光器290可包括超材料或光子晶体。超材料具有采用重复模式设置的组成材料，通常以显微镜或比超材料设计成影响的光的波长还小的较小标度。可选择重复模式的结构和组成材料的性质来定制超材料的性质。例如，超材料可在所有频率提供透光性，但在它配置成要阻断的所选频率或多个频率处除外(例如，可以对用户造成伤害的特定激光频率)。光子晶体是周期性介电结构，其具有阻碍某一频率范围光传播的带隙。滤光器290可具有带不同折射率的多个薄材料层并且可通过交替沉积这些材料的薄层而制成。滤光器290可以是吸收式滤光器，但它将具有足够厚度以使其有效。
在实施例中，透射层291可以是绝缘材料，例如二氧化硅或氮化硅。在实施例中，甚至可省略透射层291。在实施例中，光学系统285可具有定位在位点256处的多个显微透镜292，如在图2C中示出的。这些显微透镜292可直接在位点256的暴露表面上制造并且探针257可附连到显微透镜292。备选地，显微透镜292可在钝化层291中制造，如在图2D中示出的。进一步备选地，显微透镜292可在准直仪295中制造，如在图2E中示出的。显微透镜292可配置成使在位点256处生成的光聚焦到准直仪295内。显微透镜292可配置成将来自位点256的更大部分的发光引导到耦合于此的像素内。例如，显微透镜292可捕获另外将未到达耦合于位点256(部分273来于此)的像素的部分273。
在实施例中，滤光器290、透射层291(如存在的话)、显微透镜292(如存在的话)和准直仪295可在相同衬底上集成。
在实施例中，准直仪295可配置成如果光的传播方向与准直仪295的光轴的偏离大于阈值(例如，10°、5°或1°)则基本上防止(例如，防止超过90％、99％或99.9％的)光经过。信号258的一部分272可朝光耦合于该位点156的像素270传播，但另一个部分273可朝相邻像素散射(“光学串扰”)和/或远离所有像素270。准直仪295可配置成通过基本上防止部分273经过准直仪295而基本上消除光学串扰。生成信号258可需要激发辐射261(例如，激光、UV光等)。激发辐射261的一部分262可经过位点256而未散射。激发辐射261的一部分263可朝像素270中的一些散射到其他方向或远离所有像素270。滤光器290可阻断部分262到达像素270。滤光器290可对入射方向敏感并且可未阻断部分263，尽管部分262和263具有相同波长。准直仪295可配置成基本上防止激发辐射经过而不管传播方向如何，或基本上防止远离部分261的传播方向散射的部分263经过。
在实施例中，准直仪295中的每个从位点256中的一个延伸到光耦合于该一个位点的像素270。
在实施例中，准直仪295可具有被侧壁297环绕的核296。
在图3A中示意示出的实施例中，核296可以是基本上防止(例如，防止超过90％、99％或99.9％的)激发辐射261经过而不管激发辐射的传播方向如何的材料。例如，核296可以是使激发辐射261衰减(吸收激发辐射)的材料。核296可允许信号258经过而基本上未被吸收。在该实施例中，可省略滤光器290。
在图3B中示意示出的实施例中，核296可具有结构299，如果部分(例如，部分272)的传播方向与准直仪295的光轴的偏离小于阈值(例如，10°、5°或1°)则该结构299基本上防止(例如，防止超过90％、99％或99.9％的)激发辐射261的一部分经过。例如，结构299可具有二向色滤光器、超材料或光子晶体。核296可允许信号258经过而基本上未被吸收(即，不到10％被吸收)。在该实施例中，可省略滤光器290。
在图3C中示意示出的实施例中，准直仪295的侧壁297可使激发辐射衰减(吸收激发辐射)。激发辐射261的部分263可经过滤光器290并且进入准直仪295但可能在它可以到达像素270之前到达侧壁297。可以使激发辐射衰减(吸收激发辐射)的侧壁297将基本上防止杂散激发辐射到达像素270。在实施例中，核296可以是空隙空间。即，侧壁297环绕空隙空间。
在实施例中，侧壁297可使到达侧壁的信号258的任何部分衰减(吸收它)，这基本上将防止光学串扰。
在图3D中示意示出的实施例中，侧壁297是有纹理的。例如，侧壁297与核296之间的介面298(其可以是空隙空间)可以是有纹理的。有纹理的侧壁297可以有助于使其上入射的光进一步衰减。
在图3E中示意示出的实施例中，滤光器290和透射层291两者都可被省略。准直仪295可具有暴露的顶表面294。该顶表面294可具有与它的相邻表面不同的材料，由此便于顶表面294的功能化。探针257可选择性地直接附连到顶表面294。
在图3F和图3G中示意示出的实施例中，光学系统285可具有采用阵列设置的多个准直仪295。例如，光学系统285对于每个像素270可具有专用准直仪295。例如，光学系统285可具有一组像素270共用的准直仪295。准直仪295可具有任何适合的横截面形状，例如圆形、矩形和多边形。
在实施例中，准直仪295可通过在衬底内蚀刻(通过例如深反应离子蚀刻(深RIE)、激光打孔)孔而制成。侧壁297可通过在孔的侧壁上沉积材料而制成。核296可通过填充孔而制成。在准直仪295的制造中也可使用平坦化。
在实施例中，可省略滤光器290或它的功能可集成到准直仪295内。
在图4中示意示出的实施例中，光学系统285可具有微流体系统来将反应物(例如分析物和反应产物)转移到位点256并且转移来自位点256的反应物。微流体系统可具有井、储蓄库、通道、阀或其他部件。微流体系统还可具有加热器、冷却器(例如，Peltier设备)或温度感测器。加热器、冷却器或温度感测器可位于光学系统285中、准直仪295上面或准直仪295中。加热器、冷却器或温度感测器可位于感测器251上面或感测器251中。系统200可用于多种测定。例如，系统200可以用于实施即时聚合酶链反应(例如，定量即时PCR(qPCR))。即时聚合酶链反应(即时PCR)随着反应进行来检测扩增DNA。这与在结束时检测反应产物的传统PCR形成对比。一个即时PCR技术使用用萤光团标记的序列特异性探针，该萤光团仅在探针与它的互补序列杂交后发萤光，这可以用于量化细胞或组织中的信使RNA(mRNA)和非编码RNA。
光学系统285和感测器251可在独立衬底中制造并且使用例如倒装接合、晶圆到晶圆直接接合或胶合等适合的技术接合在一起。
在图5A中示意示出的实施例中，感测器251具有信号传输层252。该信号传输层252可具有多个通孔510。信号传输层252在通孔510周围可具有电绝缘材料(例如，二氧化硅)。光学系统285可具有带传输线520和通孔530的再分布层289。传输线520使通孔530连接到接合垫540。当感测器251和光学系统285接合时，通孔510和通孔530电连接。图5A中示出的该配置允许接合垫540远离探针257定位。
图5B示出图5A中的感测器251的顶视图来图示通孔510相对于像素270和控制电路271的位置。像素270和控制电路271以虚线示出，因为它们在该视图中未直接可见。图5C示出图5A中的光学系统285的底视图来图示通孔530相对于传输线520的位置(示出为虚线，因为它们在该视图中未直接可见)。
在图6A中示意示出的实施例中，感测器251具有再分布层629。该再分布层629可具有多个通孔610和多个传输线620。再分布层629在通孔610和传输线620周围可具有电绝缘材料(例如，二氧化硅)。通孔610使控制电路271电连接到传输线620。光学系统285可具有带接合垫640的层619。再分布层629还可具有通孔630，其在感测器251与光学系统285接合时使传输线620电连接到接合垫640。接合垫640可具有通过层619中掩埋的线连接的两个部分。图6A中示出的该配置允许接合垫640远离探针257定位。
图6B示出根据实施例图6A中的感测器251的顶视图来图示通孔610、通孔630和传输线620相对于像素270和控制电路271的位置。像素270、控制电路271和传输线620以虚线示出，因为它们在该视图中未直接可见。图6C示出图6A中的光学系统285的底视图来图示接合垫640的位置，这些接合垫640定位成连接到图6B中示出的通孔630。接合垫640可具有通过层619中掩埋的线连接的两个部分。
图6D示出根据实施例图6A中的感测器251的顶视图来图示通孔610、通孔630和传输线620相对于像素270和控制电路271的位置。像素270、控制电路271和传输线620以虚线示出，因为它们在该视图中未直接可见。可逐列读出像素270。例如，来自一个270的信号可存储在与该像素270关联的控制电路271里的寄存器中；信号可依次从一个列转移到下一个，并且最终通过通孔630到其他处理电路。图6E示出图6A中的光学系统285的底视图来图示接合垫640的位置，这些接合垫640定位成连接到图6D中示出的通孔630。接合垫640可具有通过层619中掩埋的线连接的两个部分。
图6F示出根据实施例图6A中的感测器251的顶视图来图示通孔610、通孔630和传输线620相对于像素270和控制电路271的位置。像素270、控制电路271和传输线620以虚线示出，因为它们在该视图中未直接可见。可逐像素读出像素270。例如，来自一个270的信号可存储在与该像素270关联的控制电路271里的寄存器中；信号可依次从一个列转移到下一个，并且最终通过通孔630到其他处理电路。图6G示出图6A中的光学系统285的底视图来图示接合垫640的位置，这些接合垫640定位成连接到图6F中示出的通孔630。接合垫640可具有通过层619中掩埋的线连接的两个部分。
在图7中示意示出的实施例中，感测器251具有再分布层729。该再分布层729可具有多个通孔710和多个传输线720。再分布层729可在通孔710和传输线720周围具有电绝缘材料(例如，二氧化硅)。通孔710使控制电路271电连接到传输线720。再分布层729还可具有通孔730(例如，硅直通孔(TSV))，其使传输线720在与再分布层729相对的侧上电连接到接合垫740。图7中示出的该配置允许接合垫740远离探针257定位。
尽管本文公开各种方面和实施例，其他方面和实施例对于本领域内技术人员将变得明显。本文公开的各种方面和实施例是为了说明目的而不意在为限制性的，其真正范围和精神由下列权利要求指示。

Claims (14)

1.一种生物感测装置，其包括：
多个位点，其配置成具有附连于此的探针，其中所述探针与分析物之间的相互作用生成信号；
光学系统，其包括多个准直仪；
感测器，其包括配置成检测所述信号的多个像素；
其中所述准直仪中的至少一个包括核和环绕所述核的侧壁，并且所述核是空隙空间。
2.如权利要求第1项的生物感测装置，其中所述信号在激发辐射的激发下生成。
3.如权利要求第2项的生物感测装置，其中所述光学系统进一步包括滤光器，其中所述滤光器配置成阻断所述激发辐射的至少一部分。
4.如权利要求第3项的生物感测装置，其中所述滤光器是二向色滤光器。
5.如权利要求第1项的生物感测装置，其中所述光学系统进一步包括透射层。
6.如权利要求第1项的生物感测装置，其中所述光学系统进一步包括多个显微透镜。
7.如权利要求第1项的生物感测装置，其中所述准直仪包括超材料或光子晶体。
8.如权利要求第1项的生物感测装置，其中所述信号在激发辐射的激发下生成；其中所述核是基本上防止所述激发辐射经过而不管所述激发辐射的传播方向如何的材料。
9.如权利要求第1项的生物感测装置，其中所述信号在激发辐射的激发下生成；其中所述核包括二向色滤光器。
10.如权利要求第1项的生物感测装置，其中所述核允许所述信号经过而基本上未被吸收。
11.如权利要求第1项的生物感测装置，其中所述侧壁使到达所述侧壁的信号的一部分衰减。
12.如权利要求第1项的生物感测装置，其中所述侧壁是有纹理的。
13.如权利要求第3项的生物感测装置，其中所述滤光器包括超材料或光子晶体。
14.如权利要求第1项的生物感测装置，其中所述像素采用阵列设置并且配置成被逐列读出。
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