CN107513090A - 甲地孕酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
甲地孕酮的制备方法，以6‑酮基‑17a‑乙酰氧基黄体酮为原料，将原料溶入有机溶剂中，在原甲酸三乙酯存在下，与乙二醇酸催化反应得双缩酮物；再将双缩酮物溶入有机溶剂中，与格氏试剂进行格氏反应，反应完后在强酸作用下，格氏物水解，同时脱保护、脱水，通过两步反应合成甲地孕酮粗品；粗品以活性炭脱色并重结晶，得甲地孕酮产品，HPLC含量99.0～99.5%，熔点213～220℃，两步合成重量总收率80～85%。本发明相对传统方法，合成路线短，工艺操作简便，生产经济环保，合成总收率比传统方法提高30%以上，生产成本降低30‑35%；工艺中使用的溶剂可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于甾体激素药物的制备工艺技术，具体涉及到孕激素药物甲地孕酮的制备方法。
背景技术
甲地孕酮，俗名湖南1号，化学名为6-甲基-17a-乙酰氧基-孕甾-4，6-二烯-3,17-二酮，是一种孕激素药物，临床上用作口服避孕药物及计划生育，效果好，副作用小，市场前景广阔。甲地孕酮的传统生产方法，是从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经保护、氧化、裂解、消除，获得关键中间体醋酸妊娠双烯醇酮（简称双烯）为原料，经环氧化、奥氏氧化、上溴、脱溴、17位酯化等五步反应，制得关键中间体17a乙酰氧基黄体酮，再以17a乙酰氧基黄体酮为原料，经3位乙烯醚化、6位次甲基化、6位催化转位等三步反应合成甲地孕酮，其合成路线见附图 1。其中6位次甲基化反应，产生废水较多不易处理；更重要的是6位催化转位反应，使用的钯碳催化剂十分昂贵，且转位产生许多杂质，造成纯化困难，合成总收率不到40%，生产成本高，致使甲地孕酮的生产成本与市场价格居高不下，对全球甲地孕酮药物使用者的用药成本产生了重大影响。
发明内容
本发明的目的是克服传统生产工艺中反应原料贵，合成物杂质多，工艺操作复杂、环保处理难、生产成本高等诸多不足，提供一种新的甲地孕酮的制备方法。
本发明的技术方案是，甲地孕酮的制备方法，以6-酮基-17a-乙酰氧基黄体酮（简称6酮基物）为原料，将6酮基物溶入有机溶剂中，在原甲酸三乙酯存在下，与乙二醇酸催化反应得双缩酮物：6-酮基-17a-乙酰氧基-3,20-双乙撑-孕甾-4-烯-3,20-二酮；再将该双缩酮物溶入有机溶剂中，与格氏试剂进行格氏反应；在强酸作用下格氏物水解，同时3,20位脱保护，6位脱水，通过两步反应合成甲地孕酮粗品；粗品在C4以下低碳醇中以活性炭脱色并重结晶，得甲地孕酮产品，HPLC含量99.0～99.5%，熔点213～220℃，合成重量总收率80～85%。
进一步地，本发明甲地孕酮制备的具体操作步骤如下：
A：双缩酮物的制备
将6酮基物溶解于有机溶剂中，在原甲酸三乙酯存在下，与乙二醇在酸催化下，于20～50℃搅拌反应12～16小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入弱碱中和至pH 7～7.5，进一步后处理，得双缩酮物：6-酮基-17a-乙酰氧基-3,20-双乙撑-孕甾-4-烯-3,20-二酮，其HPLC含量97.5～98.5%，重量收率115～120%；
B：甲地孕酮的制备
将上述双缩酮物溶解于有机溶剂中，配成溶液备用；在另一反应瓶中，加入有机溶剂，镁粉，搅拌，控温于10-50度下，滴加或通入甲基卤代烷，制备格氏试剂，待格氏试剂做好后，慢慢滴加上述配好的双缩酮物溶液，约0.5-1.0小时滴完，滴完后，于10～80℃再保温反应8～10小时，TLC确认反应终点，反应完后，在1.0-1.5小时内慢慢滴加强酸溶液，并于40-100度继续保温反应4～8小时，TLC确认反应终点，反应完后，先加入碱液中和至体系PH6-7，再减压浓缩回收有机溶剂约90-95%，然后加入自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得甲地孕酮粗品，HPLC含量97.5-99.0%，重量收率78～82%；粗品以酒精、活性炭脱色重结晶，得甲基物：6-甲基-醋酸诺孕酮，HPLC含量99.0%以上，本步反应重量收率70～75%。
上述合成甲地孕酮的反应条件进一步说明如下：
双缩酮物的合成中，所述有机溶剂选用二氯甲烷、氯仿、甲苯、DME、二氧六环、THF中的一种；反应所用的酸催化剂选无机酸如盐酸、硫酸、磷酸，或有机酸如醋酸、对甲苯磺酸、草酸中的一种；中和所用弱碱选无机弱碱如碳酸钠，或有机弱碱如吡啶；反应温度20～50℃；反应物间的重量配比是，6酮基物：原甲酸三乙酯：乙二醇：酸=1：0.5～1.0：0.3~0.6：0.01～0.05；反应物与溶剂间的配比是，6酮基物：有机溶剂=1g：2～8ml
上述甲地孕酮合成中，所述的有机溶剂可选：甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、DME、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种；格氏试剂可选甲基氯化镁或溴化镁或碘化镁中的一种；格氏酸解、脱保护酸水解与脱水反应酸催化剂所用酸可选无机酸如盐酸、硫酸、磷酸，或有机酸如对甲苯磺酸、草酸中的一种；格氏反应温度为10～80℃，水解与脱水反应温度为20～80℃；反应物间的重量配比是，双缩酮物：格氏试剂：酸催化剂=1：0.25～0.55：0.5~1.5；反应物与溶剂间的配比是，双缩酮物：有机溶剂=1g：10～20ml。
进一步地，上述合成甲地孕酮的优化条件如下：
双缩酮物的合成中，所述有机溶剂优选二氯甲烷或甲苯；反应所用的酸催化剂选对甲苯磺酸；中和所用弱碱选吡啶；反应温度25～30℃；反应物间的重量配比：6酮基物：原甲酸三乙酯：乙二醇：酸=1：0.8：0.5：0.02；反应物与溶剂间的配比优选，6酮基物：有机溶剂=1g：6ml；
甲地孕酮合成中，所述的有机溶剂优选四氢呋喃；格氏试剂优选甲基溴化镁；格氏酸解、脱保护酸水解与脱水反应酸催化剂所用酸优选盐酸或硫酸；格氏反应温度50～55℃，水解与脱水反应温度60～65℃；反应物间的重量配比，双缩酮物：格氏试剂：酸催化剂=1：0.40：1.0；反应物与溶剂间的配比，双缩酮物：有机溶剂=1g：15ml。
本发明的有益效果是：本发明以6-酮基-17a-乙酰氧基黄体酮为原料经双缩酮化、格氏甲基化及脱水、脱保护等两步法合成甲地孕酮，相对以17a乙酰氧基黄体酮作原料的传统方法，具有合成路线短，工艺操作简便，生产经济环保，合成收率高，生产成本低等许多优点。合成总收率比传统方法提高30%以上，生产成本比传统方法降低30-35%；工艺中使用的溶剂，可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。
附图说明
图1是传统法甲地孕酮合成路线图；
图2是本发明甲地孕酮合成路线图。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明的要点与精神，下面举三个实施例予以说明甲地孕酮的制备方法。
实施例一
A、双缩酮物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g 6酮基物、600ml二氯甲烷，50g乙二醇、80ml原甲酸三乙酯、2g对甲苯磺酸，于25～30℃搅拌反应12～16小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入3ml 吡啶，搅拌20-25分钟中和酸，再减压浓缩，回收90-95%的二氯甲烷，然后加入600ml自来水，于10-15℃搅拌析晶3-4小时，离心，水洗，得双缩酮物粗品，粗品直接加入到800ml50%的酒精中，先回流1-1.5小时，再常压蒸出约400ml酒精，然后将体系冷却到-5-0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，滤饼70℃以下烘干，得双缩酮物118.2g，HPLC含量99.4%，重量收率118.2%。洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品分别套用于下批精制工艺中。
B、甲地孕酮的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述双缩酮物，用800ml的THF，搅拌升温至40～45℃，使其完全溶解，再慢慢冷却备用；在另一个2000ml反应瓶中加入700ml THF，10g金属镁粉，置换空气后，于30-35℃下开始慢慢通入溴甲烷，直至金属镁全部反应完全，停通溴甲烷，再保温搅拌反应1～1.5小时，然后升温至50-55℃，开始滴加上述备用的双缩酮物溶液，1.0-1.5小时滴完，滴完后于50-55℃保温反应8-10小时，TLC检测反应终点，反应完后，再慢慢滴加300ml 30%的盐酸，1.5-2.0小时滴完后保温于60-65℃搅拌反应6-8小时，TLC检测反应终点，反应完后，先减压浓缩，回收90-95%的THF，再加入800ml自来水，冷却至10-15℃，搅拌析晶3-4小时，过滤，洗涤，干燥，得甲地孕酮粗品，滤液和洗液合并，减压浓缩回收残余溶剂后排入废水处理池；最后将上述甲地孕酮粗品按常法用酒精、活性炭脱色重结晶，得甲地孕酮69.8g，HPLC含量99.2%，重量收率69.8%。
实施例二
A、双缩酮物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g 6酮基物、600ml甲苯，50g乙二醇、80ml原甲酸三乙酯、2g 98%的硫酸，保温于25～30℃搅拌反应12～16小时，TLC检测反应终点，反应完后加入3ml 吡啶，搅拌20-25分钟中和酸，再减压浓缩，回收90-95%的甲苯，然后加入600ml自来水，于10-15℃搅拌析晶3-4小时，离心，水洗，得双缩酮物粗品，上述粗品直接加入到800ml 50%的酒精中，先回流1-1.5小时，再常压蒸出约400ml酒精，然后将体系冷却到-5-0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，滤饼70℃以下烘干，得双缩酮物117.4g，HPLC含量99.5%，重量收率117.4%。洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品分别套用于下批精制工艺中。
B、甲地孕酮的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述双缩酮物，800ml甲苯，搅拌升温至40～45℃，使其完全溶解，再慢慢冷却备用；在另一个2000ml反应瓶中加入700mlTHF，10g金属镁粉，置换空气后，于30-35℃下开始慢慢通入氯甲烷，直至金属镁全部反应完全，停通氯甲烷，继续保温搅拌反应1～1.5小时，然后升温至50-55℃，开始滴加上述备用的双缩酮物溶液，约1.0-1.5小时滴完，滴完后于50-55℃保温反应8-10小时，TLC检测反应终点，反应完后，再慢慢滴加200ml 50%的硫酸，约1.5-2.0小时滴完，再保温于60-65℃搅拌反应6-8小时，TLC检测反应终点，反应完后，先减压浓缩，回收90-95%的THF与甲苯，再加入800ml自来水，冷却至10-15℃，搅拌析晶3-4小时，过滤，洗涤，干燥，得甲地孕酮粗品，滤液和洗液合并，减压浓缩回收残余溶剂后排入废水处理池；最后将上述甲地孕酮粗品按常法用酒精、活性炭脱色重结晶，得甲基物68.2g，HPLC含量99.5%，重量收率68.2%。
实施例三
A、双缩酮物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g 6酮基物、600ml二氯甲烷，50g乙二醇、80ml原甲酸三乙酯、10g氢氯酸的乙醇溶液，保温于25～30℃搅拌反应12～16小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入3ml 吡啶，搅拌20-25分钟中和酸，再减压浓缩，回收90-95%的二氯甲烷，然后加入600ml自来水，于10-15℃搅拌析晶3-4小时，离心，水洗，得双缩酮物粗品，上述粗品直接加入到800ml 50%的酒精中，先回流1-1.5小时，再常压蒸出约400ml酒精，然后将体系冷却到-5-0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，滤饼70℃以下烘干，得双缩酮物116.8g，HPLC含量99.6%，重量收率116.8%。洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品分别套用于下批精制工艺中。
B、甲地孕酮的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述自制双缩酮物，800ml氯仿，搅拌升温至40～45℃，使其完全溶解，再慢慢冷却备用；在另一个2000ml反应瓶中加入700ml乙醚，10g金属镁粉，置换空气后，于35-40℃下开始慢慢滴加碘甲烷，直至金属镁全部反应完全，停滴碘甲烷，继续保温搅拌反应1～1.5小时，继续升温至50-55℃，滴加上述备用的环氧物溶液，约1.0-1.5小时滴完，滴完后于50-55℃保温反应8-10小时，TLC检测反应终点，反应完后，再慢慢滴加300ml 30%的盐酸，约1.5-2.0小时滴完，滴完后保温于60-65℃搅拌反应6-8小时，TLC检测反应终点，反应完后，先减压浓缩，回收90-95%的乙醚与氯仿，再加入800ml自来水，冷却至10-15℃，搅拌析晶3-4小时，过滤，洗涤，干燥，得甲地孕酮粗品，滤液和洗液合并，减压浓缩回收残余溶剂后排入废水处理池；最后将上述甲地孕酮粗品按常法用酒精、活性炭脱色重结晶，得甲基物68.5g，HPLC含量99.2%，重量收率68.5%。
Claims (4)
1.甲地孕酮的制备方法，其特征在于，以6-酮基-17a-乙酰氧基黄体酮为原料，将原料溶入有机溶剂中，在原甲酸三乙酯存在下，与乙二醇酸催化反应得双缩酮物：6-酮基-17a-乙酰氧基-3,20-双乙撑-孕甾-4-烯-3,20-二酮；再将该双缩酮物溶入有机溶剂中，与格氏试剂进行格氏反应，在强酸作用下格氏物水解，同时3,20位脱保护，6位脱水，通过两步反应合成甲地孕酮粗品；粗品在C4以下低碳醇中以活性炭脱色并重结晶，得甲地孕酮产品，HPLC含量99.0～99.5%，熔点213～220℃，合成重量总收率80～85%。
2.根据权利要求1所述的甲地孕酮的制备方法，其特征是，具体操作步骤如下：
A、制备双缩酮物
将原料6酮基物溶解于有机溶剂中，在原甲酸三乙酯存在下，与乙二醇在酸催化下，于20～50℃搅拌反应12～16小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入弱碱中和至pH 7～7.5，进一步后处理，得双缩酮物：6-酮基-17a-乙酰氧基-3,20-双乙撑-孕甾-4-烯-3,20-二酮，其HPLC含量97.5～98.5%，重量收率115～120%；
B、制备甲地孕酮
将上述双缩酮物溶解于有机溶剂中配成溶液备用；在另一反应瓶中加入有机溶剂、镁粉，搅拌，10-50℃下滴加或通入甲基卤代烷，制备格氏试剂；格氏试剂做好后慢慢滴加双缩酮物溶液，滴完后于10～80℃再保温反应8～10小时，TLC确认反应终点，反应完后，在1.0-1.5小时内慢慢滴加强酸溶液，40-100℃继续保温反应4～8小时，TLC确认反应终点，反应完后加入碱液中和至体系pH 6-7，再减压浓缩回收有机溶剂，然后加入自来水搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得甲地孕酮粗品，HPLC含量97.5-99.0%，重量收率78～82%；粗品以酒精、活性炭脱色重结晶，得甲地孕酮：6-甲基-醋酸诺孕酮，HPLC含量99.0%以上，本步反应重量收率70～75%。
3.根据权利要求1或2所述甲地孕酮的制备方法，其特征是，
双缩酮物的合成中，所述有机溶剂选用二氯甲烷、氯仿、甲苯、DME、二氧六环、THF中的一种；酸催化剂选用无机酸或有机酸，选盐酸、硫酸、磷酸，醋酸、对甲苯磺酸、草酸中的一种；中和所用弱碱选碳酸钠或吡啶；反应温度20～50℃；反应物间的重量配比是，6酮基物：原甲酸三乙酯：乙二醇：酸=1：0.5～1.0：0.3~0.6：0.01～0.05；反应物与溶剂间的配比是：6酮基物：有机溶剂=1g：2～8ml；
甲地孕酮合成中，所述有机溶剂选用甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、DME、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种；格氏试剂选用甲基氯化镁或溴化镁或碘化镁中的一种；格氏酸解、水解与脱水反应的酸催化剂用无机酸或有机酸，选用盐酸、硫酸、磷酸，甲苯磺酸、草酸中的一种；格氏反应温度10～80℃，水解与脱水反应温度20～80℃；反应物间的重量配比是，双缩酮物：格氏试剂：酸催化剂=1：0.25～0.55：0.5~1.5； 反应物与溶剂间的配比是，双缩酮物：有机溶剂=1g：10～20ml。
4.根据权利要求1或2所述甲地孕酮的制备方法，其特征是，
双缩酮物的合成中，所述有机溶剂是二氯甲烷或甲苯；酸催化剂用对甲苯磺酸；中和所用弱碱是吡啶；反应温度25～30℃；反应物间的重量配比，6酮基物：原甲酸三乙酯：乙二醇：酸=1：0.8：0.5：0.02；反应物与溶剂间的配比，6酮基物：有机溶剂=1g：6ml；
甲地孕酮合成中，所述有机溶剂是四氢呋喃；格氏试剂是甲基溴化镁；格氏酸解、水解与脱水反应的酸催化剂是盐酸或硫酸；格氏反应温度50～55℃，水解与脱水反应温度60～65℃；反应物间的重量配比，双缩酮物：格氏试剂：酸催化剂=1：0.40：1.0；反应物与溶剂间的配比，双缩酮物：有机溶剂=1g：15ml。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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