CN117402201A - 去氧孕烯、依托孕烯及其中间体的制备方法，以及中间体 - Google Patents

去氧孕烯、依托孕烯及其中间体的制备方法，以及中间体 Download PDF

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CN117402201A CN202311352797.7A CN202311352797A CN117402201A CN 117402201 A CN117402201 A CN 117402201A CN 202311352797 A CN202311352797 A CN 202311352797A CN 117402201 A CN117402201 A CN 117402201A
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王国平
于振鹏
许辉
戚淑娴
秦玉龙
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Yangzhou Aoruite Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明公开了去氧孕烯、依托孕烯和其中间体的制备方法，以及中间体。中间体化合物1和2是新颖的化合物，化合物2的18位进行甲基取代，然后双键移位获得13位乙基化产物化合物3，化合物3的缩酮水解得到3,17位羰基产物化合物4，化合物4可经3步反应制备得到去氧孕烯，经2步反应制备得依托孕烯。本发明的去氧孕烯和依托孕烯的制备方法使用廉价、低毒性或无毒性且易得的试剂，适合工业化生产。

Description

去氧孕烯、依托孕烯及其中间体的制备方法,以及中间体
技术领域
本发明属于有机化合物制备领域，更具体地说，涉及去氧孕烯、依托孕烯及其中间体的制备方法，以及中间体。
背景技术
去氧孕烯是新一代强效孕激素(体内代谢产物为依托孕烯)，它在人体内对孕激素受体亲和力强，能有效抑制排卵作用，对雄激素受体亲和力低，故只有轻微的雄激素和蛋白同化代谢活性。但是去氧孕烯有较强的抗雌激素活性，对脂代谢无不良影响，对人体生理代谢不存在负面影响。去氧孕烯和依托孕烯的分子结构式如下所示：
对于去氧孕烯和依托孕烯的合成，国内外已经报道多条合成路线，制备去氧孕烯和依托孕烯的方法最早分别被现有DE2538862和DE2361120公开。DE2538862公开了下面的合成去氧孕烯的路线1，该路线以化合物8为起始原料，经过缩酮化反应、四乙酸铅氧化得到关键药物中间体10(内酯)。该内酯与格氏试剂反应、经过水合肼还原，进而在13-位引入乙基获得化合物12，随后经氧化和Wittig反应引入11位亚甲基获得化合物3，进一步经水解、对3位羰基进行硫醇保护、17-位乙炔基化以及脱除硫醇等步骤得到目标产物，去氧孕烯。路线1的缺陷是：在构建13位乙基时收率较低并且使用毒性较大的重金属试剂(CrO3，四乙酸铅两种重金属试剂)，对环境不友好。
中国专利CN1865276A中公开了下面的合成去氧孕烯和依托孕烯的路线2，该路线以13β-乙基-3-甲氧基-雌甾-1,3,5(10),8(9)-四烯-17β醇(化合物14)为原料，虽然无需构建13位乙基，但是工艺路线繁琐，同时多个步骤使用毒性较大的试剂(例如苯、Jonesreagent)。
Steroids,1997,29(5):572-575公开了下面的合成去氧孕烯的路线3，该路线以13β-乙基-3-甲氧基-雌甾-1,3,5(10),8(9)-四烯-17β醇(化合物14)为原料，该路线与路线2的不同之处是路线3通过锂氨还原，沃氏氧化，水解得到18-甲基雌甾-4-烯-3,17-二酮(化合物28)，再经过生物发酵引入11位羟基，氧化，缩酮保护，格式加成，甲酸条件下脱保护得到化合物13，最终经过格式试剂加成、脱除羟基以及引入乙炔基进而获得目标产物，去氧孕烯。该路线以化合物28为原料通过生物发酵引入11位羟基，通过格式加成引入11位亚甲基，在整个路线中生物发酵的效率是制约整条路线的关键点，同时使用毒性较大的重金属试剂(CrO3)。
上海计生所在现有技术，生殖与避孕，16(2)，137～140,1995，中公开了一种合成依托孕烯的合成路线(下面的路线4)，该路线将11-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3,17-二酮氧化成3,11,17-三酮，随后进行乙二醇保护，再经Wittig反应、17-位脱保护、17-位乙炔基化和3-位脱保护，即可得到依托孕烯，但是，由于在构建17-位上羟基的时候选择性差，得到的11-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3,17-二酮纯度难以保证，因混有结构不明的异构体，对随后反应产生较大的不良影响。
综上所述，现有技术中合成去氧孕烯的路线均存在使用了大量昂贵、高毒性、不易获得的试剂且工艺路线繁琐等问题，所以这些方法短期内无法实现真正意义的工业化，所以开发一种绿色环保、且有实际工业化应用价值的合成路线具有非常重要的意义。
发明内容：
针对现有技术中去氧孕烯的制备方法存在的问题，本发明一方面提供了具有以下结构的化合物，
本发明另一方面提供了一种化合物1的制备方法，其包括以下步骤：
使化合物35与碘反应，得到化合物1，
反应式如下：
在另一优选例中，化合物35与碘的反应是在光照下，在碱和助剂存在下进行的。
在另一优选例中，光照的波长为300nm～420nm，较佳地360～400nm。
在另一优选例中，所述碱选自吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、三乙胺、二乙胺，或其组合，更佳地，吡啶。
在另一优选例中，所述助剂选自碘苯二乙酯和/或四乙酸铅。
在另一优选例中，化合物35通过以下步骤制备：
(a)使化合物32与乙二醇反应，得到化合物33，
(b)使化合物33的11位羟基氧化，得到化合物34，
(c)使化合物34的11位羰基与甲基化试剂进行亲核加成反应，得到化合物35，
反应式如下：
在另一优选例中，所述步骤(c)中甲基化试剂选自甲基溴化镁、二甲基铜锂、甲基锂，更佳地，甲基锂。
本发明再一方面提供了一种化合物2的制备方法，包括以下步骤：
(1)提供化合物1，
(2)使化合物1脱水得到化合物2，
反应式如下：
在另一优选例中，步骤(2)中脱水反应在脱水剂和缚酸剂存在下进行的。
在另一优选例中，所述脱水剂选自二氯亚砜和/或甲磺酰氯，更佳地，二氯亚砜。
在另一优选例中，所述缚酸剂为有机碱，所述有机碱选自2,4,6-三甲基吡啶、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，或其组合，更佳地，吡啶。
本发明再一方面提供了一种化合物3的制备方法，包括步骤：
(1)提供化合物2，
(2)使化合物2与甲基化试剂反应得到化合物3，
反应式如下：
在另一优选例中，步骤(2)中，化合物2与甲基化试剂反应是在活化剂存在下进行的。
在另一优选例中，所述甲基化试剂选自甲基锂、甲基溴化镁，二甲基铜锂，更佳地，甲基锂。
在另一优选例中，所述活化剂选自六甲基磷酰三胺和/或四甲基乙二胺，更佳地，六甲基磷酰三胺。
本发明再一方面提供了一种去氧孕烯的制备方法，包括以下步骤：
(1)使化合物2与甲基化试剂反应得到化合物3，
(2)使化合物3水解，得到化合物4，
(3)使化合物4的3位羰基进行硫醇保护，得到化合物5，
(4)使化合物5的17-位乙炔基化，得到化合物6，
(5)使化合物6脱除硫醇，得到去氧孕烯。
反应式如下：
在另一优选例中，所述化合物2根据上述化合物2的制备方法得到。
在另一优选例中，步骤(1)得到化合物3按照上述化合物3的制备方法进行。
本发明一方面提供了一种依托孕烯的制备方法，包括以下步骤：
(1)使化合物2与甲基化试剂反应，得到化合物3，
(2)使化合物3水解，得到化合物4，
(3)使化合物4与四氢吡咯反应，得到化合物7，
(4)使化合物7的17位乙炔基化，同时脱除吡咯，得到依托孕烯，
反应式如下：
在另一优选例中，所述化合物2根据上述化合物2的制备方法得到。
在另一优选例中，步骤(1)得到化合物3按照上述化合物3的制备方法进行。
附图说明
图1是化合物1的核磁氢谱(核磁仪器的厂家为Bruker，型号为AVANCE III 300)；
图2是化合物1的核磁碳谱(核磁仪器的厂家为Bruker，型号为AVANCE III 300)；
图3是化合物1的所述化合物的质谱(所用质谱仪器的厂家为Waters，型号为Acquity H-Class UPLC+Acquity QDa Detector)；
图4是化合物2的核磁氢谱(核磁仪器的厂家、型号同上)；
图5是化合物2的核磁碳谱(核磁仪器的厂家、型号同上)；
图6是化合物2的所述化合物的质谱(所用质谱仪器的厂家为赛默飞，型号为LTQXL)。
图7是化合物3的核磁氢谱(核磁仪器的厂家、型号同上)；
具体实施方式：
针对现有技术中去氧孕烯的制备方法存在的缺陷，本申请发明人经过深入的研究，发现以现有技术均未公开的化合物1和化合物2为作为关键中间体制备去氧孕烯，可克服现有技术中去氧孕烯的制备方法存在的原料昂贵、高毒性、不易获得且工艺路线繁琐等缺点，并且还可以化合物1和化合物2为原料制备得到依托孕烯，克服现有技术中依托孕烯的制备缺陷。
化合物1的制备
本发明中，化合物1的制备方法包括步骤：使化合物35与碘反应，得到化合物1，反应式如下：
化合物35与碘的反应是在光照下，在碱和助剂存在下进行的。所述光照较佳地由汞灯光源提供。
化合物35与碘的摩尔比较佳地为1.0:0.5～3.0，更佳地为1.0:0.7～1.0。
光照的波长较佳地为300nm～420nm，更佳地为360～400nm。
所用的碱包括但不局限于吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、三乙胺、二乙胺。化合物35和碱的摩尔比较佳地为1.0:2.0～5.0，更佳地为1.0:2.0～3.0。在本发明的一个具体实施例中，所用的碱为吡啶。
所用的助剂包括但不局限于碘苯二乙酯、四乙酸铅。化合物35与碘苯二乙酯的摩尔比较佳地为1.0:1.0～5.0，更佳地为1.0:2.0～3.0。助剂，例如碘苯二乙酯的作用是协助化合物35在光照下发生碘代反应，此反应为[1,5]-氢迁移碘代反应，只有当11位羟基与13位甲基在同一平面时才能在碘苯二乙酯/碘共同作用下发生的碘代反应。
化合物35与碘反应所用的溶剂优选非质子性溶剂，可选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF或其组合。溶剂的用量为常规用量，使得反应物能够完全溶解即可。化合物35与溶剂的质量体积比较佳地为5～50mg/mL，更佳地为30～40mg/mL。在本发明的一个具体实施例中，溶剂为1,2-二氯乙烷。
化合物35与碘反应的温度较佳地为5～50℃，更佳地为15～40℃。
化合物2的制备
本发明中，化合物2的制备方法包括以下步骤：
(1)提供化合物1，
(2)使化合物1脱水得到化合物2，反应式如下：
化合物1可以按照本发明的方法制备，也可以利用其他方法制备。
步骤(2)中脱水反应在脱水剂和缚酸剂存在下进行的。所述脱水剂包括但不局限于二氯亚砜、甲磺酰氯。化合物1与脱水剂的摩尔比较佳地为1.0:1.0～5.0，更佳地为1.0:1.5～3.0。
所述缚酸剂为有机碱，包括但不局限于2,4,6-三甲基吡啶、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。化合物1与缚酸剂的摩尔比较佳地为1.0:5.0～15.0，更佳地为1.0:8.0～12.0。
步骤(2)中，反应所用溶剂可选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙腈，或其组合。溶剂的用量为常规用量，使得反应物能够完全溶解即可。在本发明的一个具体实施例中，溶剂为二氯甲烷。化合物1与溶剂的重量体积比较佳地为20～70mg/mL，更佳地40～60mg/mL。
化合物1进行脱水反应的温度为-80～-10℃，更佳地-80℃～-70℃。
化合物3的制备方法，
本发明中，化合物3的制备方法包括以下步骤：
(1)提供化合物2，
(2)使化合物2与甲基化试剂反应得到化合物3，反应式如下：
化合物2可以按照本发明的方法制备，也可以利用其他方法制备。
在本发明的一些优先例中，步骤(2)中，化合物2与甲基化试剂反应是在活化剂存在下进行的。所述甲基化试剂包括但不局限于甲基锂、甲基溴化镁，二甲基铜锂。活化剂的作用是防止甲基化试剂在超低温下聚合，起到活化甲基化试剂的作用。所述活化剂包括但不局限于六甲基磷酰三胺、四甲基乙二胺。化合物2与甲基化试剂的摩尔比较佳地为1.0:1.0～5.0，更佳地为1.0:2.0～3.0。化合物2与活化剂的摩尔比较佳地为1.0:1.0～5.0，更佳地为1.0:2.0～3.0。
化合物2与甲基化试剂反应的反应所用溶剂可选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷、甲苯，或其组合。溶剂的用量为常规用量，使得反应物能够完全溶解即可。化合物2与溶剂的质量体积比较佳为20～70mg/mL，更佳地40～60mg/mL。在本发明的一些优先例中，溶剂为四氢呋喃。化合物2与甲基化试剂反应的温度较佳地为-80～-10℃，更佳地-80℃～-70℃。
本申请发明人出人意料地发现：在由化合物2制备化合物3的过程中，除了C18位发生甲基取代外，C＝C从原来的C9、C11位迁移至C11、C19，即环内双键变为端烯，该结果是通过化合物2的核磁氢谱(参见图4)和化合物3的核磁氢谱(参见图7)推断的。从图4可以看出化合物2的核磁氢谱的低场附近仅一个不饱和氢，推测为H6；从图7可可以看出化合物3的核磁氢谱的低场附近出现三个不饱和氢，推测为H6以及H19(H19为两个氢)。并且将该化合物3用于随后去氧孕烯和依托孕烯的制备，得到了目标化合物。
去氧孕烯的制备方法
本发明中，去氧孕烯的制备方法包括以下步骤：
(1)使化合物2与甲基化试剂反应得到化合物3，
(2)使化合物3水解，得到化合物4，
(3)使化合物4的3位羰基进行硫醇保护，得到化合物5，
(4)使化合物5的17-位乙炔基化，得到化合物6，
(5)使化合物6脱除硫醇，得到去氧孕烯。
反应式如下：
步骤(1)可以按照本发明的上述化合物3的制备方法进行。
从化合物3经化合物4、化合物5、化合物6得到去氧孕烯，可根据现有技术公开的方法制备。例如，DE2538862公开的方法制备。
依托孕烯的制备方法
本发明中，依托孕烯的制备方法包括以下步骤：
(1)使化合物2与甲基化试剂反应，得到化合物3，
(2)使化合物3水解，得到化合物4，
(3)使化合物4与四氢吡咯反应，得到化合物7，
(4)使化合物7的17位乙炔基化，同时脱除吡咯，得到依托孕烯，
反应式如下：
步骤(1)可以按照本发明的上述化合物3的制备方法进行。
步骤(2)由化合物3得到化合物4可参考DE2538862公开的方法。
步骤(3)由化合物4得到化合物7的方法可按照本领域常规操作方法，例如，在醇类溶剂中，50～90℃使化合物4与四氢吡咯反应0.5～2小时。
步骤(4)由化合物7得到依托孕烯的方法可参见中国专利CN1865276A公开的由化合物7制备得到依托孕烯的方法。
化合物35的制备方法
化合物35可以按照现有技术制备，也可以按照本发明公开的以下步骤制备：
(a)使化合物32与乙二醇反应，得到化合物33，
(b)使化合物33的11位羟基氧化，得到化合物34，
(c)使化合物34的11位羰基与甲基化试剂进行亲核加成反应，得到化合物35，
反应式如下：
“11位羟基”和“11位羰基”分别是指C11上的羟基和C11上的羟基。
步骤(a)中，化合物32与乙二醇反应可按照本领域常用方法进行。本发明中，化合物32的羰基通过缩酮化反应与乙二醇形成环醚，缩酮化反应是在酸和吸水剂存在下进行的，所述酸可选自对甲苯磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸或其组合。酸起催化剂的作用，酸为化合物32重量的1/2000～1/10。吸水剂的作用是吸收缩酮化反应生成的水，促进缩酮化反应(平衡反应)向生成环醚的方向移动。所述吸水剂可选自原甲酸三甲酯和/或原乙酸三甲酯。化合物32与吸水剂的摩尔比较佳地为1.0:2.0～5.0，更佳地为1.0:3.0～4.0。缩酮化反应所用溶剂可选自环己烷、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙二醇，或其组合，更佳地，乙二醇。缩酮化反应的反应温度较佳地为0～80℃，更佳地为20～30℃。
步骤(b)中，化合物33的11位羟基进行氧化是在DMSO、碱、活化剂存在下进行了的。所述碱可选自2,4,6-三甲基吡啶、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，或其组组合。所述活化剂可选自二氯磷酸苯酯和/或三氧化硫吡啶。氧化反应所用溶剂可选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷，或其组合，较佳地甲苯。反应温度较佳地为0～80℃，更佳地为10～40℃，例如10～30℃，20～30℃。化合物33与DMSO的摩尔比较佳地为1.0:1.0～3.0。化合物33与碱的摩尔比较佳地为1.0:1.0～3.0。化合物33与活化剂的摩尔比较佳地为1.0:1.0～3.0。
步骤(c)中，甲基化试剂可选自甲基溴化镁、二甲基铜锂、甲基锂，较佳地，甲基锂。亲核加成反应的溶剂可选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯，或其组合，较佳地，四氢呋喃。亲核加成反应的温度较佳地为-80～0℃，更佳地为-80～-70℃。化合物34与甲基化试剂的摩尔比较佳地为1.0:1.0～3.0。
本发明的反应过程中，通过本领域常用的手段(例如，薄层色谱或者液相色谱)检测到原料消失或者原料在一段时间内不在减少判断反应完成，中止反应。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
本发明的去氧孕烯的制备方法，利用新的化合物1或2为原料，制备得到去氧孕烯的过程中，使用廉价、低毒性或无毒性且易得的试剂，工艺路线简单，易于工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。下列实施例所用试剂和原料如无特别说明一般市售可得。
实施例1a：3,17-二乙二缩酮-11α-羟基-雌甾-5-烯(化合物33)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入50ml环己烷、50ml乙二醇、12.49g原乙酸三甲酯、0.01g对甲苯磺酸和10.00g 11α-羟基-雌甾-4-烯3,17-二酮(化合物32)，升温至20℃保温搅拌，保温5小时，反应结束后，缓慢加入300ml乙酸乙酯和100ml水，保温搅拌30分钟，静置分层，有机相减压浓缩至干，加入50mL甲基叔丁基醚后，常温搅拌1小时，搅拌降温至0～5℃，搅拌2小时，过滤，湿品在45℃真空干燥12小时，得12.01g的3,17-二乙二缩酮-11α-羟基-雌甾-5-烯(化合物33)，收率92％，纯度99.5％。m/z calcd for C22H32O5[(M+H)+].377.50；found,377.22。
实施例1b：3,17-二乙二缩酮-11α-羟基-雌甾-5-烯(化合物33)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入50ml二氯甲烷、50ml乙二醇、14.57g原乙酸三甲酯、0.01g对甲苯磺酸和10.00g 11α-羟基-雌甾-4-烯3,17-二酮(化合物32)，升温至30℃保温搅拌，保温3小时，反应结束后，缓慢加入300ml乙酸乙酯和100ml水，保温搅拌30分钟，静置分层，有机相减压浓缩至干，加入50mL甲基叔丁基醚后，常温搅拌1小时，搅拌降温至0～5℃，搅拌2时，过滤，湿品在45℃真空干燥12小时，得12.27g的3,17-二乙二缩酮-11α-羟基-雌甾-5-烯(化合物33)，收率94％，纯度99.0％。m/z calcd for C22H32O5[(M+H)+].377.50；found,377.22。
实施例1c：3,17-二乙二缩酮-11α-羟基-雌甾-5-烯(化合物33)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml乙二醇、16.66g原乙酸三甲酯、0.05g对甲苯磺酸和10.00g 11α-羟基-雌甾-4-烯3,17-二酮(化合物32)，升温至25℃保温搅拌，保温4.5小时，反应结束后，缓慢加入300ml乙酸乙酯和100ml水，保温搅拌30分钟，静置分层，有机相减压浓缩至干，加入50mL甲基叔丁基醚后，常温搅拌1小时，搅拌降温至0～5℃，搅拌2小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得12.66g的3,17-二乙二缩酮-11α-羟基-雌甾-5-烯(化合物33)，收率97％，纯度99.2％。m/z calcd for C22H32O5[(M+H)+].377.50；found,377.22。
实施例2a：3,17-二乙二缩酮-11-酮-雌甾-5-烯(化合物34)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml二氯甲烷、5.19g DMSO、8.06g三乙胺和10.00g 3,17-二乙二缩酮-11α-羟基-雌甾-5-烯(33)，升温至20℃保温搅拌，随后将8.42g二氯磷酸苯酯缓慢滴入，保温搅拌2小时，反应结束后，缓慢加入100ml饮用水保温搅拌30分钟，静置分层，有机相减压浓缩至干，加入50mL甲醇后，常温搅拌1小时，搅拌降温至0～5℃，搅拌2小时，过滤，湿品在50℃真空干燥11小时，得9.25g的3,17-二乙二缩酮-11-酮-雌甾-5-烯(化合物34)，收率93％，纯度99.4％。m/z calcd for C22H30O5[(M+H)+].375.48；found,375.35。
实施例2b：3,17-二乙二缩酮-11-酮-雌甾-5-烯(化合物34)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml甲苯、6.23g DMSO、8.06g三乙胺和10.00g 3,17-二乙二缩酮-11α-羟基-雌甾-5-烯(化合物33)，升温至30℃保温搅拌，随后将11.23g二氯磷酸苯酯缓慢滴入，保温搅拌1.5小时，反应结束后，缓慢加入100ml饮用水保温搅拌30分钟，静置分层，有机相减压浓缩至干，加入50mL甲醇后，常温搅拌1小时，搅拌降温至0～5℃，搅拌2小时，过滤，湿品在45℃真空干燥12小时，得9.45g的3,17-二乙二缩酮-11-酮-雌甾-5-烯(化合物34)，收率95％，纯度99.7％。m/z calcd for C22H30O5[(M+H)+].375.48；found,375.35。
实施例2c：3,17-二乙二缩酮-11-酮-雌甾-5-烯(化合物34)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml四氢呋喃、6.23g DMSO、10.30g N,N-二异丙基乙胺和10.00g 3,17-二乙二缩酮-11α-羟基-雌甾-5-烯(33)，升温至20℃保温搅拌，随后加入8.45g三氧化硫吡啶络合物，保温搅拌2小时，反应结束后，缓慢加入100ml饮用水保温搅拌30分钟，减压浓缩，过滤。滤饼用50mL甲醇常温搅拌1小时，降温至0～5℃，搅拌3小时，过滤，湿品在43℃真空干燥13小时，得9.15g的3,17-二乙二缩酮-11-酮-雌甾-5-烯(34)，收率92％，纯度99.8％。m/z calcd for C22H30O5[(M+H)+].375.48；found,375.35。
实施例2d：3,17-二乙二缩酮-11-酮-雌甾-5-烯(化合物34)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml甲苯、6.23g DMSO、10.30gN,N-二异丙基乙胺和10.00g 3,17-二乙二缩酮-11α-羟基-雌甾-5-烯(化合物33)，升温至28℃保温搅拌，随后加入6.34g三氧化硫吡啶络合物，保温搅拌2小时，反应结束后，缓慢加入100ml饮用水保温搅拌30分钟，静置分层，有机相减压浓缩至干，加入50mL甲醇后，常温搅拌1小时，搅拌降温至0～5℃，搅拌1小时，过滤，湿品在48℃真空干燥11小时，得9.55g的3,17-二乙二缩酮-11-酮-雌甾-5-烯(化合物34)，收率96％，纯度99.3％。m/z calcd forC22H30O5[(M+H)+].375.48；found,375.35。
实施例3a：3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-雌甾-5-烯(化合物35)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml甲苯和10.00g 3,17-二乙二缩酮-11-酮-雌甾-5-烯(化合物34)，降温至0～5℃保温搅拌，随后将17.00ml3.1M甲基锂的二乙氧基甲烷溶液缓慢滴入，保温2小时，加入100ml饱和氯化铵保温30分钟，静置分层，有机相减压浓缩至干，加入50mL甲醇后，常温搅拌1小时，降温至0～5℃保温2小时，过滤，湿品在45℃真空干燥12小时，得10.12g的3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-雌甾-5-烯(化合物35)，收率97％，纯度99.6％。m/z calcd for C23H34O5[(M+H)+].391.53；found,391.36。
实施例3b：3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-雌甾-5-烯(化合物35)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入150ml甲基叔丁基醚和10.00g 3,17-二乙二缩酮-11-酮-雌甾-5-烯(34)，降温至0～5℃保温搅拌，随后滴加53mL，1M甲基溴化镁四氢呋喃溶液，保温2.5小时，加入100ml饱和氯化铵保温30分钟，静置分层，有机相减压浓缩至干，加入50mL甲醇后，常温搅拌1小时，降温至0～5℃保温2小时，过滤，湿品在45℃真空干燥12小时，得9.70g的3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-雌甾-5-烯(化合物35)，收率93％，纯度99.5％。m/z calcd for C23H34O5[(M+H)+].391.53；found,391.36。
实施例3c：3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-雌甾-5-烯(化合物35)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入150ml四氢呋喃和10.00g3,17-二乙二缩酮-11-酮-雌甾-5-烯(化合物34)，降温至0～5℃保温搅拌，随后将58ml 0.5M二甲基铜锂乙醚溶液，保温1.8小时，加入100ml饱和氯化铵保温30分钟，静置分层，有机相减压浓缩至干，加入50mL甲醇后，常温搅拌1小时，降温至0～5℃保温2.5小时，过滤，湿品在48℃真空干燥11小时，得10.01g的3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-雌甾-5-烯(化合物35)，收率96％，纯度99.7％。m/z calcd for C23H34O5[(M+H)+].391.53；found,391.36。
实施例4a：3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物1)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入300ml二氯甲烷、5.17g三乙胺、16.49g碘苯二乙酯和10.21g 3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-雌甾-5-烯(化合物35)，35℃溶清后，随后加入4.55g碘，在360nm波长的灯管下光照35℃搅拌0.8小时，通过TLC判断反应结束后(化合物35基本消失)，加入100ml饱和硫代硫酸钠溶液常温搅拌30分钟，静置分层，将有机相减压浓缩至干，加入50mL甲醇常温搅拌1小时，搅拌降温至0～5℃保温4小时，过滤，湿品在25℃真空干燥12小时，得12.83g的3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物1)，收率95％，纯度99.5％。得到的化合物1的核磁氢谱见图1、核磁碳谱见图2、质谱见图3。
实施例4b：3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物1)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入300ml 1,2-二氯乙烷、4.04g吡啶、20.61g碘苯二乙酯和10.21g 3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-雌甾-5-烯(化合物35)，38℃溶清后，随后加入7.15g碘，在360nm波长的灯管下光照38℃搅拌1小时，通过TLC判断反应结束后(化合物35基本消失)，加入100ml饱和硫代硫酸钠溶液常温搅拌30分钟，静置分层，将有机相减压浓缩至干，加入50mL甲醇常温搅拌1小时，搅拌降温至0～5℃保温3小时，过滤，湿品在30℃真空干燥11小时，得12.96g的3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物1)，收率96％，纯度99.3％。
实施例4c：3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物1)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入400ml甲苯、6.20g 2,4,6-三甲基吡啶、24.73g碘苯二乙酯和10.21g 3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-雌甾-5-烯(化合物35)，40℃溶清后，随后加入7.15g碘，在360nm波长的灯管下光照40℃搅拌1小时，通过TLC判断反应结束后(化合物35基本消失)，加入100ml饱和硫代硫酸钠溶液常温搅拌30分钟，静置分层，将有机相减压浓缩至干，加入50mL甲醇常温搅拌1小时，搅拌降温至0～5℃保温4小时，过滤，湿品在20℃真空干燥12小时，得12.56g的3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物1)，收率93％，纯度99.6％。
实施例4d：3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物1)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入400ml四氢呋喃、4.14g吡啶、24.73g碘苯二乙酯和10.21g 3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-雌甾-5-烯(化合物35)，40℃溶清后，随后加入7.15g碘，在360nm波长的灯管下光照40℃搅拌0.5小时，通过TLC判断反应结束后(化合物35基本消失)，加入100ml饱和硫代硫酸钠溶液常温搅拌30分钟，静置分层，将有机相减压浓缩至干，加入50mL甲醇常温搅拌1小时，搅拌降温至0～5℃保温4小时，过滤，湿品在30℃真空干燥11小时，得12.56g的3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物1)，收率93％，纯度97.8％。
实施例4e：3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物1)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入400ml甲基叔丁基醚、6.20g吡啶、25.26g碘苯二乙酯和10.21g 3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-雌甾-5-烯(化合物35)，30℃溶清后，随后加入7.15g碘，在360nm波长的灯管下光照35℃搅拌1小时，通过TLC判断反应结束后(化合物35基本消失)，加入100ml饱和硫代硫酸钠溶液常温搅拌30分钟，静置分层，将有机相减压浓缩至干，加入50mL甲醇常温搅拌1小时，搅拌降温至0～5℃保温4小时，过滤，湿品在30℃真空干燥12小时，得12.83g的3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物1)，收率95％，纯度99.1％。
实施例5a：3,17-二乙二缩酮-11-亚甲基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物2)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入200ml乙腈、19.59g三乙胺和10.11g 3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物1)降温至-70℃搅拌5min，滴加4.62g二氯亚砜，滴毕，保温搅拌2.5h，通过TLC(薄层色谱法)判断反应结束后(化合物1基本消失)，加入100ml甲醇和50ml饮用水保温搅拌0.5h，减压浓缩，往其中加入100ml二氯甲烷和50ml饮用水常温搅拌0.5h，静置分层，将有机相减压浓缩至干，加入30mL异丙醚常温搅拌1小时，降温至0～5℃保温4小时，过滤，湿品在25℃真空干燥12小时，得8.88g的3,17-二乙二缩酮-11-亚甲基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物2)，收率92％，纯度99.6％。得到的化合物2的核磁氢谱见图4、核磁碳谱见图5、质谱见图6。
实施例5b：3,17-二乙二缩酮-11-亚甲基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物2)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入200ml丙酮、15.33g吡啶和10.11g3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物1)搅拌降温至-70℃，滴加3.46g二氯亚砜，滴毕保温搅拌2.5h，通过TLC(薄层色谱法)判断反应结束后(化合物1基本消失)，加入100ml甲醇和50ml水升至常温搅拌0.5h，减压浓缩，往其中加入100ml二氯甲烷和50ml饮用水常温搅拌0.5h，静置分层，将有机相减压浓缩至干，加入30mL异丙醚常温搅拌1小时，降温至0～5℃保温4.5小时，过滤，湿品在25℃真空干燥12小时，得9.19g的3,17-二乙二缩酮-11-亚甲基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物2)，收率95％，纯度99.6％。
实施例5c：3,17-二乙二缩酮-11-亚甲基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物2)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入200ml二氯甲烷、23.47g2,4,6-三甲基吡啶和10.11g 3,17-二乙二缩酮-11α-甲基-11β-羟基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物1)搅拌降温至-80℃，滴加4.42g甲磺酰氯，滴毕保温搅拌2～3h，反应结束后，加入100ml甲醇和50ml水升至常温搅拌0.5h，减压浓缩，往其中加入100ml二氯甲烷和50ml饮用水常温搅拌0.5h，静置分层，将有机相减压浓缩至干，加入30mL异丙醚常温搅拌1小时，降温至0～5℃保温4小时，过滤，湿品在25℃真空干燥12小时，得9.28g的3,17-二乙二缩酮-11-亚甲基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物2)，收率96％，纯度98.6％。
实施例6a：3,17-二乙二缩酮-11-亚甲基-13-乙基-腺甾-5-烯(化合物3)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入200ml四氢呋喃、10.23g 3,17-二乙二缩酮-11-亚甲基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物2)和7.16g六甲基磷酰三胺降温至-70℃搅拌，滴加13ml 3.1M甲基锂的二乙氧基甲烷溶液，保温2小时，加入100ml饱和氯化铵保温30分钟，静置分层，有机相减压浓缩至干，往其中加入100ml二氯甲烷和50ml饮用水常温搅拌0.5h，静置分层，加入30mL甲醇后，常温搅拌1小时，降温至0～5℃保温2小时，过滤，湿品在50℃真空干燥12小时，得7.50g的3,17-二乙二缩酮-11-亚甲基-13-乙基-腺甾-5-烯(化合物3)，收率97％，纯度99.2％。化合物3的核磁氢谱参见图7，m/z calcd for C24H34O4[(M+H)+].387.25；found,387.01。
实施例6b：3,17-二乙二缩酮-11-亚甲基-13-乙基-腺甾-5-烯(化合物3)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入200ml 2-甲基四氢呋喃、10.23g3,17-二乙二缩酮-11-亚甲基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物2)降温至-70℃搅拌，滴加80ml0.5M二甲基铜锂乙醚溶液，保温1小时，加入100ml饱和氯化铵保温30分钟，静置分层，有机相减压浓缩至干，往其中加入100ml二氯甲烷和50ml饮用水常温搅拌0.5h，静置分层，加入30mL甲醇后，常温搅拌1小时，降温至0～5℃保温1.5小时，过滤，湿品在40℃真空干燥12小时，得7.34g的3,17-二乙二缩酮-11-亚甲基-13-乙基-腺甾-5-烯(化合物3)，收率95％，纯度99.0％。m/z calcd for C24H34O4[(M+H)+].387.25；found,387.01。
实施例6c：3,17-二乙二缩酮-11-亚甲基-13-乙基-腺甾-5-烯(化合物3)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入200ml二乙氧基甲烷、10.23g3,17-二乙二缩酮-11-亚甲基-18-碘代雌甾-5-烯(化合物2)降温至-80℃搅拌，滴加40mL，1M甲基溴化镁四氢呋喃溶液，保温3小时，加入100ml饱和氯化铵保温30分钟，静置分层，有机相减压浓缩至干，往其中加入100ml二氯甲烷和50ml饮用水常温搅拌0.5h，静置分层，加入30mL甲醇后，常温搅拌1小时，降温至0～5℃保温2小时，过滤，湿品在45℃真空干燥12小时，得7.18g的3,17-二乙二缩酮-11-亚甲基-13-乙基-腺甾-5-烯(化合物3)，收率93％，纯度99.0％。m/z calcd for C24H34O4[(M+H)+].387.25；found,387.01。
实施例7：11-亚甲基-13-乙基-腺甾-4-烯-3,17-二酮(化合物4)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml甲醇和10.15g 3,17-二乙二缩酮-11-亚甲基-13-乙基-腺甾-5-烯(化合物3)，随后加入20ml浓盐酸，常温搅拌4小时，反应结束后，减压浓缩，往其中加入100ml二氯甲烷和50ml饮用水常温搅拌0.5h，静置分层，有机层经过50ml饱和碳酸氢钠溶液和50ml饮用水分别洗涤一次后，静置分层，将有机相减压浓缩至干，加入30mL异丙醚常温搅拌1小时，降温至0～5℃保温4小时，过滤，湿品在45℃真空干燥12小时，得7.41g的11-亚甲基-13-乙基-腺甾-4-烯-3,17-二酮(化合物4)，收率96％，纯度99.5％。m/z calcd for C20H26O2[(M+H)+].299.20；found,299.09。
实施例8：3-乙二硫醇-11-亚甲基-13-乙基-腺甾-4-烯-17-酮(化合物5)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入50ml甲醇、6.31g 1,2-乙二硫醇和10.15g 11-亚甲基-13-乙基-腺甾-4-烯-3,17-二酮(化合物4)，随后加入4.76g三氟化硼乙醚溶液，常温搅拌4小时，反应结束后，往其中加入50ml饱和碳酸氢钠溶液常温搅拌0.5h，静置分层，有机层减压浓缩，往其中加入100ml二氯甲烷和50ml饮用水常温搅拌0.5h，静置分层，将有机相减压浓缩至干，加入30mL异丙醚常温搅拌1小时，降温至0～5℃保温4小时，过滤，湿品在45℃真空干燥12小时，得11.42g的3-乙二硫醇-11-亚甲基-13-乙基-腺甾-4-烯-17-酮(化合物5)，收率91％，纯度99.2％。m/z calcd for C22H30OS2[(M+H)+].375.18；found,375.02。
实施例9：3-乙二硫醇-11-亚甲基-13-乙基-腺甾-4-烯-17α-羟基-17β-乙炔基(化合物6)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml四氢呋喃、30ml叔丁醇钾，降温至0～5℃，往其中通入乙炔气体约1h，将10.22g的3-乙二硫醇-11-亚甲基-13-乙基-腺甾-4-烯-17-酮(化合物5)溶解于20ml四氢呋喃中，将其缓慢滴入体系中，滴毕后保温2h，反应结束后，往其中加入50ml饱和氯化铵溶液常温搅拌0.5h，静置分层，有机层减压浓缩，往其中加入100ml二氯甲烷和50ml饮用水常温搅拌0.5h，静置分层，将有机相减压浓缩至干，加入30mL异丙醚常温搅拌1小时，降温至0～5℃保温4小时，过滤，湿品在45℃真空干燥12小时，得10.38g的3-乙二硫醇-11-亚甲基-13-乙基-腺甾-4-烯-17α-羟基-17β-乙炔基(化合物6)，收率97％，纯度99.0％。m/z calcd for C24H32OS2[(M+H)+].401.20；found,401.03。
实施例10：去氧孕烯的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，降温至-35℃，通入氨气，直至液氨体积达到200ml刻度处，随后将5.62g金属钠加入其中，保温搅拌1h，将10.22g的3-乙二硫醇-11-亚甲基-13-乙基-腺甾-4-烯-17α-羟基-17β-乙炔基(化合物6)溶解于100ml四氢呋喃中，将其缓慢滴入体系中，滴毕后保温1～3h，反应结束后，往其中加入50ml乙醇，升至常温搅拌1h，随后继续加入50ml饮用水搅拌1h，减压浓缩，往其中加入100ml二氯甲烷和50ml饮用水常温搅拌0.5h，静置分层，将有机相减压浓缩至干，加入60mL甲苯70℃搅拌0.5小时，降温至0～5℃保温4小时，过滤，湿品在45℃真空干燥12小时，得7.28g的去氧孕烯，收率94％，纯度99.2％。m/z calcd for C22H30O[(M+H)+].311.24；found,311.17。
实施例11：13-乙基-11-亚甲基-3-(1-吡咯烷基)-腺甾-3,5(10)-二烯-17-酮(化合物7)的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，加入100ml甲醇和10.15g 11-亚甲基-13-乙基-腺甾-4-烯-3,17-二酮(化合物4)，随后加入20ml四氢吡咯，回流搅拌1小时，反应结束后，降温至0～5℃保温4小时，过滤，湿品在45℃真空干燥12小时，得11.31g的13-乙基-11-亚甲基-3-(1-吡咯烷基)-腺甾-3,5(10)-二烯-17-酮(化合物7)，收率96％，纯度99.4％。m/z calcd for C24H34NO[(M+H)+].352.54；found,352.50。
实施例12：依托孕烯的制备
向500ml四口瓶中，磁力搅拌和氮气保护下，将400ml正丁基锂和4L无水四氢呋喃混合，用降温至0℃，向混合溶液中通入乙炔气体2h，制备乙炔锂。将10.23g13-乙基-11-亚甲基-3-(1-吡咯烷基)-腺甾-3,5(10)-二烯-17-酮(化合物7)用100ml无水四氢呋喃溶解，然后滴加到乙炔锂溶液中。滴加完毕后保温搅拌3h，反应结束后，加入100ml饱和氯化铵水溶液终止反应，静置分层，合并有机层，再加入300ml2N盐酸将pH调至1-2。静置分层，水层用300ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，分别用100ml饱和碳酸氢钠水溶液和100ml饱和食盐水洗涤至中性，有机相减压浓干，加入60mL正庚烷70℃搅拌0.5小时，降温至0～5℃保温4小时，过滤，湿品在45℃真空干燥12小时，得8.77g的依托孕烯，收率95％，纯度99.6％。m/z calcdfor C22H29O2[(M+H)+].325.47；found,325.41。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.具有以下结构式所示的化合物，
2.一种化合物1的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
使化合物35与碘反应，得到化合物1，
反应式如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
化合物35与碘的反应是在光照下，在碱和助剂存在下进行的，
光照的波长为300nm～420nm，更佳地，360～400nm，和/或
所述碱选自吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、三乙胺、二乙胺，或其组合，更佳地，吡啶，和/或
所述助剂选自碘苯二乙酯和/或四乙酸铅。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，化合物35通过以下步骤制备：
(a)使化合物32与乙二醇反应，得到化合物33，
(b)使化合物33的11位羟基氧化，得到化合物34，
(c)使化合物34的11位羰基与甲基化试剂进行亲核加成反应，得到化合物35，
反应式如下：
5.一种化合物2的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)提供化合物1，
(2)使化合物1脱水得到化合物2，
反应式如下：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，脱水反应是在脱水剂和缚酸剂存在下进行的，
所述脱水剂选自二氯亚砜和/或甲磺酰氯，和/或
所述缚酸剂选自2,4,6-三甲基吡啶、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，或其组合。
7.一种化合物3的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：
(1)提供化合物2，
(2)使化合物2与甲基化试剂反应得到化合物3，
反应式如下：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物2与甲基化试剂反应是在活化剂存在下进行的，
所述甲基化试剂选自甲基锂、甲基溴化镁，二甲基铜锂，和/或
所述活化剂选自六甲基磷酰三胺和/或四甲基乙二胺。
9.一种去氧孕烯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：
(1)使化合物2与甲基化试剂反应，得到化合物3，
(2)使化合物3水解，得到化合物4，
(3)使化合物4的3位羰基进行硫醇保护，得到化合物5，
(4)使化合物5的17位乙炔基化，得到化合物6，
(5)使化合物6脱除硫醇，得到去氧孕烯，
反应式如下：
10.一种依托孕烯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：
(1)使化合物2与甲基化试剂反应，得到化合物3，
(2)使化合物3水解，得到化合物4，
(3)使化合物4与四氢吡咯反应，得到化合物7，
(4)使化合物7的17位乙炔基化，同时脱除吡咯，得到依托孕烯，
反应式如下：
11.根据权利要求9或10所述的制备方法，其特征在于，
所述化合物2根据权利要求5或6所述的方法制备，和/或
步骤(1)中得到化合物3按照权利要求7或8所述的制备方法进行。
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