CN107501054A - 一种单分散聚乙二醇单甲醚的制备方法 - Google Patents

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邓泽平
李虎
成佳
张安林
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Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
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Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups

Abstract

本发明涉及一种单分散聚乙二醇单甲醚的制备方法，主要包括以下步骤：1）将双羟基聚乙二醇与氨水加入反应瓶中，在50~100℃条件下搅拌1~5h，加入硫酸二甲酯，其中，双羟基聚乙二醇：硫酸二甲酯:氨水摩尔比为1~6:1:1~2保温，过滤除去硫酸盐沉淀；2）在真空条件下，将滤液进行蒸馏处理除去水及聚乙二醇双甲醚，再进行精馏得到聚乙二醇单甲醚；该制备方法仅需两步进行，流程工艺简单，操作简便，成本低廉，且收率高。

Description

一种单分散聚乙二醇单甲醚的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种单分散聚乙二醇单甲醚的制备方法。
背景技术
聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)是合成的高分子生物可降解材料，在生物医药学领域应用广泛，具有良好的生物、血液相容性和亲水性，无免疫原性，无毒副作用。目前在药物修饰及药物载体的研究领域，大多采用只具有一个活性端羟基的聚乙二醇单甲醚(methoxypolyethyleneglycol，mPEG)，又称甲氧基聚乙二醇，分子式为CH3(OCH2CH2)nOH，是美国国家处方集收载的新辅料，具有与PEG类似的理化性质。作为聚乙二醇的衍生物，可溶于水、乙醇和大多数高极性的有机溶剂，较甘油不易挥发，化学性质稳定，不易水解破坏，有强亲水性。蒸汽压低，对热稳定，在纺织印染工业及日化工业中作为增稠剂、润滑剂。在建材工业中，用作水泥减水剂、增强剂的原料。使用该原料合成的聚羧酸高效系减水剂有较强的水泥颗粒分散性保持能力，使产品具有掺量低、减水率高、增强效果好、耐久性、不锈蚀钢筋及对环境友好等优点。可应用在现场搅拌及远距离输送的高性能、高强度（C60以上）的商品混泥土中。
然而，mPEG的端羟基活性很弱，通常需要把端羟基变成活泼性更高的功能性基团，如对甲苯磺酸酯、氨基、羧基、醛基等，从而扩展其应用范围。其中，氨基作为重要的官能团，能够通过化学反应进一步与一些多肽如精氨酸、2-天门冬氨酸(RGD)以及2-甘氨酸结合，而且它与羧酸反应生成的酰胺键要比羟基与羧基反应生成的酯键稳定性好。因此，将氨基引入到高分子材料mPEG的表面，使其端羟基转化成氨基以后，得到的单端氨基聚乙二醇单甲醚(mPEG-NH2)反应活性显著提高，可用于蛋白质、多肽、小分子有机药物和脂质体等的药物PEG修饰，延长药物的半衰期，增强其稳定性，扩大疗效和临床应用范围。同时作为高分子合成的中间体，可用于制备缓释、控释及靶向作用的药物载体材料，制备成包载药物的纳米粒、胶束、水凝胶等，临床上用于抗肿瘤，利于药物更好地发挥长效、高效、低毒作用。
但现有技术反应收率低，反应产物纯度不高，反应成本高，并且反应大多以吡啶作为缚酸剂，中和反应中生成的盐酸，但吡啶毒性大，易损害实验人员健康，并且回收困难。
发明内容
本发明提供了一种单分散聚乙二醇单甲醚的制备方法，该方法步骤少，操作简便，收率高，主要包括以下步骤：
1）将双羟基聚乙二醇与氨水加入反应瓶中，搅拌，加入甲基化试剂，保温，过滤除去硫酸盐沉淀；2）在真空条件下，将滤液进行蒸馏处理除去水及聚乙二醇双甲醚，再进行精馏得到聚乙二醇单甲醚。
进一步地，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯。
进一步地，所述的双羟基聚乙二醇：硫酸二甲酯:氨水摩尔比为1~6:1:1~2。
更进一步地，所述步骤1）中的反应的温度为50~100℃，反应时间为1~5h。
更进一步的，所述步骤1）中双羟基聚乙二醇：硫酸二甲酯:氨水摩尔比为4:1:1，反应温度为100℃，反应时间4h。
本发明具有以下有益效果：
1）该制备方法仅需两步进行，流程工艺简单，操作简便；
2）成本低廉，且收率高。
具体实施步骤
本发明涉及一种单分散聚乙二醇单甲醚的制备方法，主要包括以下步骤：1）将双羟基聚乙二醇与氨水加入反应瓶中，在50~100℃条件下搅拌1~5h，加入硫酸二甲酯，其中，双羟基聚乙二醇：硫酸二甲酯:氨水摩尔比为1~6:1:1~2保温，过滤除去硫酸盐沉淀；2）在真空条件下，将滤液进行蒸馏处理除去水及聚乙二醇双甲醚，再进行精馏得到聚乙二醇单甲醚。更优选地，其双羟基聚乙二醇：硫酸二甲酯:氨水摩尔比为4:1:1，反应温度为100℃，反应时间4h。
实施例1
将45g三甘醇和含0.3mol的氨水加入反应瓶中，升温至50℃，搅拌下滴加7g硫酸二甲酯，滴毕，保温反应4h。过滤除去反应所生成的硫酸盐沉淀。滤液转移至蒸馏装置中，将水及聚乙二醇双甲醚等除去，然后进行减压精馏，得到6.3g三甘醇单甲醚，产率：51%。核磁数据如下：1HNMR（400MHz ，CDCl3）：δ：3.724（t，J＝6.4Hz，2H）；3 .602～3 .568 (m，10H )；3.240( s，3H )。
实施例2
将45g三甘醇和含0.3mol的氨水加入反应瓶中，升温至70℃，搅拌下滴加7g硫酸二甲酯，滴毕，保温反应4h。过滤除去反应所生成的硫酸盐沉淀。滤液转移至蒸馏装置中，将水及聚乙二醇双甲醚等除去，然后进行减压精馏，得到7.4g三甘醇单甲醚，产率：60%。核磁数据如下：1HNMR（400MHz ，CDCl3）：δ：3.724（t，J＝6.4Hz，2H）；3 .602～3 .568 (m，10H )；3.240( s，3H )。
实施例3
将45g三甘醇和含0.3mol的氨水加入反应瓶中，升温至100℃，搅拌下滴加7g硫酸二甲酯，滴毕，保温反应4h。过滤除去反应所生成的硫酸盐沉淀。滤液转移至蒸馏装置中，将水及聚乙二醇双甲醚等除去，然后进行减压精馏，得到10g三甘醇单甲醚，产率：82%。核磁数据如下：1HNMR（400MHz ，CDCl3）：δ：3.724（t，J＝6.4Hz，2H）；3 .602～3 .568 (m，10H )；3.240( s，3H )。
实施例4
将45g三甘醇和含0.3mol的氨水加入反应瓶中，升温至100℃，搅拌下滴加7g硫酸二甲酯，滴毕，保温反应1h。过滤除去反应所生成的硫酸盐沉淀。滤液转移至蒸馏装置中，将水及聚乙二醇双甲醚等除去，然后进行减压精馏，得到5.1g三甘醇单甲醚，产率：42%。核磁数据如下：1HNMR（400MHz ，CDCl3）：δ：3.724（t，J＝6.4Hz，2H）；3 .602～3 .568 (m，10H )；3.240( s，3H )。
实施例5
将45g三甘醇和含0.3mol的氨水加入反应瓶中，升温至100℃，搅拌下滴加7g硫酸二甲酯，滴毕，保温反应3h。过滤除去反应所生成的硫酸盐沉淀。滤液转移至蒸馏装置中，将水及聚乙二醇双甲醚等除去，然后进行减压精馏，得到7.2g三甘醇单甲醚，产率：59%。核磁数据如下：1HNMR（400MHz ，CDCl3）：δ：3.724（t，J＝6.4Hz，2H）；3 .602～3 .568 (m，10H )；3.240( s，3H )。
实施例6
将45g三甘醇和含0.3mol的氨水加入反应瓶中，升温至100℃，搅拌下滴加7g硫酸二甲酯，滴毕，保温反应5h。过滤除去反应所生成的硫酸盐沉淀。滤液转移至蒸馏装置中，将水及聚乙二醇双甲醚等除去，然后进行减压精馏，得到10.2g三甘醇单甲醚，产率：83%。核磁数据如下：1HNMR（400MHz ，CDCl3）：δ：3.724（t，J＝6.4Hz，2H）；3 .602～3 .568 (m，10H )；3.240( s，3H )。
实施例7
将45g三甘醇和含0.3mol的氨水加入反应瓶中，升温至100℃，搅拌下滴加28g硫酸二甲酯，滴毕，保温反应4h。过滤除去反应所生成的硫酸盐沉淀。滤液转移至蒸馏装置中，将水及聚乙二醇双甲醚等除去，然后进行减压精馏，得到27g三甘醇单甲醚，产率：56%。核磁数据如下：1HNMR（400MHz ，CDCl3）：δ：3.724（t，J＝6.4Hz，2H）；3 .602～3 .568 (m，10H )；3.240( s，3H )。
实施例8
将45g三甘醇和含0.3mol的氨水加入反应瓶中，升温至100℃，搅拌下滴加4.7g硫酸二甲酯，滴毕，保温反应4h。过滤除去反应所生成的硫酸盐沉淀。滤液转移至蒸馏装置中，将水及聚乙二醇双甲醚等除去，然后进行减压精馏，得到6.8g三甘醇单甲醚，产率：83%。核磁数据如下：1HNMR（400MHz ，CDCl3）：δ：3.724（t，J＝6.4Hz，2H）；3 .602～3 .568 (m，10H )；3.240( s，3H )。
实施例9
将45g三甘醇和含0.4mol的氨水加入反应瓶中，升温至100℃，搅拌下滴加7g硫酸二甲酯，滴毕，保温反应4h。过滤除去反应所生成的硫酸盐沉淀。滤液转移至蒸馏装置中，将水及聚乙二醇双甲醚等除去，然后进行减压精馏，得到10.1g三甘醇单甲醚，产率：82%。核磁数据如下：1HNMR（400MHz ，CDCl3）：δ：3.724（t，J＝6.4Hz，2H）；3 .602～3 .568 (m，10H )；3.240( s，3H )。
实施例10
将45g三甘醇和含0.6mol的氨水加入反应瓶中，升温至100℃，搅拌下滴加7g硫酸二甲酯，滴毕，保温反应4h。过滤除去反应所生成的硫酸盐沉淀。滤液转移至蒸馏装置中，将水及聚乙二醇双甲醚等除去，然后进行减压精馏，得到10g三甘醇单甲醚，产率：82%。核磁数据如下：1HNMR（400MHz ，CDCl3）：δ：3.724（t，J＝6.4Hz，2H）；3 .602～3 .568 (m，10H )；3.240( s，3H )。
实施例11
将45g二甘醇和含0.42mol的氨水加入反应瓶中，升温至100℃，搅拌下滴加10g硫酸二甲酯，滴毕，保温反应4h。过滤除去反应所生成的硫酸盐沉淀。滤液转移至蒸馏装置中，将水及聚乙二醇双甲醚等除去，然后进行减压精馏，得到10.2g三甘醇单甲醚，产率：80%。核磁数据如下：1HNMR（400MHz ，CDCl3）：δ：3.701（t，J＝6.4Hz，2H）；3 .589～3 .548 (m，6H )；3.245( s，3H )。
实施例12
将45g四甘醇和含0.24mol的氨水加入反应瓶中，升温至100℃，搅拌下滴加5.45g硫酸二甲酯，滴毕，保温反应4h。过滤除去反应所生成的硫酸盐沉淀。滤液转移至蒸馏装置中，将水及聚乙二醇双甲醚等除去，然后进行减压精馏，得到10.0g三甘醇单甲醚，产率：83%。核磁数据如下：1HNMR（400MHz ，CDCl3）：δ：3.715（t，J＝6.4Hz，2H）；3 .580～3 .548 (m，14H )；3.248( s，3H )。
实施例13
将45g六甘醇和含0.16mol的氨水加入反应瓶中，升温至100℃，搅拌下滴加3.75g硫酸二甲酯，滴毕，保温反应4h。过滤除去反应所生成的硫酸盐沉淀。滤液转移至蒸馏装置中，将水及聚乙二醇双甲醚等除去，然后进行减压精馏，得到10.04g三甘醇单甲醚，产率：85%。核磁数据如下：1HNMR（400MHz ，CDCl3）：δ：3.722（t，J＝6.4Hz，2H）；3 .585～3 .543(m，22H)；3.244( s，3H )。
实施例14
将45g九甘醇和含0.11mol的氨水加入反应瓶中，升温至100℃，搅拌下滴加2.55g硫酸二甲酯，滴毕，保温反应4h。过滤除去反应所生成的硫酸盐沉淀。滤液转移至蒸馏装置中，将水及聚乙二醇双甲醚等除去，然后进行减压精馏，得到10.11g三甘醇单甲醚，产率：87%。核磁数据如下：1HNMR（400MHz ，CDCl3）：δ：3.720（t，J＝6.4Hz，2H）；3 .580～3 .543(m，34H)；3.240( s，3H )。

Claims (5)

1.一种单分散聚乙二醇单甲醚的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：1）将双羟基聚乙二醇与氨水加入反应瓶中，搅拌，加入甲基化试剂，保温，过滤除去硫酸盐沉淀；2）在真空条件下，将滤液进行蒸馏处理除去水及聚乙二醇双甲醚，再进行精馏得到聚乙二醇单甲醚。
2.根据权利要求1所述的一种单分散聚乙二醇单甲醚的制备方法，其特征在于，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯。
3.根据权利要求1或2所述的一种单分散聚乙二醇单甲醚的合成，其特征在于，所述步骤1）中的双羟基聚乙二醇：硫酸二甲酯:氨水摩尔比为1~6:1:1~2。
4.根据权利要求3所述的一种单分散聚乙二醇单甲醚的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中的反应的温度为50~100℃，反应时间为1~5h。
5.根据权利要求4所述的一种单分散聚乙二醇单甲醚的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中聚乙二醇：硫酸二甲酯:氨水摩尔比为4:1:1，反应温度为100℃，反应时间4h。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN1068322A (zh) * 1991-11-11 1993-01-27 中国石油化工公司扬子石油化工公司 一种二甘醇单甲醚的制备方法

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