CN107496453A - 一种有病毒灭活功能的血浆抗凝剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及了一种具有病毒灭活功能的血浆抗凝剂,依托血检采集使用的4%枸橼酸钠为基本抗凝剂,通过添加辛酸钠、甲醛、贝塔‑丙内酯中的一种或多种病毒灭活剂实现了该血浆抗凝剂的病毒灭活功能。通过本发明的复核功能的血浆抗凝剂的使用,可以有效的避免血浆采集后,储存、运输或使用过程中的阳性血浆暴露造成人员感染的风险。确保血浆采集伊始的血浆整个生命周期的生物安全。
Description
技术领域
本专利提供了一种血液制品生产用人血浆采集过程中使用的复核抗凝剂,具有蛋白酶灭活、病毒灭活剂血浆抗凝的多种功能。有效保证血浆采集后的存放、运输和使用过程中的蛋白成分的降解影响最小,并且大幅度提高其生物安全功能,避免了阳性血浆暴露造成人员感染的风险。确保血浆采集伊始的血浆整个生命周期的生物安全。
背景技术
1 人疫苗制品的病毒灭活剂。
疫苗的灭活剂主要有两类:甲醛和贝塔-丙内酯(BPL),国内疫苗大多使用甲醛灭活,而国外多采用贝塔-丙内酯。
甲醛及其37~40%溶液即福尔马林,甲醛对病毒核酸和病毒蛋白质都有破坏作用,但首先是使病毒核酸灭活——与腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶等含有胺基的碱基结合而使病毒核酸变性。甲醛较高浓度和较长时间的作用,可与病毒蛋白质的胺基结合而形成羟甲基衍生物或二羟甲基衍生物,后者再与酰胺发生交联反应。病毒蛋白质因而变性,阻止病毒核酸的逸出。甲醛对单链核酸最为有效,故常用于RNA病毒的灭活。适当浓度的甲醛灭活病毒后,病毒抗原性、血凝性均不改变,故常用其灭活病毒制造疫苗,迄今应用的灭活病毒疫苗,约有50%以上是用甲醛作灭活剂,通常应用0.05%~0.1%~0.2%浓度的福尔马林。用甲醛灭活时间长,一般需要在37-39℃处理24h以上或更长时间。并且灭活的效果易受温度、pH、浓度、是否存在有机物、病原体的种类和含氮量等因素影响,在研究中应引起注意;残留的游离甲醛,若随疫苗注入机体后,会产生制激性反应。
贝塔-丙内酯(BPL)是一种杂环类化合物(C3H4O2),沸点155℃,常温下是无色粘稠状液体,对病毒具有很强的灭活作用。作用机理:作用于病原体DNA或RNA,改变病毒核酸结构达到灭活目的,而不直接作用于蛋白。其特点是直接作用于病毒核酸,保持免疫原性,强灭活效果。贝塔-丙内酯(BPL)直接与病毒核酸作用,而不作用于壳蛋白,不破坏病原体的免疫原性。贝塔-丙内酯极易水解,无残留,并且水解产物无毒无害。大剂量贝塔-丙内酯(BPL)虽是一种致癌物,但极易水解,在37℃水浴水解2h后消失,其水解为无毒性的人体脂肪代谢产物贝塔-羟基丙酸。另外,由于其能在疫苗液体中完全水解,不必考虑在成品疫苗中的残留。贝塔-丙内酯灭活时间短,缩短了疫苗的生产周期。37℃仅需2小时贝塔-丙内酯即可完全水解,灭活时间短,从而显著地缩短了疫苗生产周期,提高了经济效益。总之,贝塔-丙内酯(BPL)作为疫苗灭活剂,可直接作用于核酸,对病毒的灭活能力很强;不破坏病毒的血凝素抗原,保持病毒良好的免疫原性;其水解产物对机体无害,接种反应轻。故早在1984年就被选作狂犬灭活疫苗的灭活剂正式使用,现已被广泛应用于各种疫苗。
贝塔-丙内酯广泛用于病毒及灭活疫苗的研制和生产。做灭活剂使用。如用贝塔-丙内酯应使用95%以上浓度的新试剂,贝塔-丙内酯保存时间过长引起自身聚合,影响灭活效果。我国制备狂犬病疫苗时采用甲醛溶液灭活,甲醛为致癌物,残留的游离甲醛随疫苗注入人体后产生制激性反应。贝塔-丙内酯由于能在疫苗液体中完全水解,不必考虑在成品疫苗中的残留,因此可考虑在纯化前低剂量预灭活一次,提高生产工序时的安全性,在纯化后再灭活一次以确保完全灭活。BPL在国外已广泛用于各种疫苗的灭活。它是一种杂环类化合物(C3H4O2),沸点155℃,常温下是无色粘稠状液体,对病毒具有很强的灭活作用,其机理为改变病毒RNA结构达到灭活目的。贝塔-丙内酯杀灭病毒的作用很强,1g/L贝塔-丙内酯,在37℃作用2小时后即可杀灭血浆中的西方马脑炎病毒、东方马脑炎病毒、淋巴脉络丛脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、狂犬病病毒等。到目前为止,以流感病毒、猪瘟病毒、腺病毒、乙肝病毒、痘病毒、黄热病毒、微小RNA-病毒、疱疹病毒、东方马脑炎病毒、西方马脑炎病毒、委内瑞拉脑炎病毒、狂犬病病毒、鼠脑炎病毒等作试验,贝塔-丙内酯气体均能有效地将其杀灭,一般认为,贝塔-丙内脂气体杀灭病毒的有效浓度为5~30mg/L。低浓度的贝塔-丙内酯(2~4mg/L)可以破坏病毒核酸,但不改变病毒蛋白质,因此也是灭活疫苗制造中很常用的病毒灭活剂。实践中应根据病毒材料的种类和状态,应用正确浓度、使用方法、作用时间、温度等等。
2.血液制品生产用人血浆的采集。
一切直接接触血液和血浆的一次性采血器材,均应保证无菌、无热原。每批器材需检查细菌内毒素含量,应符合要求(每批抽取一定数量进行检查,每套器材用100ml氯化钠注射液通过,照附录 Ⅻ E 凝胶限度试验检查流过液的细菌内毒素含量,应小于0.5EU/ml)。每批器材应标明生产批准文号、批号、有效期及生产企业。使用前应逐袋检查,有损坏渗漏者不得使用。
抗凝剂溶液应无菌、无热原,不应含有防腐剂和抗生素。一般采用4% 注射用枸橼酸钠(C6H5Na3O7·2H2O),pH 7.2~7.6或其他适宜的抗凝剂。灭菌后抽取一定比例的成品检查装量,误差应不高于5%;使用前应逐袋检查澄明度,不得有异物或浑浊;应按附录Ⅻ E凝胶限度试验检查细菌内毒素含量,应小于5.56EU/ml。每批抗凝剂应标明生产企业、批准文号、批号及有效期。
所用氯化钠注射液应符合本版药典(二部)要求,应有正式批准文号、批号和生产企业。
3.血浆采集的生物安全困境
药品GMP规范的实施要求全生命周期实施可靠有效的控制措施。而目前的血浆采集,如果存在病毒阳性血浆,需要才将站和血浆使用企业的两次间隔时间为3个月的检验和符合检验予以确认,确认为阳性血浆之后在监管部门的监督之下集中销毁。由此可以看出,作为阳性血浆,灾厄采集之后的三个月,辗转数个存放环节及运输方式之后,才会被销毁,但是在这个过程中的任何暴露,均不能得到有效的处理,甚至这个过程中的暴露人员不知情。这对血浆管理及使用人员带来极大的安全隐患。为了控制并减少这种因为阳性血浆带来的暴露隐患,最好的措施就是研制一种符合功能的抗凝剂。
发明内容
本专利结合人用疫苗的病毒灭活剂物质和血液制品生产过程中的巴氏病毒灭活过程使用的0.16mmol/L浓度的辛酸钠的技术要求,研制了一种不破坏血浆中蛋白质成分,而灭活消除其中潜在病毒成分的血浆抗凝剂。
依托血检采集使用的4%枸橼酸钠为基本抗凝剂,通过添加辛酸钠、甲醛、贝塔-丙内酯中的一种或多种病毒灭活剂实现了该血浆抗凝剂的病毒灭活功能。通过本专利的复核功能的血浆抗凝剂的使用,可以有效的避免血浆采集后,储存、运输或使用过程中的阳性血浆暴露造成人员感染的风险。确保血浆采集伊始的血浆整个生命周期的生物安全。
本专利的复合功能抗凝剂由枸橼酸纳、辛酸钠、甲醛、贝塔-丙内酯构成,其在血浆中的组成比例为枸橼酸纳(2.5%-6.0%):辛酸钠(0-2.0%):甲醛(0-2.0%)、贝塔-丙内酯(0-4.0%)。辛酸钠、甲醛、贝塔-丙内酯是血浆抗凝剂中的病毒灭活剂,可以选用1-3种病毒灭活剂成分,病毒灭活剂的成分不影响其用量配比。
本专利的抗凝剂使用分为两个步骤,血浆采集后,首先使用4%的枸橼酸钠溶液混合抗凝对血浆小辫部分进行热合处理,而后加入抗病毒性的溶液,将带有枸橼酸钠溶液和病毒灭活剂的溶液两个部分翻转摇匀,而后快速冻结,转移到零下20摄氏度以下的冷库中存放或者零下15摄氏度以下的冷藏车中运送。血浆小辫部分分别用于采浆站、血浆使用企业的血浆样品检验。这样确保血浆样品的病毒性成分可以被有效检验,又可以有效的保证即便是阳性血浆,并且出现暴露,因为血浆中的加入病毒灭活成分可以有效的灭活病毒,低剂量的病毒在暴露感染前已经得到有效的处理,避免了暴露人员被感染的风险。
实施实例:复合功能的血浆抗凝剂的配制与使用。
1.采用无菌操作技术配制4%的枸橼酸钠溶液。
2.采用无菌操作技术配制辛酸钠(0.2):甲醛(0.1)、贝塔-丙内酯(3.6)的无菌溶液,由于贝塔-丙内酯易于降解,配制后在10天内应使用,未使用的应废弃。
3.采集血浆后,首先使用枸橼酸钠溶液抗凝,并热合血浆袋小辫。分别准备好采浆站、血浆使企业的血浆测试样品。然后按血浆的体积注入适当体积的病毒灭活溶液。将带有枸橼酸钠溶液和病毒灭活剂的溶液两个部分翻转摇匀,而后快速冻结,转移到零下20摄氏度以下的冷库中存放或者零下15摄氏度以下的冷藏车中运送。
4.阳性血浆中的病毒消除。因为辛酸钠、甲醛的使用,有效的阻碍了潜在病毒与人体的接触,街边是接触了这样的样品中的病毒,其中的这两个成分由于其分子特性,将病毒与暴露人员相对隔离,延迟病毒感染的进程。再者,贝塔-丙内酯通过进入病毒的核酸分子中,在其最终没有进行感染之前导致其丧失其生理活性,即便是短暂的暴露也不会造成人员感染,也就确保了血浆采集使用过程中潜在阳性血浆的暴露或者感染。
Claims (2)
1.一种具有病毒灭活功能、蛋白酶灭活功能、抗凝血功能的复核血浆抗凝剂,由枸橼酸纳、辛酸钠、甲醛、贝塔-丙内酯构成,其在血浆中的组成比例为枸橼酸纳(2.5%-6.0%):辛酸钠(0-2.0%):甲醛(0-2.0%)、贝塔-丙内酯(0-4.0%)。
2.按权利要求1,辛酸钠、甲醛、贝塔-丙内酯是血浆抗凝剂中的病毒灭活剂,可以选用1-3种病毒灭活剂成分,病毒灭活剂的成分不影响其用量配比。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1893960A (zh) * | 2003-12-19 | 2007-01-10 | 奥克塔法马股份有限公司 | 从非高加索人血浆生产的普遍适用的病毒灭活血浆 |
CN101005859A (zh) * | 2004-06-29 | 2007-07-25 | 利莱恩斯生命科学有限公司 | 灭病毒生物液体的制备方法 |
WO2014186754A2 (en) * | 2013-05-16 | 2014-11-20 | Board Of Regents The University Of Texas System | Dry solid aluminum adjuvant-containing vaccines and related methods thereof |
CN104830830A (zh) * | 2015-03-25 | 2015-08-12 | 厦门艾德生物医药科技有限公司 | 一种用于保护游离dna的血液抗凝剂及其应用 |
-
2017
- 2017-08-13 CN CN201710688875.9A patent/CN107496453A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1893960A (zh) * | 2003-12-19 | 2007-01-10 | 奥克塔法马股份有限公司 | 从非高加索人血浆生产的普遍适用的病毒灭活血浆 |
CN101005859A (zh) * | 2004-06-29 | 2007-07-25 | 利莱恩斯生命科学有限公司 | 灭病毒生物液体的制备方法 |
WO2014186754A2 (en) * | 2013-05-16 | 2014-11-20 | Board Of Regents The University Of Texas System | Dry solid aluminum adjuvant-containing vaccines and related methods thereof |
CN104830830A (zh) * | 2015-03-25 | 2015-08-12 | 厦门艾德生物医药科技有限公司 | 一种用于保护游离dna的血液抗凝剂及其应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
STEPHAN W: "用β-丙内酯/紫外线照射灭活血浆和血浆衍生物种的肝炎病毒和HIV", 《微生物学免疫学进展》 * |
邹莉 等: "辛酸钠对人免疫球蛋白中病毒的灭活效果", 《中国生物制品杂志》 * |
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