CN107474007A - 一种制备3，6‑二羟基苯二甲酰亚胺的方法 - Google Patents

一种制备3，6‑二羟基苯二甲酰亚胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备3，6‑二羟基苯二甲酰亚胺的方法。以3，6‑二羟基邻苯二甲腈、乙酸酐、尿素为主要原料，经过三步反应得到3，6‑二羟基苯二甲酰亚胺。本发明工艺操作简便稳定，每步产物容易分离、产率高，环境友好，综合收率为85％以上，且原料价廉易得，大幅降低了生产成本，有利于工业化规模生产。

Description

一种制备3，6-二羟基苯二甲酰亚胺的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种制备3，6-二羟基苯二甲酰亚胺的方法。
背景技术
3，6-二羟基苯二甲酰亚胺，是黄色针状晶体，英文名称：3,6-dihydroxyphthalimide，化学结构式如下：
该化合物是可作荧光指示剂和酸碱指示剂。
在已有合成方法中，文献Chemistry--A European Journal, 1996 , vol. 2, #1 p. 31 - 44报道了采用3，6-二羟基邻苯二甲腈与硫酸水溶液直接反应得到，反应仅需一步就可完成，水洗，烘干后收率46%。
该工艺比较直接，但在实际重复过程中，反应副反应较多，生成的副产物较多，经核磁确定的副产物有2种。在实验室克级规模时重复时，外标收率仅有35-45%，公斤级规模放大时，外标收率仅有23%。整体上看现有合成工艺收率低，难纯化，经济效益都不佳。
文献Russian Chemical Bulletin, 1998 , vol. 47, # 6 p. 1220 – 1222中报道了将氢氧化钾的水溶液加入3-硝基邻苯二甲酰亚胺和硫酸羟胺的异丙醇溶液中反应生成3，6-二羟基苯二甲酰亚胺的方法，收率24%。
该工艺比较直接，一步反应。但文献收率只有24%，不适合生产。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明提供了一种操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产的3，6-二羟基苯二甲酰亚胺的制备方法。
本发明提供的一种制备3，6-二羟基苯二甲酰亚胺的方法，合成路线如下：
合成路线包括三步: 3，6-二羟基邻苯二甲腈经过水解后得到3,6-二羟基邻苯二甲酸，随后3,6-二羟基邻苯二甲酸与醋酸酐反应后得到3,6-二乙酰氧基邻苯二甲酸酐，3,6-二乙酰氧基邻苯二甲酸酐经过氨解得到产物。具体包括如下操作：
第一步：3,6-二羟基邻苯二甲酸的合成
3,6-二羟基邻苯二甲腈、碱和水的混合溶液70-100℃反应，反应完成后得3,6-二羟基邻苯二甲酸。
所述碱选自氢氧化钾，氢氧化锂或氢氧化钠。
所述3,6-二羟基邻苯二甲腈与碱的摩尔投料比例为1：3-4。
第二步：3,6-二乙酰氧基邻苯二甲酸酐的合成
将有机溶剂、3,6-二羟基邻苯二甲酸和醋酸酐的混合溶液，升温反应得3,6-二乙酰氧基邻苯二甲酸酐。
本步骤中，有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲苯或上述溶剂的任意组合，优选溶剂为四氢呋喃。
所述3,6-二羟基邻苯二甲酸与醋酸酐的摩尔投料比例为1：2-4。
第三步：3，6-二羟基苯二甲酰亚胺的合成
3,6-二乙酰氧基邻苯二甲酸酐的甲酰胺溶液90-125℃下反应，得3，6-二羟基苯二甲酰亚胺。
所述3,6-二乙酰氧基邻苯二甲酸酐与甲酰胺的摩尔投料比例为1：25-35。
本发明有益效果：
1) 本发明的综合收率为83％以上，较现有46％的收率，具有显著的提升，大幅降低了生产成本，提高了该产品的市场竞争力。
2) 本发明优化了制备工艺，先3，6-二羟基邻苯二甲腈经过水解得到3,6-二羟基邻苯二甲酸，然后再做成酸酐，最后氨解得到产物。该反应过程中无明显副产物，反应过程和后处理过程操作简单，工艺重现性好，可以顺利放大到公斤级反应规模。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
本发明以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
本发明以下实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明以下实施例中所述的室温均值20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇（Aldrich）,并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析或通过HPLC分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析（TLC）是在预涂覆硅胶60 F254 0.25毫米板的玻璃板（EMD化学品公司（EMD Chemicals））上进行的，用UV光（254nm）或硅胶上的碘显像，或TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸铈溶液一起加热。
实施例1
第一步：3,6-二羟基邻苯二甲酸的合成。
在70℃下分批将（3.92kg，69.94mol）氢氧化钾加入10kg水中，体系溶清后加入3,6-二羟基邻苯二甲腈（2.8kg，17.49mol）回流反应3小时，反应中控HPLC显示峰面积杂质/产物<3%，原料/产物<1%。反应完成后降温至80℃以下，控制体系温度不高于80℃慢慢加入浓硫酸调节PH值到2-3之间，慢慢降至室温过夜。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗两次。滤饼称重3.11kg（收率90%）。
经检测，核磁谱图如下，确定该固体为3,6-二羟基邻苯二甲酸。
'HNMR (300MHz, DMSO, 25°C): δ=7.01 (s, 2H), 14.43 (s, 2H);
第二步：3,6-二乙酰氧基邻苯二甲酸酐的合成。
依次将THF（12kg）、3,6-二羟基邻苯二甲酸（2.68kg，13.53mol）和乙酸酐（4.14kg，40.59mol）加入反应釜中，加热至75度，回流12小时。TLC检测原料反应完全。反应中控HPLC显示峰面积杂质/产物<2%，原料/产物<0.5%。反应液冷却至室温，蒸干THF和乙酸酐。加入PE:EA=10:1混合溶剂打浆搅拌30分钟。过滤，滤饼真空干燥得类白色晶体3.50 kg（收率：98.0%）。
经检测，核磁谱图如下，确定该固体为3,6-二乙酰氧基邻苯二甲酸酐。
'HNMR (300MHz, DMSO, 25°C): δ=7.826 (s, 2H; Ar-H)，2.38 (s, 6H;COCH3);
第三步：3，6-二羟基苯二甲酰亚胺的合成。
将3,6-二乙酰氧基邻苯二甲酸酐（3 kg，11.36 mol）加入甲酰胺（13.54L，340mol）中，100℃反应3小时。反应中控HPLC显示峰面积杂质/产物<5%，原料/产物<1%冷却后将反应液倒入17 kg冰水中，搅拌30分钟，充分析晶。过滤，滤饼真空干燥得1.97 kg（收率97.04%）。
经检测，核磁谱图如下，确定该液体为3，6-二羟基苯二甲酰亚胺。
'HNMR (300MHz, DMSO, 25°C): δ=10.69 (bs, 1H;NH), 9.99 (bs, 2H; Ar-OH), 7.02 (s, 2H; Ar-H);
三步反应的总收率：85.58 %
实施例2
第一步：3,6-二羟基邻苯二甲酸的合成。
在70℃下分批将（14.69 kg，262.35mol）氢氧化钾加入38kg水中，体系溶清后加入3,6-二羟基邻苯二甲腈（14 kg，87.45mol）100℃反应3小时，反应中控HPLC显示峰面积杂质/产物<3%，原料/产物<1%。反应完成后降温至80℃以下，控制体系温度不高于80℃慢慢加入浓硫酸调节PH值到2-3之间，慢慢降至室温过夜。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗两次。滤饼称重15.76kg（收率91%）。
经TLC检测，确定该固体为3,6-二羟基邻苯二甲酸。
第二步：3,6-二乙酰氧基邻苯二甲酸酐的合成。
依次将THF（60kg）、3,6-二羟基邻苯二甲酸（13.4 kg，67.63mol）和乙酸酐（13.80kg，135.26 mol）加入反应釜中，加热至80度，回流12小时。TLC检测原料反应完全。反应中控HPLC显示峰面积杂质/产物<2%，原料/产物<0.5%。反应液冷却至室温，蒸干THF和乙酸酐。加入PE:EA=10:1混合溶剂打浆搅拌30分钟。过滤，滤饼真空干燥得类白色晶体17.41kg（收率：97.4%）。
经核磁检测，确定该固体为3,6-二乙酰氧基邻苯二甲酸酐。
第三步：3，6-二羟基苯二甲酰亚胺的合成。
将3,6-二乙酰氧基邻苯二甲酸酐（12 kg，45.42mol）加入甲酰胺（58.38 L，1466mol）中，120℃反应3小时。反应中控HPLC显示峰面积杂质/产物<5%，原料/产物<1%冷却后将反应液倒入70 kg冰水中，搅拌30分钟，充分析晶。过滤，滤饼真空干燥得7.85kg（收率96.43%）。
经检测，核磁确定该液体为3，6-二羟基苯二甲酰亚胺。
三步反应的总收率：85.47%
实施例3
第一步：3,6-二羟基邻苯二甲酸的合成。
在70℃下分批将（1.05 kg，26.24mol）氢氧化钠加入3.8kg水中，体系溶清后加入3,6-二羟基邻苯二甲腈（1.4 kg，8.74mol）回流反应3小时，反应中控HPLC显示峰面积杂质/产物<3%，原料/产物<1%。反应完成后降温至80℃以下，控制体系温度不高于80℃慢慢加入浓硫酸调节PH值到2-3之间，慢慢降至室温过夜。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗两次。滤饼称重1.59 kg（收率92%）。
经TLC检测，确定该固体为3,6-二羟基邻苯二甲酸。
第二步：3,6-二乙酰氧基邻苯二甲酸酐的合成。
依次将1,2-二氯乙烷（1.2 kg）、3,6-二羟基邻苯二甲酸（0.268 kg，1.35mol）和乙酸酐（0.34 kg，3.37mol）加入反应釜中，加热至85度，回流12小时。TLC检测原料反应完全。反应中控HPLC显示峰面积杂质/产物<2%，原料/产物<0.5%。反应液冷却至室温，蒸干THF和乙酸酐。加入PE:EA=10:1混合溶剂打浆搅拌30分钟。过滤，滤饼真空干燥得类白色晶体0.352kg（收率：98.6%）。
经核磁检测，确定该固体为3,6-二乙酰氧基邻苯二甲酸酐。
第三步：3，6-二羟基苯二甲酰亚胺的合成。
将3,6-二乙酰氧基邻苯二甲酸酐（0.3kg，1.14mol）加入甲酰胺（1.59 L，39.9mol）中，90℃反应3小时。反应中控HPLC显示峰面积杂质/产物<5%，原料/产物<1%冷却后将反应液倒入1.75 kg冰水中，搅拌30分钟，充分析晶。过滤，滤饼真空干燥得0.197kg（收率97.0%）。
经检测，核磁确定该液体为3，6-二羟基苯二甲酰亚胺。
三步反应的总收率：88.0%
对比实施例1
按照Chemistry--A European Journal, 1996 , vol. 2, # 1 p. 31 - 44中报道的的合成路线如下：
在冰浴下将3，6-二羟基邻苯二甲腈(20.00 g， 124.9 mmol)加入浓硫酸 (75mL) 和水(10mL)的混合溶液中。反应液升温在100℃，待原料全部溶解完后继续搅拌20分钟，反应混合物倒入冰水（200ml）中并在室温下搅拌6小时，固体过滤并用水洗，真空干燥14小时得到黄色固体三水合3，6-二羟基苯二甲酰亚胺13.47g（收率46%）。
对比实施例2
按照Chemistry--A European Journal, 1996 , vol. 2, # 1 p. 31 - 44中报道的的合成方法，等比例放大的反应如下：
在冰浴下将3，6-二羟基邻苯二甲腈(2 kg， 12.49 mol)加入浓硫酸 (7.5L) 和水(1L)的混合溶液中。反应液升温在100℃，待原料全部溶解完后继续搅拌20分钟，反应混合物倒入冰水（20L）中并在室温下搅拌6小时，固体过滤并用水洗，真空干燥14小时得到黄色固体三水合3，6-二羟基苯二甲酰亚胺0.67kg（收率23%）。由于产物和副产物的水溶性都很好，有大量产物都在纯化过程中流失了。将副产物富集后用二氯甲烷和甲醇过柱子分到的副产物有3，6-二羟基邻苯二甲酸和2,5-二羟基苯甲酸。
对比实施例3
按照Russian Chemical Bulletin, 1998 , vol. 47, # 6 p. 1220 – 1222中报道的的合成路线如下：
将3-硝基邻苯二甲酰亚胺(5 g)和硫酸羟胺粉末(11 g)依次加入异丙醇(90 mL)中。反应混合物搅拌均匀。一次性加入氢氧化钾（6g）的水（5ml）溶液。得到一个红色液体。反应液温度慢慢升温至40℃，溶液搅拌30分钟，过滤，用水做重结晶两次，80℃下干燥得1.4g黄色针状晶体，120℃下真空烘干后得1.12g（收率24%）黄色粉末。

Claims (7)

1.一种制备3，6-二羟基苯二甲酰亚胺的方法，其特征在于，包括如下步骤：3，6-二羟基邻苯二甲腈经过水解后得到3,6-二羟基邻苯二甲酸，随后3,6-二羟基邻苯二甲酸与醋酸酐反应后得到3,6-二乙酰氧基邻苯二甲酸酐，3,6-二乙酰氧基邻苯二甲酸酐经过氨解得到3，6-二羟基苯二甲酰亚胺。
2.根据权利要求1中一种制备3，6-二羟基苯二甲酰亚胺的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
第一步：3,6-二羟基邻苯二甲酸的合成
3,6-二羟基邻苯二甲腈、碱和水的混合溶液70-100℃反应，反应完成后得3,6-二羟基邻苯二甲酸；
第二步：3,6-二乙酰氧基邻苯二甲酸酐的合成
将有机溶剂、3,6-二羟基邻苯二甲酸和醋酸酐的混合溶液，升温反应得3,6-二乙酰氧基邻苯二甲酸酐；
第三步：3，6-二羟基苯二甲酰亚胺的合成
3,6-二乙酰氧基邻苯二甲酸酐的甲酰胺溶液90-125℃下反应，得3，6-二羟基苯二甲酰亚胺。
3.根据权利要求1或2中一种制备3，6-二羟基苯二甲酰亚胺的方法，其特征在于：第一步中，所述碱选自氢氧化钾，氢氧化锂或氢氧化钠。
4.根据权利要求1或2中一种制备3，6-二羟基苯二甲酰亚胺的方法，其特征在于：第一步中，所述3,6-二羟基邻苯二甲腈与碱的摩尔投料比例为1：3-4。
5.根据权利要求1或2中一种制备3，6-二羟基苯二甲酰亚胺的方法，其特征在于：第二步中，所述有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲苯或上述溶剂的任意组合。
6.根据权利要求1或2中一种制备3，6-二羟基苯二甲酰亚胺的方法，其特征在于：第二步中，所述3,6-二羟基邻苯二甲酸与醋酸酐的摩尔投料比例为1：2-4。
7.根据权利要求1或2中一种制备3，6-二羟基苯二甲酰亚胺的方法，其特征在于：第三步中，所述3,6-二乙酰氧基邻苯二甲酸酐与甲酰胺的摩尔投料比例为1：25-35。
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