CN107433194A - 一种尿毒症毒素吸附剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种尿毒症毒素吸附剂的制备方法，包括以下步骤：(1)壳聚糖的预处理；(2)壳聚糖交联树脂的制备；(3)除杂处理：按重量份数计，将100份壳聚糖交联树脂进行浸提处理，晾干，然后放入高压反应釜中，加入300～500份去离子水，然后在压力为22～23MPa、温度为365～380℃的条件下反应30～45min，过滤后，将滤渣进行喷雾干燥，得到尿毒症毒素吸附剂。本发明制备的尿毒症毒素吸附剂的纯度高，且能高效吸附尿毒症中的毒素，有利于尿毒症患者的血浆内的毒素的清除，具有广大的市场推广价值。

Description

一种尿毒症毒素吸附剂的制备方法

【技术领域】

本发明涉及毒素吸附剂的制备领域，特别涉及一种尿毒症毒素吸附剂的制备方法。

【背景技术】

尿毒症是一种严重威胁患者生命的疾病，是由原发性或继发性肾脏疾患所造成的一种肾结构和功能的损伤，是各种慢性肾脏疾病持续进行性发展的最终阶段。由于全球性肾源不足或患者自身原因，全球每年100万以上终末期肾病患者须依赖血液净化维持生命。近60年全球生物医学界的共同努力使尿毒症毒素成分及相应生物效应日趋明朗，清除这些毒素的体外净化治疗从维持生命发展到提高生活质量，并正常回归社会。

血液净化的治疗方法中应用最为普遍的就是血液透析疗法和血液灌流治疗法，血液透析主要用作清除小分子物质，而血液灌流主要是吸附一些较大分子的物质，特别是蛋白结合率较高的物质，一般做血液灌流时并交换使用血液透析。患者在经过定期的透析治疗后，凭借血液与透析液进行的物质交换，可以清除一些代谢废物，有效地纠正其体内的水、电解质及酸碱平衡的失调，缓解症状。但对于长期血液透析治疗的患者，其体内毒素的积累会达到较高的程度，使患者产生包括神经系统疾患在内的一系列临床症状，因此，在对患者体内积蓄的毒素以血液灌流的方式将患者的血液通过体外循环，引入装有特定固态吸附剂的容器中，吸附清除患者体内滞留的中、小分子毒素，从而有效地控制和治疗尿毒症，那么对减轻患者的痛苦，延长其生命，无疑会有重要的意义。

以戊二醛和壳聚糖交联形成的交联树脂为基体材料制备的尿毒症毒素吸附剂由于其生物相容性、低毒性、生物降解性、几乎无过敏性和具有多功能医学功能等性质，具有广阔的市场应用价值。但是以戊二醛和壳聚糖交联而成的交联树脂对于的毒素的吸附量低且交联树脂的内部存在着交联程度较低的“碎片”，由于壳聚糖交联树脂在水溶液中有较大的溶胀度，这些“碎片”会从树脂内部溶出，当血液流经吸附剂时，“碎片”作为异物进入血液，可能会引起凝血等严重后果。因此，研究一种具有高纯度能够高效吸附尿毒症毒素的尿毒症毒素吸附剂具有广阔的市场前景。

【发明内容】

本发明目的在于提供一种尿毒症毒素吸附剂的制备方法，本发明先对壳聚糖进行预处理，然后采用碳基固体酸催化剂的催化作用下使壳聚糖材料和戊二醛进行交联反应，最后采用超临界水作为溶解，溶解壳聚糖交联树脂中的杂质，提高壳聚糖交联树脂的纯度。本发明制备的尿毒症毒素吸附剂的纯度高，而且能高效吸附尿毒症中的毒素，有利于尿毒症患者的血浆内的毒素的清除，具有广大的市场推广价值。

为达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：一种尿毒症毒素吸附剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)壳聚糖的预处理：按重量份数计，将5～8份甲苯分散剂以1mL/min的条件下滴定到100份质量分数为2％的壳聚糖乙酸溶液中，同时在温度为40～45℃、搅拌速度为200～400r/min的条件下搅拌壳聚糖乙酸溶液30～45min，得到预处理的壳聚糖材料；

(2)壳聚糖交联树脂的制备：按重量份数计，将60～80份预处理的壳聚糖材料、1份碳基固体酸催化剂和60～70份质量分数为40～50％的戊二醛溶液混合，然后放入反应器中，在氮气环境、微波功率为1000～1500w、温度50～65℃和搅拌速度为500～1000r/min的条件下反应1.5～3h，得到壳聚糖交联树脂；

(3)除杂处理：按重量份数计，将100份壳聚糖交联树脂进行浸提处理，晾干，然后放入高压反应釜中，加入300～500份去离子水，然后在压力为22～23MPa、温度为365～380℃的条件下反应30～45min，过滤后，将滤渣进行喷雾干燥，得到尿毒症毒素吸附剂。

在本发明中，作为进一步说明，步骤(2)所述的碳基固体酸催化剂由下述方法制备：按重量份数计，将10～35份碳酸钙和25～40份碳化硅置管式炉中，充入惰性气体，在温度为550～700℃、压力为0.3～0.5MPa条件下碳化10～13h，然后加入100份浓硫酸和30份浓硝酸，在150～200℃下反应5～8h，冷却至室温，洗涤、晾干后，得到碳基固体酸催化剂。

在本发明中，作为进一步说明，步骤(3)所述的浸提处理为将壳聚糖交联树脂浸泡在四氯化碳溶液中，然后在温度为40～50℃、红外照射功率为500～800w的条件下浸提2～3h。

在本发明中，作为进一步说明，步骤(1)所述的甲苯催化剂为甲苯-聚丙烯酰胺混合物或甲苯-乙二胺混合物。

在本发明中，作为进一步说明，所述的甲苯-聚丙烯酰胺混合物中甲苯和聚丙烯酰胺的体积比为90～95：1。

在本发明中，作为进一步说明，所述的甲苯-乙二胺混合物中甲苯和乙二胺的体积比为75～88：1。

部分原料的功能介绍如下：

戊二醛，它是带有刺激性气味的无色透明油状液体，溶于热水，在本发明中用作和壳聚糖反应生产壳聚糖交联树脂的原料。

碳酸钙和碳化硅在本发明中用作制备碳基固体酸催化剂的碳基原料。

浓硫酸和浓硝酸，在本发明中用作制备碳基固体酸催化剂的原料，用于对碳基原料进行磺化反应和硝化反应。

四氯化碳，在本发明中用作溶剂。

甲苯在本发明中用作甲苯分散剂的主要原料。

聚丙烯酰胺在本发明中用来做甲苯分散剂的原料。

乙二胺在本发明中用来做甲苯分散剂的原料。

本发明具有以下有益效果：

1.本发明制备的壳聚糖交联树脂交联程度高、效率高和生成物纯度高。本发明通过在壳聚糖交联反应过程中添加碳基固体酸催化剂的方式，促进交联反应的进行，提高壳聚糖交联树脂的纯度，进而能够高吸附尿毒症毒素。一方面，在壳聚糖交联树脂的制备过程中，壳聚糖分子上的氨基和戊二醛发生Schiff碱反应生成交联树脂，通过在反应中添加碳基固体酸催化剂，而碳基固体酸催化剂中具有的磺酸基和硝酸基具有较高的活性，能够提高壳聚糖和戊二醛的交联程度，减少交联树脂中交联程度较低的物质的生成，进而提高壳聚糖交联树脂成分的稳定性。另一方面，本发明通过在氮气环境、微波处理和高速搅拌的反应条件，能够避免交联反应过程中隔绝氧气对于不稳定物质产生氧化反应的发生，还能通过微波的高效热能振动的作用，加快交联反应的进行，促进交联树脂的生成。本发明对于制备壳聚糖交联树脂的过程中所采用的技术手段，从不同原理和不同角度促进交联树脂的生成，所采用的技术手段相互促进、相互配合、环环相扣，所达到的总效果远远高于单个技术手段所达到的效果的简单加和。

2.本发明采用超临界水对壳聚糖交联树脂中的杂质进行溶解，进而提高吸附剂的纯度。壳聚糖交联树脂中交联程度较低的聚合物能够在超临界状态下的强外力作用下溶解在超临界水中，而含有不稳定化学键的物质能够被超临界水氧化，进而使该不稳定物质发生反应而溶解在超临界水中，进一步提高了壳聚糖交联树脂的纯度。

【具体实施方式】

实施例1：

1.前期准备：

碳基固体酸催化剂的制备：按重量份数计，将10份碳酸钙和25份碳化硅置管式炉中，充入惰性气体，在温度为550℃、压力为0.3MPa条件下碳化10h，然后加入100份浓硫酸和30份浓硝酸，在150℃下反应5h，冷却至室温，洗涤、晾干后，得到碳基固体酸催化剂。

将上述前期制备而得的物质用于下述尿毒症毒素吸附剂的制备方法上。

2.一种尿毒症毒素吸附剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)壳聚糖的预处理：按重量份数计，将5份甲苯-聚丙烯酰胺混合物以1mL/min的条件下滴定到100份质量分数为2％的壳聚糖乙酸溶液中，甲苯-聚丙烯酰胺混合物中甲苯和聚丙烯酰胺的体积比为90：1，同时在温度为40℃、搅拌速度为200r/min的条件下搅拌壳聚糖乙酸溶液30min，得到预处理的壳聚糖材料；

(2)壳聚糖交联树脂的制备：按重量份数计，将60份预处理的壳聚糖材料、1份碳基固体酸催化剂和60份质量分数为40％的戊二醛溶液混合，然后放入反应器中，在氮气环境、微波功率为1000w、温度50℃和搅拌速度为500r/min的条件下反应1.5h，得到壳聚糖交联树脂；

(3)除杂处理：按重量份数计，将100份壳聚糖交联树脂浸泡在四氯化碳溶液中，然后在温度为40℃、红外照射功率为500w的条件下浸提2h，晾干，然后放入高压反应釜中，加入300份去离子水，然后在压力为22MPa、温度为365℃的条件下反应30min，过滤后，将滤渣进行喷雾干燥，得到尿毒症毒素吸附剂。

经检测，尿毒症毒素吸附剂的纯度为95.13％。

实施例2：

1.前期准备：

碳基固体酸催化剂的制备：按重量份数计，将15份碳酸钙和28份碳化硅置管式炉中，充入惰性气体，在温度为575℃、压力为0.35MPa条件下碳化11h，然后加入100份浓硫酸和30份浓硝酸，在159℃下反应6h，冷却至室温，洗涤、晾干后，得到碳基固体酸催化剂。

将上述前期制备而得的物质用于下述尿毒症毒素吸附剂的制备方法上。

2.一种尿毒症毒素吸附剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)壳聚糖的预处理：按重量份数计，将6份甲苯-聚丙烯酰胺混合物以1mL/min的条件下滴定到100份质量分数为2％的壳聚糖乙酸溶液中，甲苯-聚丙烯酰胺混合物中甲苯和聚丙烯酰胺的体积比为92：1，同时在温度为43℃、搅拌速度为280r/min的条件下搅拌壳聚糖乙酸溶液40min，得到预处理的壳聚糖材料；

(2)壳聚糖交联树脂的制备：按重量份数计，将65份预处理的壳聚糖材料、1份碳基固体酸催化剂和63份质量分数为44％的戊二醛溶液混合，然后放入反应器中，在氮气环境、微波功率为1200w、温度57℃和搅拌速度为600r/min的条件下反应2h，得到壳聚糖交联树脂；

(3)除杂处理：按重量份数计，将100份壳聚糖交联树脂浸泡在四氯化碳溶液中，然后在温度为43℃、红外照射功率为600w的条件下浸提2.5h，晾干，然后放入高压反应釜中，加入365份去离子水，然后在压力为22.5MPa、温度为370℃的条件下反应39min，过滤后，将滤渣进行喷雾干燥，得到尿毒症毒素吸附剂。

经检测，尿毒症毒素吸附剂的纯度为95.42％。

实施例3：

1.前期准备：

碳基固体酸催化剂的制备：按重量份数计，将20份碳酸钙和30份碳化硅置管式炉中，充入惰性气体，在温度为600℃、压力为0.4MPa条件下碳化12h，然后加入100份浓硫酸和30份浓硝酸，在175℃下反应7h，冷却至室温，洗涤、晾干后，得到碳基固体酸催化剂。

将上述前期制备而得的物质用于下述尿毒症毒素吸附剂的制备方法上。

2.一种尿毒症毒素吸附剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)壳聚糖的预处理：按重量份数计，将7份甲苯-聚丙烯酰胺混合物以1mL/min的条件下滴定到100份质量分数为2％的壳聚糖乙酸溶液中，甲苯-聚丙烯酰胺混合物中甲苯和聚丙烯酰胺的体积比为95：1，同时在温度为41℃、搅拌速度为330r/min的条件下搅拌壳聚糖乙酸溶液42min，得到预处理的壳聚糖材料；

(2)壳聚糖交联树脂的制备：按重量份数计，将75份预处理的壳聚糖材料、1份碳基固体酸催化剂和66份质量分数为48％的戊二醛溶液混合，然后放入反应器中，在氮气环境、微波功率为1300w、温度60℃和搅拌速度为700r/min的条件下反应2.5h，得到壳聚糖交联树脂；

(3)除杂处理：按重量份数计，将100份壳聚糖交联树脂浸泡在四氯化碳溶液中，然后在温度为46℃、红外照射功率为700w的条件下浸提2h，晾干，然后放入高压反应釜中，加入450份去离子水，然后在压力为22.5MPa、温度为372℃的条件下反应40min，过滤后，将滤渣进行喷雾干燥，得到尿毒症毒素吸附剂。

经检测，尿毒症毒素吸附剂的纯度为96.55％。

实施例4：

1.前期准备：

碳基固体酸催化剂的制备：按重量份数计，将30份碳酸钙和36份碳化硅置管式炉中，充入惰性气体，在温度为640℃、压力为0.45MPa条件下碳化12h，然后加入100份浓硫酸和30份浓硝酸，在190℃下反应6h，冷却至室温，洗涤、晾干后，得到碳基固体酸催化剂。

将上述前期制备而得的物质用于下述尿毒症毒素吸附剂的制备方法上。

2.一种尿毒症毒素吸附剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)壳聚糖的预处理：按重量份数计，将6份甲苯-乙二胺混合物以1mL/min的条件下滴定到100份质量分数为2％的壳聚糖乙酸溶液中，甲苯-乙二胺混合物中甲苯和乙二胺的体积比为75：1，同时在温度为43℃、搅拌速度为340r/min的条件下搅拌壳聚糖乙酸溶液37min，得到预处理的壳聚糖材料；

(2)壳聚糖交联树脂的制备：按重量份数计，将63份预处理的壳聚糖材料、1份碳基固体酸催化剂和64份质量分数为46％的戊二醛溶液混合，然后放入反应器中，在氮气环境、微波功率为1400w、温度62℃和搅拌速度为900r/min的条件下反应2h，得到壳聚糖交联树脂；

(3)除杂处理：按重量份数计，将100份壳聚糖交联树脂浸泡在四氯化碳溶液中，然后在温度为46℃、红外照射功率为650w的条件下浸提3h，晾干，然后放入高压反应釜中，加入390份去离子水，然后在压力为22.3MPa、温度为370℃的条件下反应34min，过滤后，将滤渣进行喷雾干燥，得到尿毒症毒素吸附剂。

经检测，尿毒症毒素吸附剂的纯度为96.93％。

实施例5：

1.前期准备：

碳基固体酸催化剂的制备：按重量份数计，将28份碳酸钙和33份碳化硅置管式炉中，充入惰性气体，在温度为630℃、压力为0.4MPa条件下碳化12.5h，然后加入100份浓硫酸和30份浓硝酸，在160℃下反应7h，冷却至室温，洗涤、晾干后，得到碳基固体酸催化剂。

将上述前期制备而得的物质用于下述尿毒症毒素吸附剂的制备方法上。

2.一种尿毒症毒素吸附剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)壳聚糖的预处理：按重量份数计，将7份甲苯-乙二胺混合物以1mL/min的条件下滴定到100份质量分数为2％的壳聚糖乙酸溶液中，甲苯-乙二胺混合物中甲苯和乙二胺的体积比为79：1，同时在温度为44℃、搅拌速度为360r/min的条件下搅拌壳聚糖乙酸溶液39min，得到预处理的壳聚糖材料；

(2)壳聚糖交联树脂的制备：按重量份数计，将73份预处理的壳聚糖材料、1份碳基固体酸催化剂和65份质量分数为47％的戊二醛溶液混合，然后放入反应器中，在氮气环境、微波功率为1100w、温度64℃和搅拌速度为600r/min的条件下反应2.5h，得到壳聚糖交联树脂；

(3)除杂处理：按重量份数计，将100份壳聚糖交联树脂浸泡在四氯化碳溶液中，然后在温度为43℃、红外照射功率为560w的条件下浸提2.5h，晾干，然后放入高压反应釜中，加入420份去离子水，然后在压力为23MPa、温度为370℃的条件下反应44min，过滤后，将滤渣进行喷雾干燥，得到尿毒症毒素吸附剂。

经检测，尿毒症毒素吸附剂的纯度为95.85％。

实施例6：

1.前期准备：

碳基固体酸催化剂的制备：按重量份数计，将35份碳酸钙和40份碳化硅置管式炉中，充入惰性气体，在温度为700℃、压力为0.5MPa条件下碳化13h，然后加入100份浓硫酸和30份浓硝酸，在200℃下反应8h，冷却至室温，洗涤、晾干后，得到碳基固体酸催化剂。

将上述前期制备而得的物质用于下述尿毒症毒素吸附剂的制备方法上。

2.一种尿毒症毒素吸附剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)壳聚糖的预处理：按重量份数计，将8份甲苯-乙二胺混合物以1mL/min的条件下滴定到100份质量分数为2％的壳聚糖乙酸溶液中，1，甲苯-乙二胺混合物中甲苯和乙二胺的体积比为88：1，同时在温度为45℃、搅拌速度为400r/min的条件下搅拌壳聚糖乙酸溶液45min，得到预处理的壳聚糖材料；

(2)壳聚糖交联树脂的制备：按重量份数计，将80份预处理的壳聚糖材料、1份碳基固体酸催化剂和70份质量分数为50％的戊二醛溶液混合，然后放入反应器中，在氮气环境、微波功率为1500w、温度65℃和搅拌速度为1000r/min的条件下反应3h，得到壳聚糖交联树脂；

(3)除杂处理：按重量份数计，将100份壳聚糖交联树脂浸泡在四氯化碳溶液中，然后在温度为50℃、红外照射功率为800w的条件下浸提3h，晾干，然后放入高压反应釜中，加入500份去离子水，然后在压力为23MPa、温度为380℃的条件下反应45min，过滤后，将滤渣进行喷雾干燥，得到尿毒症毒素吸附剂。

经检测，尿毒症毒素吸附剂的纯度为95.79％。

对比例1：尿毒症毒素吸附剂的制备方法的具体步骤、原料与实施例1基本相同，不同点在于：步骤(2)中没有采用碳基固体酸催化剂。

对比例2：尿毒症毒素吸附剂的制备方法的具体步骤、原料与实施例1基本相同，不同点在于：步骤(3)中没有采用超临界水进行反应。

对比例3：尿毒症毒素吸附剂的制备方法的具体步骤、原料与实施例1基本相同，不同点在于：碳基固体酸催化剂的制备过程中没有采用浓硝酸进行反应。

对比试验1：

将对比例1-3与实施例1-6的方法制备尿毒症毒素吸附剂，对含有尿毒症的血液进行毒素吸附，检测尿毒症毒素吸附剂对尿酸、尿素、肌酐、促皮质素和牛血清白蛋白的吸附量，计算检测结果，结果见表1。

操作的具体步骤：选用日本Nipro Sureflux-130G型三醋酸空心纤维透析器组建吸附透析实验模型。200mL尿毒症病病人血浆循环于透析器中空纤维膜内腔；1L添加1％(w/v)尿毒症毒素吸附剂的医用碳酸氧盐透析液循环于透析器外腔。血浆及吸附透析液均浸泡在37℃水浴中。吸附透析避光运行6h，检测吸附尿酸、尿素、肌酐、促皮质素和牛血清白蛋白的量，计算吸附量。

表1：

表1的结果表明：尿酸、尿素、肌酐和促皮质素是尿毒症患者血液中占比比较大的毒素，吸附剂吸附的尿酸、尿素、肌酐和促皮质素的量越高，说明对于尿毒症毒素的吸附效果越好，越有利于治疗患者的尿毒症。对比例1对于尿酸、尿素、肌酐和促皮质素的吸附量都为最低，实施例4对于尿酸、尿素、肌酐和促皮质素的吸附量都为最高，说明采用碳基固体酸催化剂，能够高效吸附尿酸、尿素、肌酐和促皮质素，降低尿毒症血浆中的毒素；

牛血清白蛋白是血浆中对人体有益的蛋白，尿毒症毒素吸附剂对于牛血清白蛋白的吸附量越低，说明尿毒症毒素对于血浆中有益成分的损害越少。对比例2中对于牛血清白蛋白的吸附量最高，实施例4中对于牛血清白蛋白的吸附量最低，说明通过采用采用超临界水进行反应制备尿毒症毒素吸附剂，可以大幅降低对牛血清白蛋白的吸附，最大程度的保留血浆中的有益成分。

上述说明是针对本发明较佳可行实施例的详细说明，但实施例并非用以限定本发明的专利申请范围，凡本发明所提示的技术精神下所完成的同等变化或修饰变更，均应属于本发明所涵盖专利范围。

Claims (6)

1.一种尿毒症毒素吸附剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)壳聚糖的预处理：按重量份数计，将5～8份甲苯分散剂以1mL/min的条件下滴定到100份质量分数为2％的壳聚糖乙酸溶液中，同时在温度为40～45℃、搅拌速度为200～400r/min的条件下搅拌壳聚糖乙酸溶液30～45min，得到预处理的壳聚糖材料；

(2)壳聚糖交联树脂的制备：按重量份数计，将60～80份预处理的壳聚糖材料、1份碳基固体酸催化剂和60～70份质量分数为40～50％的戊二醛溶液混合，然后放入反应器中，在氮气环境、微波功率为1000～1500w、温度50～65℃和搅拌速度为500～1000r/min的条件下反应1.5～3h，得到壳聚糖交联树脂；

(3)除杂处理：按重量份数计，将100份壳聚糖交联树脂进行浸提处理，晾干，然后放入高压反应釜中，加入300～500份去离子水，然后在压力为22～23MPa、温度为365～380℃的条件下反应30～45min，过滤后，将滤渣进行喷雾干燥，得到尿毒症毒素吸附剂。

2.根据权利要求1所述的一种尿毒症毒素吸附剂的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述的碳基固体酸催化剂由下述方法制备：按重量份数计，将10～35份碳酸钙和25～40份碳化硅置管式炉中，充入惰性气体，在温度为550～700℃、压力为0.3～0.5MPa条件下碳化10～13h，然后加入100份浓硫酸和30份浓硝酸，在150～200℃下反应5～8h，冷却至室温，洗涤、晾干后，得到碳基固体酸催化剂。

3.根据权利要求1所述的一种尿毒症毒素吸附剂的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述的浸提处理为将壳聚糖交联树脂浸泡在四氯化碳溶液中，然后在温度为40～50℃、红外照射功率为500～800w的条件下浸提2～3h。

4.根据权利要求1所述的一种尿毒症毒素吸附剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的甲苯催化剂为甲苯-聚丙烯酰胺混合物或甲苯-乙二胺混合物。

5.根据权利要求4所述的一种尿毒症毒素吸附剂的制备方法，其特征在于：所述的甲苯-聚丙烯酰胺混合物中甲苯和聚丙烯酰胺的体积比为90～95：1。

6.根据权利要求4所述的一种尿毒症毒素吸附剂的制备方法，其特征在于：所述的甲苯-乙二胺混合物中甲苯和乙二胺的体积比为75～88：1。