CN107413302B - 一种多点固定蛋白a的免疫吸附材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物分离工程领域，涉及到一种用于血液净化的蛋白A免疫吸附材料及其制备方法。公开了琼脂糖凝胶微球与重组蛋白A多点固定的生物高分子分离材料，该材料以琼脂糖凝胶为载体，经乙烯砜活化后，通过与重组蛋白A表面上的咪唑基、苯酚基和氨基多点固定后，最后封端，实现将重组蛋白A多点固定在琼脂糖凝胶微球上，得到一种稳定的免疫吸附材料。该材料的优点是：重组蛋白A在琼脂糖凝胶微球上多点固定，使吸附材料的稳定性提高从而实现高温蒸汽灭菌，可应用于临床上免疫吸附治疗。
Description
技术领域
本发明属于医用生物材料，具体涉及用于血液净化的蛋白A免疫吸附材料及其制备方法。
背景技术
蛋白A免疫吸附疗法是近十多年发展起来的一种新技术，它将蛋白A作为配基与载体结合，从而制备得到吸附柱，该吸附柱可选择性地清除患者血液中的致病抗体，从而达到净化血液、缓解病症的目的。目前，蛋白A免疫吸附疗法在器官移植排斥反应、肾脏病、神经系统疾病、血液病和心血管疾病等方面有着显著疗效，日益受到医学界的广泛关注。
蛋白A是某些金黄色葡萄球菌细胞壁上的一种蛋白质，它含有5个高度类似的免疫球蛋白Fc段结合区（EDABC），可与人血浆中的抗体及其免疫吸附物的Fc段特异结合。由于天然蛋白A制备成本昂贵，现在多用转基因的方法制备重组蛋白A来制备免疫吸附材料。如果将蛋白A固定在某一载体上制备成载体－SPA复合物免疫吸附柱，当人体血浆通过该吸附柱时，血浆中的抗体及其免疫复合物就会被特异性地吸附，一些因抗体和免疫复合物导致的疾病与症状，如系统性红斑狼疮、自身免疫性疾病、器官移植、恶性肿瘤等即可得到治疗与缓解。免疫吸附疗法的关键是免疫吸附柱中免疫吸附材料的合成，因此蛋白A固定在载体上的合成技术至关重要。广州康盛利用蛋白A表面的氨基与载体表面环氧基进行化学交联（专利CN 101185878 B）将蛋白A接支在琼脂糖表面，蛋白A的稳定性及耐高温性能未提及；张旭锋、李树兴等（专利CN 102614843 B）用高碘酸钠活化琼脂糖凝胶，获得具有醛基的琼脂糖凝胶，然后与具有半胱氨酸的重组蛋白A进行交联，交联后得到的重组蛋白A免疫吸附材料高温蒸汽灭菌后会丧失吸附活性。由于蛋白A免疫吸附材料与患者血浆直接接触，属于无菌医疗器械，因此制备得到的吸附柱能够实现终端灭菌至关重要。
乙烯砜在碱性条件下与组氨酸上的咪唑基、酪氨酸上的苯酚基、赖氨酸上氨基都能发生反应，这一特性能实现重组蛋白A在载体上的多点固定，多点固定后的重组蛋白A在高温蒸汽灭菌时仍能保持对抗体的吸附性能，从而实现重组蛋白A免疫吸附柱的终端灭菌，这对重组蛋白A免疫吸附疗法的安全应用非常重要。目前，还没有乙烯砜活化载体后多点固定重组蛋白A制备吸附材料的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多点固定重组蛋白A的免疫吸附材料。
本发明的另一目的是提供一种新的重组蛋白A免疫吸附材料的制备方法，该方法将重组蛋白A表面上的咪唑基、苯酚基和氨基多点固定在琼脂糖凝胶微球载体上，制备得到的吸附材料经高温蒸汽灭菌后，该材料对抗体的吸附率下降低于10%。
本发明的技术方案是：
蛋白免疫吸附材料，是琼脂糖凝胶微球与重组蛋白A多点固定的高分子材料，其具有如下的化学结构：
其中：
代表琼脂糖凝胶微球；
代表重组蛋白A。
琼脂糖凝胶微球是一种天然多糖，含有丰富的羟基，它可参与多种化学反应转化为活性基团，然后与重组蛋白A反应固定在琼脂糖凝胶微球载体上。本发明的基本构想是：选用活化试剂乙烯砜作为活化琼脂糖凝胶微球的试剂，该试剂的双键可与琼脂糖凝胶微球上的羟基反应，制备得到带有乙烯砜基的活化载体。乙烯砜基可与重组蛋白A表面上咪唑基、苯酚基和氨基反应，从而将重组蛋白A多点固定在琼脂糖凝胶微球上。其合成的具体过程如下：
a、乙烯砜与琼脂糖凝胶微球在pH为11-13碱性水溶液中，于20~40℃反应0.5~2小时，琼脂糖凝胶在反应液中所占的体积比为20%~40%；
b、步骤a所得的产物加入碳酸钠缓冲溶液中，控制pH值在9~11范围内，加入重组蛋白A。反应温度为20~25℃，反应时间为2~6小时；
c、步骤b中所得产物加入乙醇胺进行端基封闭反应，封端试剂的浓度为0.2~1mol/L，pH值为9~11，反应时间为6~24小时
反应方程式如下：
其中，
代表琼脂糖凝胶微球；
代表重组蛋白A。
蛋白A是某些金黄色葡萄球菌细胞壁上的一种蛋白质，其分子量为约42kD，它含有5个高度类似的免疫球蛋白Fc段结合区（EDABC）。B结合区由三个螺旋区组成，分别为α1螺旋（Lys7—His8）、α2螺旋（Glu25—Asp36）、α3螺旋（Ser41—Ala54），与抗体Fc段结合仅有α1螺旋和α2螺旋。本发明人所用蛋白A是含有五个B结合区的重复序列的重组蛋白A，较比天然蛋白A，此重组蛋白A在吸附性能方面具有明显的优势（重组蛋白A的合成方式另有专利进行描述）。
基于以上叙述，本发明的限制优势和效果是：
1、通过重组蛋白A表面上的咪唑基、苯酚基和氨基将其多点固定在琼脂糖凝胶上；
2、固定在琼脂糖凝胶上的重组蛋白A的量为20-30mg/ml；
3、制备的蛋白A免疫吸附剂不会脱落，保证了血液清除治疗中的安全；
4、制备的蛋白A免疫吸附剂能耐受121℃蒸汽灭菌15分钟；
5、经过高温灭菌后的蛋白A吸附剂对抗体的吸附性能下降低于10%。
具体实施方式
以下详述本发明的实施例。应理解的是，本发明的实施例用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质而进行的改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例一：蛋白A免疫吸附的制备
1.将200mL乙烯砜200ml的琼脂糖凝胶微球在加入到PH值为11的1L的碱性水溶液中，于20℃反应2时；
2.步骤1得的产物加入200ml浓度为5%的碳酸钠缓冲溶液中，调节PH值为9，加入200ml重组蛋白A，20℃，反应6小时；’
3.步骤2中所得产物加入200mL乙醇胺进行端基封闭反应，封端试剂的浓0.5mol/L，pH值为9，反应时间为24小时。
实施例二：蛋白A免疫吸附剂的灭菌
将实施例一中得到的蛋白A免疫吸附剂进行高温高压灭菌，条件为121℃，持续时间为15mim，得到经过高温高压灭菌后的蛋白A吸附剂。
实施例三：蛋白A免疫吸附剂的制备
1.将300mL乙烯砜200ml的琼脂糖凝胶微球在加入到PH值为13的1L的碱性水溶液中，于40℃反应0.5小时；
2.步骤1得的产物加入200ml浓度为3%的碳酸钠缓冲溶液中，调节PH值为11，加入400ml重组蛋白A，25℃，反应3小时；
3.步骤2中所得产物加入400mL乙醇胺进行端基封闭反应，封端试剂的浓1mol/L，pH值为11，反应时间为6小时。
实施例四：蛋白A免疫吸附剂的灭菌
将实施例二中得到的蛋白A免疫吸附剂进行高温高压灭菌，条件为121℃，持续时间为15mim，得到经过高温高压灭菌后的蛋白A吸附剂。
实施例五：合成的吸附材料的IgG吸附能力评价
分别采集实施例中的吸附材料各1毫升，加入健康人血浆10mL，在37℃振荡2小时进行吸附反应。将该混悬液以5000rpm的速度离心分离5分钟，以免疫比浊法测定上清液中的IgG浓度。
作为对照试验，将1毫升琼脂糖凝胶微球代替吸附材料，与上述方法同法处理，测定溶液中的IgG浓度。
通过下式计算IgG的吸附量，结果如表1所示
IgG吸附量=(Cr-Ct) ×10(mg/mL)
Cr：对照试验溶液中的IgG浓度
Ct：吸附试验上清中的IgG浓度
表1
| 吸附材料 | IgG吸附量（mg/mL） | 灭菌后吸附率下降率 |
| 实施例一 | 71 | —— |
| 实施例二 | 67 | 5.6% |
| 实施例三 | 75 | —— |
| 实施例四 | 68 | 9.3% |
实施例六：体外循环柱一次灌流的动物试验
将实施例中的蛋白A免疫吸附材料25毫升，放入烧杯中用生理盐水浸泡1小时，装于一根φ70×120mm的吸附柱中，吸附剂体积为90mL，用生理盐水充分冲洗柱子。以动物实验猪（体重约为40kg）为试验对象，将猪麻醉后，建立体外循环。启动A泵，从猪的股动脉中以60ml/min的速度引出血液，经过血浆分离器分离出血浆，经B泵驱动以25ml/min的速度进入吸附柱进行IgG吸附，经过吸附柱的血浆与血细胞混合一同泵入猪的股动脉中。吸附1小时后，完成吸附试验。试验动物猪在免疫吸附后当天恢复正常生理活动，试验后一周未发现异常症状。
分别抽取试验前和试验后猪的血浆进行IgG浓度的测试，计算IgG的下降率。IgG下降率按照以下公式计算，结果如表2所示
下降率=（Cb-Ca）/ Cb ×100%
Cb为试验前猪的IgG浓度
Ca为试验后猪的IgG浓度
表2
| 体外循环柱 | IgG下降率 | 灭菌后吸附率下降率 |
| 实施例一 | 52.3% | —— |
| 实施例二 | 47.8% | 8.60% |
| 实施例三 | 54.5% | —— |
| 实施例四 | 49.6% | 8.99% |
产业应用性
由上述实施例可知，本发明提供了一种新型的血液净化蛋白A免疫吸附剂，它能够选择性地高效吸附人体血浆中的抗体IgG，并且能高温高压灭菌，满足无菌医疗器械的制备需要。
Claims (2)
1.一种用于清除抗体的多点固定蛋白A免疫吸附材料，该材料的特点是将蛋白A多点固定在琼脂糖凝胶微球上的高分子材料，其特征在于重组蛋白A是通过其表面的咪唑基、苯酚基和氨基多点固定在琼脂糖凝胶微球上，其具有如下的化学结构：
其中：
2.根据权利要求1所述的多点固定蛋白A免疫吸附材料的制备方法，其特征为：以琼脂糖凝胶微球为载体，将琼脂糖凝胶微球与乙烯砜反应后形成带有乙烯砜基的活化琼脂糖凝胶微球，然后与重组蛋白A多点固定，形成重组蛋白A免疫吸附材料，具体在于：
a、乙烯砜与琼脂糖凝胶微球在pH为11-13碱性水溶液中，于20～40℃反应0.5～2小时，琼脂糖凝胶微球在反应液中所占的体积比为20％～40％；
b、步骤a所得的产物加入碳酸钠缓冲溶液中，控制pH值在9～11范围内，加入重组蛋白A，反应温度为20～25℃，反应时间为2～6小时；
c、步骤b中所得产物加入乙醇胺进行端基封闭反应，封端试剂的浓度为0.2～1mol/L，pH值为9～11，反应时间为6～24小时。
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Denomination of invention: A multipoint immobilized protein A immunosorbent material and its preparation method Effective date of registration: 20231214 Granted publication date: 20210309 Pledgee: Societe Generale Limited by Share Ltd. Chongqing branch Pledgor: CHONGQING XIERKANG BLOOD PURIFICATION EQUIPMENT RESEARCH DEVELOPMENT CO.,LTD. Registration number: Y2023500000103 |