CN107405485A - 使用电能激活棕色脂肪组织的方法和装置 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种提供用于使用电能来激活棕色脂肪组织(BAT)的方法和装置。一般来讲，该方法和装置可有助于BAT的激活，以增加产热。BAT可通过向其施加电信号来激活，该电信号可被构造成能够靶向可直接支配BAT的交感神经。该电信号可被构造成能够使用纤维直径选择性来靶向交感神经。换句话讲，电信号可被构造成能够激活具有第一直径的神经纤维，而不激活具有与第一直径不同的直径的神经纤维。交感神经包括神经节后无髓鞘的小直径的纤维，而可直接支配BAT的副交感神经包括神经节前有髓鞘的较大直径的纤维。电信号可被构造成能够靶向并且激活神经节后无髓鞘的小直径的纤维，而不激活神经节前有髓鞘的较大直径的纤维。
Description
技术领域
本发明涉及使用电能来激活棕色脂肪组织的方法和装置。
背景技术
尤其在美国，随着肥胖人群的数量持续增加，肥胖症正变得越来越引人关注，并且人们更加了解肥胖对健康造成的负面影响。严重的肥胖症患者(体重超过理想体重100磅或更多的人)有严重健康问题的风险非常大。因此，对于肥胖患者的治疗已经备受关注。
用于治疗严重肥胖症的外科规程已包括各种形式的胃和肠旁路术(胃缝合)、胆胰分流术、可调节胃捆扎术、垂直捆扎胃成形术、胃折叠术、和套管胃切除术(移除全部或部分胃)。此类外科规程已越来越多地在腹腔镜下进行。腹腔镜外科公认的益处是缩短手术后的恢复时间、显著减轻手术后的疼痛和伤口感染以及改善外观结果，这主要来源于腹腔镜外科医生能够利用体腔壁的较小切口来执行操作。然而，此类外科规程在外科期间具有多种并发症的风险、造成不期望的手术后的结果(诸如疼痛和外观疤痕)，并且通常需要较长的患者恢复周期。因此，具有肥胖症的患者很少寻求或接受外科手术，其中由于此疾病，仅有大约1％的具有肥胖症的患者接受外科治疗。此外，即使成功地执行并且发生初始体重减轻，用于治疗肥胖症的外科手术可能不导致持久的体重减轻，从而指示患者需要另外的不同的肥胖症治疗。
已经开发出用于治疗肥胖症的非外科规程。然而，用于增加能量消耗和/或改变患者代谢，例如基础代谢率，导致代谢结果的改善(例如，体重减轻)的有效疗法已经集中在具有各种技术和生理限制的药物方法。
已经认识到，例如在2000年12月20日提交的名称为“Slimming Device”的美国专利6,645,229中，棕色脂肪组织(BAT)在能量消耗的调节中起作用，并且刺激BAT可导致患者减肥。BAT激活受交感神经系统和其它生理的例如激素的和代谢的影响的调节。当激活时，BAT从血液中移除游离的脂肪酸(FFA)和氧气，以供应热量的生成。在激活的BAT的线粒体中发生的氧化磷酸化循环被示出在图1和图2中。
因此，存在对用于治疗肥胖症并且尤其用于激活BAT的改善的方法和装置的需要。
发明内容
本发明大体提供使用电能来激活棕色脂肪组织的方法和装置。在一个实施方案中，提供了医疗方法，其包括：将装置定位成与患者的接近BAT的贮库的组织接触；以及激活该装置以将电信号经皮递送至患者，以便激活BAT中的第一神经类型，而不激活BAT中的不同的第二神经类型。第一神经类型可具有小于第二神经类型的直径。电信号可具有至少约为50mA的峰值电流。
该方法可以任意数量的方式变化。例如，第一神经类型可包括交感神经，并且第二神经类型可包括副交感神经。例如，第一神经类型可包括交感神经，并且第二神经类型可包括感觉神经。对于另一个示例，电信号可具有约50mA至100mA范围内的峰值电流。对于另一个示例，电信号可具有至少为10mA的电流。对于又一个示例，电信号可具有小于约400μs的脉冲宽度。对于另一个示例，电信号连续递送至患者至少一天。对于又一个示例，定位该装置可包括将装置的至少局部部分定位在患者的体外，并且该方法可包括在递送电信号以便激活BAT中的第一神经类型之后：移除装置以使之不与患者的组织接触；将装置重新定位成与患者的接近BAT的不同贮库的组织接触；以及激活装置以将第二电信号递送至患者，以便激活在BAT的不同贮库中的第一神经类型，而不激活BAT的不同贮库中的不同的第二神经类型。
在另一个实施方案中，提供了医疗方法，其包括：将装置定位成与患者的接近BAT的贮库的组织接触；以及激活该装置以将电信号递送至患者，以便激活BAT中的无髓鞘神经元，而不激活BAT中的有髓鞘神经元。电信号可具有至少为10mA的电流。
该方法可具有任意数量的变型。例如，有髓鞘神经元可具有约2μm至6μm范围内的直径。对于另一个示例，电信号的峰值电流可在约50mA至100mA的范围内。对于又一个示例，电信号可具有小于约400μs的脉冲宽度。对于另一个示例，定位该装置可包括将装置经皮施加至患者的体外皮肤表面上。对于又一个示例，定位该装置可包括将装置的局部部分皮下定位在患者体内。对于另一个示例，定位装置可包括将装置完全植入患者体内。对于另一个示例，装置与患者的组织连续直接接触至少一天，其中装置将电信号连续地递送至患者至少一天。
在另一方面，提供了医疗设备，在一个实施方案中，其包括：至少一个电极，其被构造成能够直接接触患者的接近BAT的贮库的组织，并且将电信号递送至患者，以便激活BAT中的第一神经类型，而不激活BAT中的不同的第二神经类型。第一神经类型可具有小于第二神经类型的直径。设备还可包括与至少一个电极电子通信并且被构造成能够生成由至少一个电极传送的电信号的至少一个信号发生器。
设备可具有任意数量的变型。例如，设备的整体可被构造成能够被植入患者体内，并且至少一个电极与BAT的贮库、第一神经类型和第二神经类型中的至少一者直接接触。对于另一个示例，设备仅局部部分可被构造成能够被植入患者体内。对于又一个示例，至少一个电极可被构造成能够完全定位在患者的体外，并且被定位在患者的皮肤表面上。
附图说明
根据以下结合附图的具体实施方式，将更充分地理解本发明，在附图中：
图1是在BAT细胞内的线粒体中发生的氧化磷酸化循环的示意图；
图2是示出在线粒体中发生的氧化磷酸化循环的BAT线粒体的示意图；
图3是示出在受到冷的环境的患者和在正常温暖的环境中的患者内的BAT贮库的位置的PET-CT图像的示意图；
图4是具有阴影锁骨上区域的人类颈部、胸部和肩部区域的一部分的透视图；
图5是示出通用电信号的电压与时间的图；
图6是示出包括低频率调制信号和高频率载波信号的通用电信号的电压与时间的图；
图7是示出定位在身体的纵分平面的相对侧上的电刺激装置的一个实施方案的身体的前视图；
图8是用于神经调制BAT的经皮装置的一个实施方案的示意图；
图9是示出由图8的经皮装置生成的示例性波形的多个图；
图10是用于神经调制BAT的可植入装置的一个实施方案的示意图；
图11是示出由图10的可植入装置生成的示例性波形的多个图；
图12是示出在实验中受到冷的环境的BAT贮库的位置的PET-CT图像的示意图；
图13是示出对于动物模型中的胫骨神经的经皮刺激的正方形波的电压与时间的神经电图的图；并且
图14是示出对于动物模型中的胫骨神经的经皮刺激的SNS的电压与时间的神经电图的图。
具体实施方式
现在将描述某些示例性实施方案，以从整体上理解本文所公开的装置和方法的结构、功能、制造和用途的原理。这些实施方案的一个或多个示例在附图中示出。本领域技术人员将理解，本文明确描述并且在附图中示出的装置和方法是非限制性的示例性实施方案，并且本发明的范围仅由权利要求书限定。结合一个示例性实施方案示出或描述的特征结构可以与其它实施方案的特征结构进行组合。此类修改和变型旨在包括在本发明的范围内。
方法和装置
提供使用电能来激活棕色脂肪组织(BAT)的各种示例性方法和装置。一般来讲，方法和装置可便于BAT的激活以增加产热，例如，增加患者的热产生和能量消耗，其随着时间的推移，可导致患者的体重减轻、代谢变化中的一种或多种，例如，增加患者的基础代谢率以及改善与肥胖症相关的合并症，例如II型糖尿病、高血压等。在示例性实施方案中，提供了通过电刺激激活BAT的神经和/或直接电刺激棕色脂肪细胞来激活BAT的医疗装置，从而增加BAT中的产热，并且通过能量消耗来引起体重减轻、代谢率增加和/或改善一种或多种合并症。以这种方式，可在不进行主要外科规程，不依赖于一种或多种药物的给药，不依赖于对患者的冷却，以及不需要外科地改变患者的胃和/或其它消化器官的情况下，引起体重减轻、代谢率增加和/或合并症的改善。
施加至BAT的电能可包括被构造成能够靶向可直接支配BAT的交感神经的电信号。该电信号可被构造成能够使用纤维直径选择性来靶向交感神经。换句话讲，电信号可被构造成能够激活具有第一直径的神经纤维，而不激活具有与第一直径不同的直径的神经纤维。交感神经包括神经节后无髓鞘的小直径的纤维，而可直接支配BAT的副交感神经包括神经节前有髓鞘的较大直径的纤维。电信号可被构造成能够靶向并且激活神经节后无髓鞘的小直径的纤维，而不激活神经节前有髓鞘的较大直径的纤维。激活神经节后无髓鞘的小直径的纤维(例如交感神经)所需的能量大于激活神经节前有髓鞘的较大直径的纤维(例如副交感神经)所需的能量。电信号的能量可相对较高，以便激活交感神经纤维而不激活副交感神经。如本领域的技术人员将理解，因为刺激包括交感神经的交感神经系统可有效地激活BAT，因此电信号可有效地激活BAT。
施加至BAT的被构造成能够靶向交感神经的电信号可包括包含单个波(例如，正方形波等)的简单信号，或施加至BAT的被构造成能够靶向交感神经的电信号可包括多个波(例如，载波信号和调制信号)。下面进一步讨论激活BAT的电信号的实施方案，并且其在2010年12月29日提交的名称为“Methods And Devices For Activating Brown AdiposeTissue Using Electrical Energy”的美国专利公布2011/0270360中有所描述，该专利据此全文以引用方式并入本文。
交感神经纤维的直径可为约2μm。本领域的技术人员将理解，交感神经纤维的直径可以不是精确的2μm，但是由于一个或多个因素，诸如用于测量纤维直径的器械的精度，被认为是2μm。分支形成具有间歇性静脉曲张的小直径轴突的交感神经纤维可具有小于2μm的直径。因此，施加至BAT的电信号可被构造成能够靶向具有约2μm或更小直径的神经纤维。
副交感神经和交感神经形成包括神经节前神经元和神经节后神经元的传出途径。二阶神经节后神经元在平滑肌和心脏肌上突触，并且还控制腺体分泌。除神经节前和神经节后神经元之外，包括交感神经系统和副交感神经系统的自主神经系统(ANS)的控制系统还涉及脊椎上的控制和综合神经元中枢；脊椎上、脊柱、神经节和外周中间神经元；以及传入神经元。传入神经元在背根神经节或颅神经体细胞感觉神经节中具有细胞体。传入轴突在体细胞外周神经中行进，或连同自主传出神经一起行进。
ANS的副交感神经节前部件具有脊椎上和脊柱部分。副交感神经节前神经元发现于四个副交感神经脑干核：埃芬格-韦斯特法尔核、上泌涎核、下泌涎核和髓质的背侧迷走复合体。它们的轴突分别经由颅神经3(眼动)；7(面部神经)；9(舌咽神经)；和10(迷走神经)退出。副交感神经节前神经元也发现于S2至S4片段的骶骨脊髓的中间外侧(IML)细胞柱中，并且经由骶前根和脊神经退出中枢神经系统(CNS)，然后继续至作为骨盆神经的骨盆脏器。骨盆神经的骶骨神经节前副交感传出轴突与神经节后副交感神经元在盆骨神经的神经节中突触。神经节后轴突支配下降的结肠、直肠、膀胱和性器官。
ANS的交感神经节前部件是纯脊柱。交感神经节前神经元(SPNs)发现于T1至L2片段的胸和腰脊髓的IML细胞柱中，并且经由胸腰前根退出CNS。交感片段流出可变化，并且流出可以高达C8或低至T2开始，并且以L1或L3结束。薄的有髓鞘神经节前纤维经由作为白色的交通支(white rami communicante)的前根退出。许多交感神经节前纤维在椎旁神经节中突触，它们是成对的并且位于颈椎到骶段的脊柱旁边。有三个颈椎椎旁神经节：颈上神经节、颈中神经节和星状神经节。通常有十一个胸神经节、四个腰神经节和四个或五个骶骨神经节。交感神经节前轴突可在其退出片段的椎旁神经节中突触，或者可在突触之前向上或向下传播交感神经链的几个片段。一个交感神经节前轴突将与几个神经节后神经元突触。神经节后轴突是无髓鞘的小直径的纤维，其经由灰色的交通支离开椎旁神经节，并且经由片段脊神经退出。
一些交感神经节前轴突穿过椎旁神经节而不突触，并且构成支配三个椎前神经节：腹腔神经节、肠系膜上神经节和肠系膜下神经节(IMG)的内脏神经，以及肾上腺髓质。突触后轴突从椎前神经节前进到腹部和骨盆脏器，如下腹、内脏和肠系膜丛。
汗腺、竖毛肌和大多数小血管仅接受交感神经支配。弥漫性交感神经系统放电导致瞳孔扩大、心率和收缩性增加、支气管扩张、肠系膜循环的血管收缩和骨骼肌小动脉的血管舒张。这是“战斗或逃避”的防御反应。
涉及ANS的控制系统的脊椎上神经元位于孤束核(NTS)、凝核、迷走神经运动背核、中缝背核、髓质网状结构核、蓝斑、下丘脑、边缘系统、以及主要感觉和运动皮质中。下丘脑具有不交叉的到中脑、侧脑桥和髓质网状结构的交感神经下降途径。从脑桥和髓质到脊髓的中间神经元的下降网状脊椎途径影响IML细胞。NTS从内脏接收传入，并且作为反射活动的整合中心以及到下丘脑和边缘系统的中继站起作用。
在效应器官处，交感神经节神经元释放去甲肾上腺素(noradrenaline)(降肾上腺素(norepinephrine))以及其它共转运子诸如三磷酸腺苷(ATP)，以作用于除汗腺和肾上腺髓质之外的肾上腺素能受体。乙酰胆碱是ANS的两个部分的神经节前神经递质，以及副交感神经元的神经节后神经递质。据说释放乙酰胆碱的神经为胆碱功能的。在副交感神经系统中，神经节神经元使用乙酰胆碱作为神经递质，以刺激毒蕈碱受体。在肾上腺皮质处，没有突触后神经元。相反，突触前神经元释放乙酰胆碱，以作用于烟碱型受体。刺激肾上腺髓质将作用于肾上腺素受体的肾上腺素(adrenaline)(肾上腺素(epinephrine))释放到血流中，产生交感神经活动的广泛增加。
在治疗肥胖症诸如Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)的外科规程后，由于能量消耗的增加，患者可减轻体重，如例如Stylopoulos等人在《肥胖症(Obesity)》第17卷(2009年10月1日)第1839-47页的“Roux-en-Y Gastric Bypass Enhances Energy Expenditure AndExtends Lifespan In Diet-Induced Obese Rats”的啮齿动物模型中所示。来自Stylopoulos等人的附加数据(未在前一篇文章或本申请的申请日期的其它地方公布)表明，RYGB也与解偶联蛋白1(UCP1)(其为BAT的线粒体中的解偶联蛋白)的水平升高相关联以及与BAT内脂肪存储物的尺寸明显减少和BAT体积的增加相关联。因此，看起来RYGB引起BAT的激活，尽管如上所讨论，但是治疗肥胖症的外科规程，诸如胃旁路术的风险(如果不是必然地)造成至少一些患者引起各种不良结果。因此提供了在不需要类似RYGB的主要外科规程，相反使用电神经刺激，以增加能量消耗来激活BAT的装置和方法。
BAT区别于白色脂肪组织(WAT)存储物的一个特征是单个BAT细胞中的线粒体的数量很多。该特征使得BAT成为燃烧能量的优异资源。BAT的另一个区别特征是，当被激活时，UCP1用于将低效率引入导致热量生成的三磷酸腺苷(ATP)的形成过程中。因此，UCP1的上调是BAT激活的标记物。
棕色脂肪细胞的激活导致这些细胞本身内的脂肪存储物的松动。其还增加了将FFA从细胞外的空间和血流中传输到这些细胞中，尤其当与BAT相关联的局部储备物耗尽时。血液中的FFA主要来源于被代谢的脂肪和从WAT中的脂肪细胞释放的脂肪，以及摄取的脂肪。刺激交感神经系统是生理上激活BAT的主要手段。交感神经刺激还引起WAT的脂肪分解，并且将FFA从WAT释放到血流中，以保持FFA水平。以这种方式，交感神经刺激最终导致脂质从WAT转移到BAT，之后进行氧化这些脂质作为BAT的热量生成能力的一部分。棕色脂肪细胞的这种激活也可导致糖尿病相关标记物的改善。
通过减少WAT中三甘油酯的存储，可优化BAT的受控激活，从而导致体重减轻、代谢率增加和/或合并症的改善。本领域的技术人员将理解，暴露在冷的温度中导致BAT的激活，以有助于调节体温。这种知识允许使用正电子发射断层显像-计算机断层显像(PET-CT)成像来容易地评估BAT的位置。图3示出了经受冷的环境(左侧两幅图像)的患者和在正常温暖的环境(右侧两幅图像)中扫描的同一患者的扫描图。示出的黑色是强烈葡萄糖摄入的区域，即大脑、心脏、膀胱以及在冷的环境下的BAT。然而，这些图像示出了BAT贮库，即颈背、锁骨上区域、肩胛骨上、脊髓旁和肾周围的位置，如在以下文献中所提到的：例如Rothwell等人的“A Role For Brown Adipose Tissue In Diet-Induced Thermogenesis”，《自然》，第281卷，1979年9月6日；以及Virtanen等人的“Functional Brown Adipose Tissue inHealthy Adults”，《新英格兰医学杂志》，第360卷，第15期，2009年4月9日，第1518-1525页。
本领域的技术人员将理解，成年人具有基本的BAT贮库，如在以下文献中所指示：例如J.M.Heaton的“The Distribution Of Brown Adipose Tissue In The Human”，《解剖 学杂志》，1972年5月，112卷(第1期)：第35-39页，以及W.D.van Marken Lichtenbelt等人的“Cold-Activated Brown Adipose Tissue in Healthy Men”，《新英格兰医学杂志》，2009年4月，第360卷，第1500-1508页。本领域的技术人员还将理解，BAT由交感神经系统重度支配，如在例如Lever等人的“Demonstration Of A Catecholaminergic Innervation InHuman Perirenal Brown Adipose Tissue At Various Ages In The Adult”《解剖记录》，1986年7月，第215卷(第3期)，第251-5页和第227-9页。此外，“瘦的含有去甲肾上腺素的无髓鞘纤维(而不是NPY)是实际上支配棕色脂肪细胞本身的那些纤维。它们在组织内形成密集的网络，与每一个棕色脂肪细胞(中途结(bouton-en-passant))接触，并且其去甲肾上腺素的释放急剧地刺激热产生，并且长期导致棕色脂肪组织募集。”B.Cannon和J.Nedergaard的“Brown Adipose Tissue:Function And Physiological Significance”，《生理学评 论》，2004年：第84卷：第277-359页。
支配BAT的交感神经可被神经调制以激活UCP1，从而通过经皮和/或直接神经调制支配BAT的交感神经的热耗散来增加能量消耗。下面各自更详细地讨论经皮和直接神经调制。
在一些实施方案中，支配BAT的交感神经的经皮和/或直接神经调制可在经皮和/或直接刺激BAT之前和/或之后与一种或多种治疗组合，这可有助于促进BAT激活和/或增加患者的BAT量。一次可使用一种或多种技术来激活BAT，例如，患者可被冷却和电刺激。对于此类治疗的非限制性示例，暴露在冷的温度中可导致BAT的激活，以有助于调节体温。使用冷却来激活BAT的示例性实施方案在2013年6月28日提交的名称为“Methods And DevicesFor Activating Brown Adipose Tissue With Cooling”的美国申请13/977,555中有所描述，该专利据此全文以引用方式并入本文。对于此类治疗的另一个非限制性示例，BAT可使用光进行激活。使用光来激活BAT的示例性实施方案在2013年6月28日提交的名称为“Methods And Devices For Activating Brown Adipose Tissue Using Light”的美国专利公布2014/0088487中更详细地描述，该专利据此全文以引用方式并入本文。对于此类治疗的又一个非限制性示例，BAT可被化学刺激。使用一种或多种化学品来激活BAT的示例性实施方案在2013年6月28日提交的名称为“Methods And Devices For Activating BrownAdipose Tissue With Targeted Substance Delivery”的美国专利公布2014/0018767中更详细地描述，该专利据此全文以引用方式并入本文。对于此类治疗的另一个非限制性示例，可改性棕色脂肪细胞以增加BAT的激活，例如增加BAT脂肪细胞的数量，或通过改性棕色脂肪细胞来增加BAT的激活，以表达激活棕色脂肪细胞的基因，诸如UCP1。使用改性棕色脂肪细胞来增加BAT的激活的示例性实施方案在2013年6月28日提交的名称为“BrownAdipocyte Modification”的美国专利公布2014/0199278中更详细地描述，该专利据此全文以引用方式并入本文。此类治疗的其它非限制性示例包括：患者受热、靶向患者区域的磁场、患者参与体重减轻疗法和/或对患者进行外科规程，诸如引起体重减轻和/或改善代谢功能的规程，例如葡萄糖平衡、脂质代谢、免疫功能、炎症/抗炎平衡等。此类体重减轻疗法的非限制性示例包括规定的饮食和规定的运动。此类外科规程的非限制性示例包括：胃旁路术、胆胰分流术、胃切除术(例如，垂直套管胃切除术等)、可调节胃捆扎术、垂直捆扎胃成形术、胃内球囊疗法、胃折叠术、胃路和胃窦保留(Mill)、小肠转位、胆道分流术、迷走神经刺激、胃肠屏障(例如，十二指肠腔内屏障等)以及允许从胃肠道移除食物的规程。
组合一种或多种治疗，特别是不激活BAT的体重减轻疗法或体重减轻外科规程，例如除了具有或不具有十二指肠切换的RYGB、胆胰分流术(BPD)之外的规程，或一些十二指肠或其它肠屏障(例如，规定的饮食和/或运动程序、可调节胃捆扎术、垂直捆扎胃成形术、套管胃切除术、胃折叠术、胃路和胃窦保留(Mill)、胃内球囊疗法、一些十二指肠或其它肠屏障以及小肠转位，使用BAT的急性或慢性激活诸如本文所讨论的神经刺激的手段，可通过组合的方法产生期望的患者结果。
因为BAT激活可导致局部、区域或全身的体温增加，经皮和/或直接刺激支配BAT的神经可在经皮和/或直接刺激BAT之前和/或之后与一种或多种热耗散治疗相组合。此类热耗散处理的非限制性示例包括引起皮肤/外周血管舒张，例如局部或全身给药α拮抗剂或阻滞剂，直接热冷却等。
是否直接和/或经皮激活BAT，BAT神经刺激和/或直接刺激棕色脂肪细胞的靶向区域可包括：接近BAT贮库的区域，例如锁骨上区域、颈背、肩胛骨上、脊髓旁、终止于BAT贮库的交感神经系统的近侧分支以及至少一个肾的周围。可选择任何一个BAT贮库用于激活。对于非限制性示例，在图4所示的一个实施方案中，装置(未示出)可定位成接近锁骨上区域S中的肩胛骨上方的区域。如本领域的技术人员将理解，用于激活的一个或多个BAT贮库的识别可基于个体化的患者，通过将BAT贮库定位在患者内，使用PET-CT成像、断层显像、热显像、MRI或任何其它技术对患者进行成像或扫描来确定。基于非放射性的成像技术可用于测量与贮库内的BAT的激活相关联的血流中的变化。在一个实施方案中，含有微生物的造影剂可用于定位BAT。造影剂可注射到其BAT已激活的患者中。能量源诸如低频率超声可应用于感兴趣的区域，以引起来自造影剂的气泡遭到破坏。可定量该空间的再填充速率。增加的再填充速率可与活性BAT贮库相关联。在另一个实施方案中，含有荧光介质的造影剂可用于定位BAT。造影剂可注射到其BAT已激活的患者中。基于针的探针可置于感兴趣的区域中，该感兴趣的区域能够计数经过探针的荧光造影剂的量。增加的每单位时间的计数对应于增加的血流，并且可与激活的BAT贮库相关联。因为人类可具有相对少量的BAT，并且因为即使接近典型的BAT贮库诸如颈背，也难以预测BAT在哪里是最普遍的，所以使患者成像以更准确地找到BAT贮库可允许支配BAT的更多神经被激活并且具有更大的精确度。通过患者成像所识别的任何数量的BAT贮库可使用永久或暂时标记物进行标记以用于未来参考。如本领域的技术人员应当理解的，任何类型的标记物均可用于标记BAT贮库，例如应用于表皮上和/或下的墨水、染料注射等。标记物可被构造成能够仅在特定光照条件诸如紫外线例如黑光下可视。
是否直接和/或经皮激活BAT，BAT神经刺激和/或直接激活棕色脂肪细胞的靶向细胞区域可包括：细胞表面受体(例如，TGR5、β1AR、β2AR、β3AR等)、细胞核受体(例如，PPARγ、FXR、RXR等)、转录共激活因子和共抑制因子(例如，PGC1α等)、细胞内分子(例如，2-脱碘酶、MAP激酶等)、UCP1激活因子、个体细胞和相关组分(例如，细胞表面、线粒体和细胞器)、转运蛋白、PKA活性、围脂滴蛋白(perilipin)和HSL(磷酸PKA底物)、CREBP(cAMP响应元件结合蛋白)、腺苷一磷酸激活蛋白激酶(AMPK)、胆汁酸受体(例如，TGR5、FGF15、FXR、RXRα等)、毒蕈碱受体等。
在治疗患者的过程中，BAT神经和/或棕色脂肪细胞可在任何一个或多个BAT贮库直接或间接地被神经调制，并且可同时被神经调制，例如，两个或更多个BAT贮库被同时激活或依次激活，例如，不同的BAT贮库在不同的时间被激活。BAT的同时神经调制可有助于促进更多和/或更快的能量消耗。BAT的依次神经调制可有助于防止靶向神经的“烧尽”，并且可有助于刺激新的BAT细胞的形成。依次神经调制可包括多于一次地激活相同的BAT贮库，其中至少一个其它BAT贮库在激活先前激活的BAT贮库之前被神经调制。同时和/或依次刺激可有助于防止快速耐受(tachypylaxis)。
无论是经皮递送还是直接递送，电信号均可以多种方式进行构造。在时间幅值“上”的刺激可在更短的时间内更高，并且在更长的应用时间内增加或减少。电信号可具有所施加的电压的任何“几何结构”，例如，正方形波、斜波、正弦波、三角形波和包含多个几何结构的波形。图5示出了用于通用(没有任何指定的数值参数)电信号的幅值、脉冲宽度、激活信号脉冲频率、信号序列的持续时间和信号序列启动之间的时间。例如，电信号可具有至少约为50mA的电流，例如在约50mA至500mA的范围内、在约50mA至100mA的范围内等。对于另一个示例，电信号可具有在约400μs至1000μs范围内的脉冲宽度。对于又一个示例，电信号可具有在约1Hz至50Hz范围内的频率。对于另一个示例，电信号可具有：具有在约1V至20V的范围内，例如约10V，例如约4V、约7V等的幅值的电压；具有在约2mA至6mA的范围内，例如约3mA的幅值的电流；在约10μs至40ms的范围内，例如约0.1ms、约2ms、约20ms等的脉冲宽度；在约0.1Hz至40Hz的范围内，例如约6Hz，或在约1Hz至20Hz的范围内的激活信号脉冲频率；以及在约1秒到连续的范围内，例如约30秒等的信号序列的持续时间。电信号的特定参数可基于电信号的递送位置而不同，例如，基于递送电信号的电极是被经皮放置还是植入。在有髓鞘纤维的直接和/或皮下刺激的示例性实施方案中，电信号可具有在约0.1mA至10mA的范围内的电流幅值和约50微秒至300微秒范围内的脉冲宽度。一般来讲，刺激有髓鞘纤维所需的电荷小于刺激无髓鞘纤维所需的电荷。在无髓鞘纤维的直接和/或皮下刺激的示例性实施方案中，电信号可具有大于施加至有髓鞘纤维的电流幅值和至少与施加至有髓鞘纤维一样高的脉冲宽度，例如，具有大于10mA的电流幅值和至少为300微秒的脉冲宽度(例如，在约300微秒至1000微秒范围内的脉冲宽度)的第一电信号。在有髓鞘纤维的经皮刺激的示例性实施方案中，电信号可具有至少约为10mA(例如，在约10mA至100mA的范围内)的电流幅值和小于约400微秒的脉冲宽度。一般来讲，100mA以上的电流幅值对于患者来说可能是不舒服的。在无髓鞘纤维的经皮刺激的示例性实施方案中，电信号可具有至少约为50mA(例如，在约50mA至100mA的范围内)的电流幅值和约为400微秒至1000微秒范围内的脉冲宽度。如本领域的技术人员将理解，可通过调整电流幅值和脉冲宽度来调整用于刺激纤维的电荷，以实现所需的电荷。一般来讲，在调整电荷时，因为非常长的脉冲宽度可引起患者损伤和/或不舒服，所以减小电信号的脉冲宽度可比增加脉冲宽度有益。本领域的技术人员将理解，特定参数可以不具有精确的数值，但是由于一个或多个因素，诸如生成具有特定参数的信号的装置的制造公差，特定参数仍然被认为“大约”是该特定数值。
递送至BAT的非连续电信号的信号序列的启动之间的时间可为任何有规律的、可预测的持续时间，例如，每小时、每天、协调周围的昼夜节律、超日(ultradian)或其它感兴趣的循环等，诸如约十分钟或约九十分钟，或可为任何不规律的、不可预测的持续时间，例如，响应于一个或多个预先确定的触发事件，如下面进一步所讨论。将电信号连续地递送至BAT的实施方案和将电信号非连续地递送至BAT的实施方案在2010年12月29日提交的名称为“Methods And Devices For Activating Brown Adipose Tissue Using ElectricalEnergy”的美国专利公布2011/0270360中进一步有所描述。
在一个实施方案中，可连续或依次将相同的电信号递送至特定的BAT贮库。在另一个实施方案中，第一电信号可经皮或直接被递送至特定的BAT贮库，然后在紧接其后或经过一段时间之后，可将不同的第二电信号随后递送至相同的特定的BAT贮库。以这种方式，可减少适应特定电信号的BAT贮库的机会，从而有助于防止BAT贮库对电刺激的接受度降低。
无论是连续的电信号还是间歇的电信号是被经皮递送(例如，如下面进一步所讨论的使用透皮补片)还是经由至少部分植入的装置进行皮下递送，电信号均可包括低频率调制信号和高频率载波信号。一般来讲，高频率载波信号可用于穿过高阻抗组织(皮下组织或经皮组织)，而调制信号可用于激活神经组织和/或电响应于棕色脂肪细胞。波形可通过调制载波波形与脉冲包络来生成。可选择载波波形的特性(诸如幅值、频率等等)，以便克服组织阻抗和靶向神经的刺激阈值。脉冲包络可为具有设计用于选择性地刺激靶向神经的特定脉冲宽度、幅值和形状的波形。该波形能够以最低的电信号强度损耗有效穿透组织诸如皮肤，并且到达靶向神经，从而节省本来在用低频率信号多次尝试刺激靶向神经时将会使用的电池功率。此外，只有靶向神经受到刺激，并且非靶向神经，例如与疼痛相关联的神经，不受刺激。
用于施加包括高频率载波信号的信号的方法和装置的示例性实施方案在以下专利中更详细地进行了描述：2010年12月29日提交的名称为“Methods And Devices ForActivating Brown Adipose Tissue Using Electrical Energy”的美国专利公布2011/0270360；2007年10月3日提交的名称为“Implantable Pulse Generators And MethodsFor Selective Nerve Stimulation”的美国专利公布2009/0093858；2005年6月7日提交的名称为“System And Method For Nerve Stimulation”的美国专利公布2005/0277998；以及2006年1月31日提交的名称为“System And Method For Selectively StimulatingDifferent Body Parts”的美国专利公布2006/0195153。
低频率调制信号和高频率载波信号可各自具有各种值和构造。低频率调制信号可为例如具有在约0.1Hz至100Hz的范围内，例如在约0.1Hz至40Hz范围内，例如小于约10Hz的激活信号脉冲频率的信号。高频率载波信号可例如在约10kHz至400kHz的范围内，例如在约200kHz至250kHz的范围内。脉冲宽度还可例如在约10μs至10ms范围内(例如小于约2ms)变化。在一个示例性实施方案中，电信号可具有在约2Hz至15Hz范围内(例如，6Hz)的调制信号、约210kHz的载波频率以及在约0.1ms至2ms范围内的脉冲宽度。图6示出包括低频率调制信号L和高频率载波信号H的通用(没有任何特定的数值参数)电信号。
一般来讲，低频率信号可引起A型和B型纤维(例如有髓鞘神经元)和C型纤维(例如无髓鞘神经元)的激活。激活C型纤维的信号比激活A型和B型纤维的信号更大，例如具有更长的脉冲宽度和更高的电流幅值。支配BAT贮库的神经节后纤维可能包括C型纤维，从而允许BAT贮库由低频率信号例如小于约10Hz并且具有大于约300μs的脉冲宽度的信号激活。神经节前神经诸如小直径无髓鞘C型纤维和小直径有髓鞘B型纤维也可以支配BAT，从而也允许BAT贮库由低频率信号，例如在约10Hz至40Hz范围内并且具有小于约200μs的脉冲宽度的信号激活。
响应于一个或多个预先确定的触发事件，或以其任何组合，可以预先确定的间隔、以分散或随机的间隔连续施加递送至BAT贮库的电信号。如果信号被连续递送至患者，则应当特别注意确保递送至患者的信号将不损伤靶向神经或组织。对于一个非限制性示例，如果不是完全防止，那么通过经由具有相对较大表面积的电极连续递送电信号以有助于在多个神经之间分配电信号的能量，可减少神经或组织损伤。对于间歇递送的电信号，如果不是完全防止，那么通过选择信号的“关闭”时间比“开”的时间多的开/关比，可减少神经损伤。对于非限制性示例，将电信号以约1:19的开/关比(例如，每10分钟递送30秒(30秒开/9.5分钟关)的电信号)间歇地递送至BAT可有助于减少或完全防止神经损伤。
递送电信号的装置可被构造成能够响应于一个或多个预先确定的触发事件，例如由装置感测到的或以其它方式发信号给装置的事件。触发事件的非限制性示例包括：患者饮食、患者休息(例如，睡觉)、患者的阈值温度(例如，受刺激的BAT贮库中的温度或核心温度)、患者的定向取向(例如，睡觉时通常的卧位)、患者的体重的变化、患者的组织阻抗的变化、患者或其它人的手动激活(例如，经由板载控制器，经由有线或无线连接的控制器或在皮肤接触时)、患者的血液化学变化(例如，激素变化)、低能量消耗、妇女月经周期、药物摄入(例如，食欲抑制剂诸如托吡酯、芬氟拉明等)、患者的超日或其它昼夜节律以及来自与该装置有线和/或无线电子通信的控制器的手动生成或自动生成的信号。在一个实施方案中，可通过检测心率变化来确定患者饮食，如在2010年12月29日提交的名称为“ObesityTherapy And Heart Rate Variability”的美国专利8,696,616和2010年12月29日提交的名称为“Obesity Therapy And Heart Rate Variability”的美国专利公布2012/0172783中更详细讨论的，上述专利据此均全文以引用方式并入本文。控制器可在装置内部，位于外部但是局部在装置外部，或者位于外部并远离装置。如本领域的技术人员将理解，控制器可以任何方式联接到装置，例如到装置的硬连线，与装置进行的无线电子通信等。在一些实施方案中，可将多个装置施加至患者，并且这些装置中的至少两个装置可被构造成能够基于不同的单独触发事件或触发事件的组合来递送电信号。
一般来讲，BAT的经皮刺激可包括：将装置施加至患者的接近BAT贮库的体外皮肤表面上，以及激活装置以将电信号递送至BAT贮库。以这种方式，电信号可通过刺激支配BAT的神经和/或通过直接刺激棕色脂肪细胞来激活接近装置的BAT。如上所述，彼此相同或不同的两个或更多个经皮装置可同时施加至接近相同BAT贮库或不同BAT贮库的患者。尽管患者可具有两个或更多个经皮施加的装置，并且尽管该装置可被构造成能够同时向BAT递送电信号，但是这些装置可被构造成能够使得一个装置一次仅递送一个电信号。而且如上所述，经皮装置可被旋转到患者的不同BAT贮库，并且将电信号递送至BAT贮库中的每个贮库。在患者身体的两个或更多个不同位置之间旋转装置和/或在不使用时从患者移除装置可有助于防止神经或组织脱敏和/或功能障碍；可有助于减少装置的附接对身体的任何不利影响，例如来自将装置施加至皮肤的粘合剂的刺激；和/或可有助于刺激在患者身体上的多个位置处形成或复制新的BAT。对于非限制性示例，装置可放置在身体上的不同的位置处，以调制BAT的不同区域的活性。在一个实施方案中，该装置可佩戴在颈部的一侧，例如左侧一段时间，然后佩戴在颈部的相对侧，例如右侧下一段时间等。在另一个实施方案中，该装置可佩戴在BAT贮库的前侧，例如在患者的冠状面的一侧上的左侧肩部前方一段时间，然后佩戴在BAT贮库的相对的后侧，例如在患者的冠状面的相对侧上的左侧肩部后方下一段时间。在另一个实施方案中，图7所示的装置10可佩戴在接近BAT贮库的身体12的锁骨上区域中的纵分平面P的左侧和右侧中的一个上一段时间，然后装置10可佩戴在接近另一个BAT贮库的锁骨上区域中的纵分平面P的左侧和右侧中的另一个上下一段时间。如本文所讨论，尽管相同的装置10在图7中被示出为被依次重新定位到身体12上的不同组织表面或皮肤位置，但是可植入该装置中的一者或两者和/或可与患者一起使用两个独立的装置，使得将第一装置定位在一个位置处并且将第二装置定位在不同的第二位置处。
在一个实施方案中，可将经皮装置定位在患者的第一位置，例如左侧锁骨上区域第一预先确定时间段，例如一周，然后重新定位在患者的第二位置，例如右侧锁骨上区域第二预先确定时间段，例如一周。第一预先确定时间段和第二预先确定时间段可彼此相同或彼此不同。第一位置和第二位置可相互镜像，例如在患者的纵分平面的左侧和右侧，或者它们可彼此不成镜像。在第一预先确定时间段期间，装置可被构造成能够以昼间模式在“打开”以电刺激患者(例如，具有本文所讨论的任何参数的30分钟剂量的电刺激)和在“关闭”而不向患者递送电刺激(例如，在一个小时的时间段内无刺激)之间醒着的时间期间循环。当装置“打开”时递送的电信号，例如包括调制信号和载波电信号的电信号，可为连续的，可在“打开”时间开始时斜线上升到预先确定的最大水平，诸如由医生在初次患者访问期间设定的水平，可在“打开”时间结束时斜线下降，并且在上升和下降时间之间基本上是恒定的。信号可在任何时间量内，例如在小于约五分钟内斜线上升和斜线下降。此类循环可在第一预先确定时间段和第二预先确定时间段中的每个时间段期间，以及在任何后续时间段期间(例如在第一位置和第二位置之间每隔一周重复地切换装置)每天重复约十二次。
在另一个实施方案中，可将经皮装置定位在患者的体外皮肤表面上，并且被构造成能够以自然模拟模式电刺激患者至少一周的时间段。可将装置重新定位到患者的皮肤上的不同的位置，并且以自然模拟模式在不同的位置处刺激患者至少一周的另一个时间段。可继续定位装置并且重新定位任何数周。电刺激可包括固定的载波频率和被构造成能够基于营养物质和指示患者饮食的机械刺激感受器而变化的可变化的调制频率。换句话讲，调制频率可模拟患者的胃胀。
在又一个实施方案中，经皮装置可定位在患者的体外皮肤表面上，并且被构造成能够以恒定的强度间歇地电刺激患者，例如，在恒定的强度下递送电信号到患者的“打开”构造和不向患者递送任何电信号的“关闭”构造之间循环。递送的电信号可在“打开”时间段开始时斜线上升到恒定的强度，并且可在“打开”时间段结束时从恒定的强度斜线下降。信号可在任何时间量内斜线上升和斜线下降，诸如在约1/4的总“打开”时间内斜线上升，以恒定的强度在约1/2的总“打开”时间内递送信号，并且在约1/4的总“打开”时间内斜线下降。在一个实施方案中，在约50分钟的总“打开”时间内，装置可在约15分钟内从约0Hz斜线上升到约20Hz，在约20Hz下刺激约35分钟，并且在约10分钟内从约20Hz斜线下降到约0Hz。
用于经皮激活BAT的经皮装置可具有多种尺寸、形状和构造。一般来讲，装置可被构造成能够响应于患者或其它人的手动触发、响应于预先确定的触发事件、或它们的任何组合，以预先确定的间隔生成电信号和/或将电信号递送至组织。如本领域的技术人员将理解，并且如上更详细所讨论，以及如在2007年10月3日提交的名称为“Implantable PulseGenerators And Methods For Selective Nerve Stimulation”的美国专利公布2009/0093858中更详细所讨论，身体衰减需要用于透皮经过的高频率信号的低频率信号。这种高频率信号或载波信号结合调制低频率波可由经皮装置施加，以刺激支配BAT的神经，用于FFA或其它脂质消耗，从而导致身体脂肪的损耗和体重的减轻、代谢率增加和/或合并症改善。
图8示出了选择性神经刺激补片外壳形式的经皮装置200的一个示例性实施方案，其被构造成能够生成电信号并将电信号递送至组织诸如BAT。装置200包括被构造成能够生成用于刺激组织诸如BAT的电信号的有电路的衬底202。装置200可包括合适的电源或电池208(例如锂电池)、第一波形发生器264和第二波形发生器266。第一波形发生器264和第二波形发生器266可电联接到电池208，并且由电池208供电。波形发生器264.266可为任何合适的类型，诸如Texas Instruments(Dallas,TX)销售的型号为NE555的那些波形发生器。第一波形发生器264可被构造成能够生成第一波形或低频率调制信号268，并且第二波形发生器266可被构造成能够生成第二波形或载波信号270，第二波形或载波信号270具有高于第一波形268的频率。如本文所讨论，此类低频率调制信号本身无法穿过身体组织以有效刺激靶向神经。然而，第二波形270可克服此问题并且穿透身体组织。第二波形270可连同第一波形268被施加至幅值调制器272，诸如由Texas Instruments以商品名On-Semi MC1496销售的调制器。
调制器272可被构造成能够生成经调制的波形274，其被传递到在有电路的衬底202的底部表面处可触及的一个或多个电极232。尽管图8仅示出了一个电极232，但是装置200可包括两个或更多个电极。电极232继而可被构造成能够将经调制的波形274施加至靶向神经，以刺激靶向神经。如图8和图9所示，第一波形268可为正方形波，并且第二波形270可为正弦信号。如本领域的技术人员将理解，调制第一波形268与第二波形270可导致具有图9中所示构造的经调制的波形或信号274。尽管图9中的信号被示出为双相的，但是该信号可为单相的。
被构造成能够施加电信号或其它刺激手段以刺激神经的经皮装置的多种示例性实施方案在以下专利中更详细地描述：2010年12月29日提交的名称为“Methods AndDevices For Activating Brown Adipose Tissue Using Electrical Energy”的美国专利公布2011/0270360；2007年11月16日提交的名称为“Nerve Stimulation Patches AndMethods For Stimulating Selected Nerves”的美国专利公布2009/0132018；2006年12月19日提交的名称为“Electrode Patch And Method For Neurostimulation”的美国专利公布2008/0147146；2005年7月7日提交的名称为“System And Method For NerveStimulation”的美国专利公布2005/0277998；2006年1月31日提交的名称为“System AndMethod For Selectively Stimulating Different Body Parts”的美国专利公布2006/0195153；2006年8月2日提交的名称为“Conductive Mesh For Neurostimulation”的美国专利公布2007/0185541；2006年1月31日提交的名称为“System And Method ForSelectively Stimulating Different Body Parts”的美国专利公布2006/0195146；2006年12月1日提交的名称为“System And Method For Affecting Gastric Functions”的美国专利公布2008/0132962；2006年12月19日提交的名称为“Electrode Patch And MethodFor Neurostimulation”的美国专利公布2008/0147146；2007年12月14日提交的名称为“Dermatome Stimulation Devices And Methods”的美国专利公布2009/0157149；2007年12月6日提交的名称为“Implantable Antenna”的美国专利公布公布2009/0149918；2007年11月16日提交的名称为“Nerve Stimulation Patches And Methods For StimulatingSelected Nerves”的美国专利公布2009/0132018；2008年12月19日提交的名称为“Optimizing The Stimulus Current In A Surface Based Stimulation Device”的美国专利申请12/317,193；2008年12月19日提交的名称为“Optimizing Stimulation TherapyOf An External Stimulating Device Based On Firing Of Action Potential InTarget Nerve”的美国专利申请12/317,194；2009年3月20日提交的名称为“Self-Locating,Multiple Application,And Multiple Location Medical Patch Systems AndMethods Therefor”的美国专利申请12/407,840；2009年10月26日提交的名称为“OffsetElectrode”的美国专利公布2011/0094773；以及2012年5月10日提交的名称为“A DeviceAnd Method For Self-Positioning Of A Stimulation Device To Activate BrownAdipose Tissue Depot In Supraclavicular Fossa Region”的美国专利8,812,100。
在一个示例性实施方案中，经皮装置可包括电刺激补片，其被构造成能够被施加至体外皮肤表面上并且将电信号递送至皮肤表面下方的组织，例如到下面的BAT。补片可被构造成能够使用信号发生器来生成其自己的电信号和/或递送由补片从与补片电子通信的源接收的电信号。装置可为无线的，并且由板载和/或外部源，例如感应功率传输供电。如本领域的技术人员将理解，补片可以任何方式附接到皮肤。补片应用的非限制性示例包括：局部(例如，贴片边缘上)使用皮肤粘合剂；全局(例如，补片的皮肤接触表面上)使用皮肤粘合剂；使用覆盖的支撑件(例如，带有胶粘边缘的纱布)；使用允许可互换性的附着框架(例如，支架或衣物)，其通过无线连接(例如，蓝牙)或透皮电极进行皮下放置；以及使用它们的任何组合。电极可包括接收器电路，该接收器电路被构造成能够和与电极电子通信的控制器交互，使得控制器可控制电极的至少一些功能，例如电极的开/关状态和参数(诸如幅值、频率、序列长度等)的调整。
在使用中，如上所述，可根据需要连续或间歇地佩戴电刺激补片。在经皮应用中，补片诸如在先前提到的美国专利公布2009/0132018中所述的补片可被设计成通过皮肤传递，其中使用双波形方法，该方法采用被设计成刺激与高频率载波波形联接的神经的第一波形。补片可放置成接近BAT贮库，诸如在患者背部的左锁骨上区域的上方放置预先确定量的时间，例如十二小时、一天、少于一周、七天(一周)、一个月(四周)等，并且可连续向BAT递送电信号。如上所述，可在应用接近BAT贮库的补片之前通过成像患者来识别BAT贮库。七天可能是粘合剂在不改性的情况下可粘着到患者的皮肤的最长的时间，并且因此可为使用粘合剂施加至皮肤的补片的优选的预先确定量的时间。在预先确定量的时间之后，医疗专业人员或患者可移除补片，并且可将相同的补片，或更优选的新的补片放置在例如患者背部的右锁骨上区域另一预先确定量的时间，该另一预先确定量的时间可与第一补片施加至患者的预先确定量的时间相同或不同。在可为数天、数周、数月或数年的治疗的持续时间内，可重复该过程。在一些实施方案中，可重复该过程，直到发生至少一个阈值事件，例如预先确定量的时间、预先确定的生理效应(诸如患者的预先确定量的体重减轻)等。如果将相同的贴片从第一区域(例如左锁骨上区域)重新定位到第二区域(右锁骨上区域)，则可在从第一区域移除之后并且在放置在第二区域处之前修复补片。如本领域的技术人员将理解，修复可包括任何一个或多个动作，诸如替换一个或多个补片部件，例如电池、粘合剂等；清洁补片；等等。
为了更准确地模拟对患者长时间具有连续或长期影响的体重减轻外科手术，补片可被放置在患者上，并且在延长的和优选地预先确定量的时间内连续地或长期地将电信号递送至患者。在示例性实施方案中，预先确定量的时间可至少为四周。在预先确定量的时间内可将电信号递送至相同的BAT贮库，或可在整个预先确定量的时间内刺激两个或更多个不同的BAT贮库，例如刺激左锁骨上区域和右锁骨上区域7天的交替时间至总共一个月的预先确定时间。连续的或长期的神经刺激以激活BAT可随着时间的推移增加BAT能量消耗，并且潜在地引起比周期性或间歇性神经刺激更多或更快的体重减轻、更快的代谢率和/或更好的合并症改善。电信号可相同或可在时间量期间变化，使得电信号连续地和长期地被施加至患者以提供模拟外科的全天候后果的全天候治疗。患者受电刺激的持续时间量可为任何一个BAT贮库的连续激活(例如，单个BAT贮库的激活)、两个或更多个BAT贮库的依次激活、两个或更多个BAT贮库的同时激活或它们的任何组合的总量。尽管不同的BAT激活区域，但是不同的BAT贮库的顺序激活的总时间量可被认为是一个延长的时间量，因为一个BAT贮库的激活可以引起大脑在其它BAT贮库中为BAT激活发信号。
一般来讲，BAT的直接激活可包括将装置植入到接近BAT贮库的皮肤表面下方，例如在BAT贮库内，并且激活该装置以将电信号直接递送至支配BAT贮库和/或棕色脂肪细胞的神经。BAT本身被密集地支配，其中每个棕色脂肪细胞与其自身的神经末梢相关联，这表明直接刺激BAT可靶向许多(如果不是全部)棕色脂肪细胞，并且使神经去极化，从而导致BAT的激活。如本领域的技术人员将会理解，可通过标准的外科手段直接访问支配BAT的交感神经。装置可被植入到神经上或被放置在或靠近神经细胞的主体或核周体、树突、终树突、突触、髓鞘上、郎飞结(node of Ranvier)、Schwann核或其它胶质细胞，以刺激神经。尽管植入此类装置可需要外科规程，但是此类植入通常相对较短，并且门诊病人极大地降低了来自较长时间和更复杂的外科规程(诸如胃旁路术)的风险。在示例性实施方案中，具有至少两个电极的刺激装置可至少部分地植入患者中(例如，与附接到患者的皮肤的外部刺激器通信的植入的电极阵列；经皮系统，诸如包括刺激器并且与联接到导体(例如针，导电凝胶等)的经皮电极通信；等)，并且更优选地完全植入患者体内(例如，包括电极阵列的植入的微型刺激器；可植入的脉冲发生器(IPG)和连接电极阵列和IPG的引线；包括集成电极阵列和IPG的植入的微型刺激器；等)。补片的一个示例包括智能补片(SPR Therapeutics,Cleveland,Ohio)。电极阵列的一个示例包括柔性阵列和平坦阵列。本领域的技术人员将理解，任何数量的电极，例如一个或多个电极，可至少部分地被植入患者中。至少一个电极的引线可被植入在充分靠近支配BAT的神经的位置处，使得当被激活时，通过至少一个电极发送的信号充分被转移到邻近的神经，从而引起这些神经去极化。如上所述，电极可包括接收器电路，该接收器电路被构造成能够和与电极电子通信的控制器相互作用，使得控制器可控制电极的至少一些功能，例如电极的开/关状态和参数(诸如幅值、频率、序列长度等)的调整。
图10示出了可植入装置100的一个示例性实施方案，可植入装置100被构造成能够生成电信号并将电信号递送至组织诸如BAT。可植入装置100可包括联接到合适的电源或电池104(诸如锂电池)的外壳102、第一波形发生器106和第二波形发生器110。如图示实施方案中一样，电池104以及第一波形发生器和第二波形发生器可位于外壳102内。在另一个实施方案中，电池可位于外壳的外部并且以有线或无线的方式联接到其上。外壳102优选地由生物相容材料制成。第一波形发生器106和第二波形发生器110可电联接到电池104，并且由电池104供电。波形发生器106,110可为任何合适的类型，诸如由Texas Instruments(Dallas,TX)销售的型号为NE555的那些波形发生器。第一波形发生器106可被构造成能够生成第一波形或低频率调制信号108，并且第二波形发生器110可被构造成能够生成第二波形或载波信号112，其中第二波形或载波信号112具有高于第一波形108的频率。载波信号112可通过使用更少的能量使得更容易刺激BAT或刺激支配BAT的神经，和/或可使得电信号对于患者来说更舒适。如本文所讨论，第一波形108本身无法容易地穿过身体组织以有效刺激靶向神经。然而，第二波形112可有助于电信号穿透身体组织。第二波形112可连同第一波形108被施加至幅值调制器114，诸如由Texas Instruments以商品名On-Semi MC1496销售的调制器。
调制器114可被构造成能够生成经调制的波形116，其通过引线118被传递到一个或多个电极120。示出了四个电极，但是装置100可包括具有任何尺寸和形状的任何数量的电极。引线118可为柔性的，如图示实施方案中一样。电极120继而可被构造成能够将经调制的波形116施加至靶向神经122，以刺激靶向神经122。如图6和图11所示，第一波形108可为正方形波，并且第二波形112可为正弦信号。如本领域的技术人员将理解，调制第一波形108与第二波形112可导致具有图6中所示构造的经调制的波形或信号116。
如果将电极植入患者皮肤下，那么传递到植入的电极的波形可包括调制信号，但是不包括载波信号，因为如果植入的电极充分靠近BAT贮库，那么仅调制信号便可足以刺激靶。然而，传递到植入的电极的波形可包括调制信号和载波信号两者。
被构造成能够直接施加电信号以刺激神经的装置的多种示例性实施方案在以下专利中更详细地进行描述：2010年12月29日提交的名称为“Methods And Devices ForActivating Brown Adipose Tissue Using Electrical Energy”的美国专利公布2011/0270360；2005年1月26日提交的名称为“System And Method For Urodynamic EvaluationUtilizing Micro-Electronic Mechanical System”的美国专利公布2005/0177067；2006年12月7日提交的名称为“System And Method For Urodynamic Evaluation UtilizingMicro-Electro-Mechanical System Technology”的美国专利公布2008/0139875；2007年10月3日提交的名称为“Implantable Pulse Generators And Methods For SelectiveNerve Stimulation”的美国专利公布2009/0093858；2010年3月26日提交的名称为“Piezoelectric Stimulation Device”的美国专利公布2010/0249677；2004年6月24日提交的名称为“Low Frequency Transcutaneous Telemetry To Implanted MedicalDevice”的美国专利公布2005/0288740；2004年6月24日提交的名称为“Low FrequencyTranscutaneous Energy Transfer To Implanted Medical Device”的美国专利7,599,743；2004年6月24日提交的名称为“Transcutaneous Energy Transfer Primary CoilWith A High Aspect Ferrite Core”的美国专利7,599,744；2004年6月24日提交的名称为“Spatially Decoupled Twin Secondary Coils For Optimizing TranscutaneousEnergy Transfer(TET)Power Transfer Characteristics”的美国专利7,191,007；以及欧洲专利公布377695，其作为国际专利公布WO1989011701于2004年11月30公布并且名称为“Interrogation And Remote Control Device”。
在使用中，可植入电刺激装置的至少一个电极可放置在BAT贮库的区域中并且联接到信号发生器。如本领域的技术人员将理解，信号发生器可具有各种尺寸、形状和构造，并且可位于患者体外或类似于心脏起搏器而植入患者中。信号发生器可形成待递送至BAT的电信号，并且一旦被激活(例如，手动地、自动地等)就可连续。信号发生器可与患者皮肤外部的装置电子通信，以将其打开和关闭、调整信号特征等。外部装置可定位在患者皮肤附近，例如使用皮带、项链、衬衫或其它服装物品、家具或家具用品诸如椅子或枕头，或可远离患者皮肤一段距离，诸如位于与患者相同的房间或相同的建筑物的其它位置的源。电刺激装置可包括被构造成能够控制激活距离的电路，例如在进行通电和/或开始递送电信号时电刺激装置必须要多接近电源。对应地，外部装置可包括被构造成能够向电刺激装置的电路传递信号的发射器。如果植入，那么信号发生器可包括内部电源，例如电池、电容器、刺激电极、动能源，诸如位于被构造成在振动或以其它方式移动时在线圈内生成电信号的有线线圈内的磁体等。在一个实施方案中，电池可包括柔性电池，诸如可购自Solicore,Inc.(Lakeland,FL)的Flexion电池。在另一个实施方案中，电池可包括可注射纳米材料电池。电源可被构造成能够通过经皮手段(例如，通过经皮能量转移(TET)或感应耦合线圈)进行再充电，和/或可被构造成能够在延长的时间段(例如，数月或数年)内提供功率，不管电源要旨在为装置供电多长时间。在一些实施方案中，电源可被构造成能够在小于延长的时间段(例如，约7天)内提供电力，诸如如果电池是可替换的或可再充电的，和/或如果使用较小的较低功率电池可节省装置的固定部分(real estate)。在一些实施方案中，信号发生器可包括被构造成能够生成脉冲的电极补片板，从而消除对电池的需要。
如本领域的技术人员将理解，信号发生器和/或装置或外部装置的任何其它部分可被构造成能够测量和记录与BAT的激活有关的一个或多个物理信号。对于非限制性示例，物理信号可包括电压、电流、阻抗、温度、时间、水分、盐度、pH、激素或其它化学品的浓度等。可将所记录的物理信号呈现给患者的医生，以用于评估棕色脂肪激活的系统性能和疗效。另外，所记录的物理信号可用于闭环反馈构造，以允许装置，例如控制器，动态地调整用于治疗的电信号设置。
在一些实施方案中，可使用第一电信号和第二电信号来刺激BAT。第一电信号可被构造成能够刺激交感神经，并且第二电信号可被构造成能够抑制另一种神经类型，例如抑制副交感神经和/或感觉神经。第一电信号和第二电信号均可经皮递送，这可便于第一电信号和第二电信号的施加，其中通过使用经皮施加至患者的相同装置来允许递送第一电信号和第二电信号。在另一个实施方案中，可直接递送第一电信号和第二电信号两者，这可允许不引人注目的BAT刺激。施加第一电信号以刺激交感神经和施加第二电信号以抑制另一种神经类型的实施方案在2014年12月29日提交的名称为“Methods And Devices ForInhibiting Nerves When Activating Brown Adipose Tissue”的美国申请14/584,046中有进一步的描述，该专利据此全文以引用方式并入本文。
BAT和支配BAT的神经可各自经皮(例如，从患者的身体之外)或直接(例如，通过与其直接接触)刺激。对于皮下示例，刺激器可完全植入患者体内以与BAT贮库直接接触，从而允许BAT贮库的激活。对于另一个皮下示例，刺激器可完全植入患者体内以与支配BAT贮库的神经直接接触，从而允许神经的激活。对于经皮示例，刺激器可部分地植入患者体内以与BAT贮库直接接触，从而允许BAT贮库的激活，例如包括位于患者皮肤表面上的至少一个电极的体外皮肤补片，其中至少一个导体从至少一个电极延伸并且穿过皮肤表面到BAT贮库；包括位于患者皮肤表面上的至少一个电极的体外皮肤补片，其中至少一个发光光纤线从至少一个电极延伸并且通过皮肤表面到BAT贮库；等。对于另一个经皮示例，刺激器可部分地植入患者体内以与支配BAT贮库的神经直接接触，从而允许神经的激活，例如包括位于患者皮肤表面上的至少一个电极的体外皮肤补片，其中至少一个导电针从至少一个电极延伸并且穿过皮肤表面到神经；包括位于患者皮肤表面上的至少一个电极的体外皮肤补片，其中至少一个发光光纤线从至少一个电极延伸并且通过皮肤表面到神经；等。对于经皮示例，刺激器可位于接近BAT贮库的患者的体外，以允许其激活，例如，包括位于患者皮肤表面上的至少一个电极的体外皮肤补片，其中导电凝胶联接到至少一个电极，等。
以下示例提供与使用电能来激活BAT相关的方法和装置。本发明不一定受到以下示例中特别示出和描述内容的限制，除非所附权利要求有所指示。
实施例1
使用从10名人类尸体受检者，6名男性和4名女性获得的锁骨上脂肪贮库进行了研究，其中年龄范围在二十六到六十四岁(平均年龄37.8岁)，BMI范围在二十到三十一(平均BMI为23)。
图12示出了从受检者收集的组织样品的位点300。图12是在冷的环境中暴露于冷的黑色区域的受检者中的一个受检者的指示BAT的PET-CT扫描。在十个病例中有七个在该位点300处发现了BAT。在受检者内未发现BAT的三例情况是年龄在60岁以上，从而指示了年轻人内BAT存在的相关性。如下文进一步所讨论，通过确认指示BAT的UCP1的存在来在视觉上识别BAT，并且通过评估酪氨酸羟化酶(TH)来确认交感神经纤维的存在，以确定去甲肾上腺素能神经的量并且可视化其分布。
为了从受试者中的每个受试者收集组织样品，打开胸部，并且然后打开心包囊。在主动脉途径之后，到达正确的头臂干，并且解剖锁骨上脂肪贮库。将组织立即浸入4％的多聚甲醛(PFA)中并且在4℃下保持过夜。第二天，在大体解剖学水平上分析样品。
单个样品的平均尺寸约为3cm。将每一个样品分成1cm3的3片至4片，用于包含和制备组织学样品，并且随后进行免疫组织化学分析。
以下步骤是组织的脱水和石蜡包埋，以用于分节段。来自三个不同水平(相隔500μm)的节段是苏木精和伊红染色的，以评估形态、免疫组织化学和形态测量。所有观察均用尼康Eclipse 80i光学显微镜(Nikon,Japan)进行。
对于每一个节段级别，根据抗生物素蛋白-生物素复合物方法(ABC)如下处理3μm厚的脱蜡节段：1)在甲醇中用3％的过氧化氢阻断内源性过氧化物酶；2)正常血清(1:75)处理20分钟以减少非特异性背景；3)与主要抗体(UCP1和TH)在4℃下孵育过夜；4)与辅助IgG生物素缀合的抗体(1:200，Vector Labs(Burlingame,CA))孵育；5)ABC试剂盒(VectorLabs(Burlingame,CA))；以及6)用Sigma Fast 3,3'-二氨基联苯胺作为底物显示过氧化物酶的酶反应。最终，节段用苏木精复染色，并且装入Eukitt(Fluka,Heidelberg,Germany)。
观察到可视的神经丝束进入脂肪垫。存在与在锁骨上区域中收集的脂肪密切相关(靠近在下颈部发现的大脉管)的可解剖的神经丝束。在大多数情况下，可以在大片组织中分离可视的丝束。首先通过组织学(H&E)搜索多腔细胞来评估BAT的存在，然后通过对UCP1的免疫染色进行确认。在不同的受检者中发现不同程度的免疫反应性，范围从UCP1的小灶(small foci)轻微阳性到UCP1的较大量的强阳性。这种变化性可与个体差异有关，但是也可与不同参数有关(诸如环境条件以及与尸检时间相关的技术问题)。然而，不存在BAT的脂肪组织的宏观外观与其中通过组织学检查实际发现BAT的那些脂肪组织显示出一些共同特征。这些组织由小的小叶(lobuli)组成，特别是组织学允许在组织的核心中可视化较小尺寸的脂肪细胞。这是将这种组织从棕色样(发现于年轻人中)转化为更多的白色样形态(发现于老年人中)的过程中的可能的中间步骤，并且这与近来描述特定位置的BAT渐进损耗的数据一致。该转化可能主要由于从BAT朝WAT(转分化)的表型切换。
类似于动物模型(例如，大鼠的肩胛间BAT)，观察到在人类受检者中具有不同尺寸的神经在锁骨上位置进入脂肪垫。神经在靠近实质处可视化，并且很可能与脂肪组织本身具有功能性的相互作用。直径在100μm以下的神经对TH(交感神经纤维)呈强阳性，并且它们通常在小叶间位置中的组织的大脉管周围发现。观察到100μm以上(例如，500μm以上，800μm至1000μm的范围内等)的神经通常对TH呈阴性的。观察到这些神经中的一些对TH部分呈阳性，可能是因为在较大的神经中，不同的神经纤维类型以不同比例存在，从而支持交感神经和感觉纤维。视觉估计，最大尺寸为100μm的纤维的80％至90％对TH呈阳性。
观察到的交感神经位于BAT组织中。直接支配BAT的神经纤维的直径被识别为：轴突为0.14μm+/-0.05μm(n＝87)，并且静脉曲张直径为0.60μm+/-0.05μm(n＝238)。所有纤维的平均值被识别为是0.47μm+/-0.33μm。基于交感神经系统的结构，所测量的纤维为神经节后的小直径无髓鞘纤维。
实施例2
进行了一项检查狗的胫骨神经的经皮刺激的研究。神经电图(ENG)响应的等待时间用于计算传导速度。所使用的电极的直径为1.25英寸，覆盖表面积的圆形经皮电神经刺激(TENS)电极为7.92cm2。经刺激的纤维具有在2μm和6μm之间的直径，例如，有髓鞘纤维。施加的电信号具有在50mA至300mA范围内的峰值电流。在该研究中，安全地施加300mA的最大峰值电流，因为狗被麻醉。300mA的最大峰值电流通常不会施加至有意识的受检者，因为这可引起不适。对有意识的受检者的最大峰值电流可为约100mA。再次参见该研究，电流密度在6.31mA/cm2至37.9mA/cm2的范围内。图13示出所施加的正方形脉冲的神经电图(ENG)。图14示出交感神经系统(SNS)的ENG。
下面的表1示出胫骨神经经皮刺激的A/B纤维阈值。
表1
下面的表2示出经皮刺激能够刺激直径小于2μm的神经纤维。在表2中，A纤维和B纤维之间的截止值为20m/s，并且直径使用的转换因子为5m/s，传导速度等于1μm直径。如果电极构造优化，那么可刺激直径小于表2所示的纤维的纤维。
表2
结论
可将本文所公开的装置设计成单次使用后丢弃，或者可将它们设计成是多次使用的。然而，在任一种情况下，该装置可在至少使用一次后经过修复再利用。重新修复可包括以下步骤中的任意组合：拆卸该装置、之后进行清洁或替换特定零件、以及随后重新组装。特别地，可拆卸装置，并且可选择性地以任何组合形式替换或移除装置的任意数量的特定零件或部件。在清洁和/或替换特定部件时，可对装置进行重新组装以便随后在修复设施处使用或在外科规程之前即刻由手术团队使用。本领域的技术人员将理解，修复装置可利用多种技术来进行拆卸、清洁/替换和重新组装。此类技术的使用以及所得的修复装置均在本申请的范围内。
优选地，本文所述的发明将在使用之前进行处理。首先，获取新的或用过的器械，并且如果必要，则进行清洁。然后可对器械进行灭菌。在一种灭菌技术中，将该器械放置在闭合且密封的容器诸如塑料或TYVEK袋中。然后将容器和器械放置在可刺透该容器的辐射场诸如γ辐射、X射线或高能量电子中。辐射杀死器械上和容器中的细菌。然后可将经灭菌的器械储存在无菌容器中。密封容器使器械保持无菌，直到其在医疗设施中被打开。
优选对装置进行灭菌。这可通过本领域技术人员已知的任何数量的方法完成，包括β辐射或γ辐射、环氧乙烷、蒸汽以及液浴(例如冷浸)。对包括内部电路的装置进行灭菌的示例性实施方案在2008年2月8日提交的名称为“System And Method Of SterilizingAn Implantable Medical Device”的美国专利公布2009/0202387中更详细地进行了描述。如果植入，那么优选对装置进行气密地密封。这可通过本领域技术人员已知的任何数量的方法完成。
基于上述实施方案，本领域的技术人员将会认识到本发明的另外的特征和优点。因此，本发明不应受到已特定示出和描述内容的限制，除非所附权利要求有所指示。本文所引用的所有出版物和参考文献全文明确地以引用方式并入本文中。
Claims (20)
1.一种医疗方法，包括：
将装置定位成与患者的接近棕色脂肪组织(BAT)的贮库的组织接触；以及
激活所述装置以将电信号经皮递送至所述患者，以便激活所述BAT中的第一神经类型，而不激活所述BAT中的不同的第二神经类型，所述第一神经类型具有小于所述第二神经类型的直径，并且所述电信号具有至少约为50mA的峰值电流。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一神经类型包括交感神经，并且所述第二神经类型包括副交感神经。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一神经类型包括交感神经，并且所述第二神经类型包括感觉神经。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述电信号具有在约50mA至100mA范围内的峰值电流。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述电信号具有至少为10mA的电流。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述电信号具有小于约400μs的脉冲宽度。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述电信号被连续递送至所述患者至少一天。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，定位所述装置包括将所述装置的至少局部部分定位在所述患者的体外，所述方法还包括：
在递送所述电信号以便激活所述BAT中的所述第一神经类型之后，移除所述装置以使之不与所述患者的所述组织接触；
将所述装置重新定位成与所述患者的接近BAT的不同贮库的组织接触；以及
激活所述装置以将第二电信号递送至所述患者，以便激活在所述BAT的不同贮库中的所述第一神经类型，而不激活所述BAT的不同贮库中的不同的第二神经类型。
9.一种医疗方法，包括：
将装置定位成与患者的接近棕色脂肪组织(BAT)的贮库的组织接触；以及
激活所述装置以将电信号递送至所述患者，以便激活所述BAT中的无髓鞘神经元，而不激活所述BAT中的有髓鞘神经元，所述电信号具有至少为10mA的电流。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述有髓鞘神经元具有在约2μm至6μm范围内的直径。
11.根据权利要求9所述的方法，其中，所述电信号的峰值电流在约50mA至100mA的范围内。
12.根据权利要求9所述的方法，其中，所述电信号具有小于约400μs的脉冲宽度。
13.根据权利要求9所述的方法，其中，定位所述装置包括将所述装置经皮施加至所述患者的体外皮肤表面上。
14.根据权利要求9所述的方法，其中，定位所述装置包括将所述装置的局部部分皮下定位在所述患者体内。
15.根据权利要求9所述的方法，其中，定位所述装置包括将所述装置完全植入所述患者体内。
16.根据权利要求9所述的方法，其中，所述装置与所述患者的所述组织连续直接接触至少一天，其中所述装置将所述电信号连续递送至所述患者至少一天。
17.一种医疗设备，包括：
至少一个电极，所述至少一个电极被构造成能够直接接触患者的接近棕色脂肪组织(BAT)的贮库的组织，并且将电信号递送至所述患者，以便激活所述BAT中的第一神经类型，而不激活所述BAT中的不同的第二神经类型，所述第一神经类型具有小于所述第二神经类型的直径；和
至少一个信号发生器，所述至少一个信号发生器与所述至少一个电极电子通信并且被构造成能够生成由所述至少一个电极传送的所述电信号。
18.根据权利要求17所述的设备，其中，所述设备的整体被构造成能够植入所述患者体内，并且所述至少一个电极与所述BAT的贮库、所述第一神经类型和所述第二神经类型中的至少一者直接接触。
19.根据权利要求17所述的设备，其中，所述设备仅局部部分被构造成能够植入所述患者体内。
20.根据权利要求17所述的设备，其中，所述至少一个电极被构造成能够完全定位在所述患者的体外，并且被定位在所述患者的皮肤表面上。
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