CN107382809A - 一种维格列汀二聚体杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维格列汀二聚体杂质的制备方法，涉及化工医药技术领域，步骤如下：在碱性条件下，将维格列汀和维格列汀中间体(S)‑N‑氯乙酰基‑2‑氰基吡咯烷在催化剂作用下反应制得目标产物。本发明中原料易得，制备工艺简单，反应条件温和，制备的维格列汀杂质收率高，纯度高，其收率达87.0％，纯度达98.5％，可以用于维格列汀生产中的杂质定性和定量分析，从而可以更好的控制维格列汀的质量，提高药品的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种维格列汀二聚体杂质的制备方法。
背景技术
维格列汀(Vildagliptin)是诺华公司(Novartis)开发的一个二肽基酶IV型(DDP-IV)抑制剂，可用来治疗2型糖尿病。2007年9月被欧盟批准上市，2011年在中国上市。维格列汀，化学名为1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈，其化学结构式如下：
在维格列汀的质量标准中，其工艺杂质有以下几种：
1、维格列汀酰胺杂质，其结构式如下：
2、维格列汀二聚体杂质，其结构式如下：
3、维格列汀R-异构体杂质：1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(R)-甲腈
工艺杂质是制剂质量研究的关键因素之一。为了更好地对维格列汀的质量研究，非常有必要得到相应杂质的标准品，所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到维格列汀的质量及安全性。对于维格列汀杂质的合成意义重大，它可以用于维格列汀生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高维格列汀的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。目前，关于上述杂质的相关制备工艺在本领域中尚未有报道。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种维格列汀二聚体杂质的制备方法，制备原料易得，工艺简单，制得的维格列汀二聚体杂质收率高、纯度高。
本发明提出的一种维格列汀二聚体杂质的制备方法，其技术方案如下：
一种如式(Ⅰ)
所示的维格列汀二聚体杂质的制备方法，步骤如下：在碱性条件下，将维格列汀和维格列汀中间体(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷在催化剂作用下反应制得目标产物。
具体方案，步骤如下，将碳酸钾、催化剂和维格列汀溶于四氢呋喃中，将维格列汀中间体(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷溶于四氢呋喃中，并滴加到维格列汀溶液中，滴加完毕，回流反应，过滤，滤液浓缩至干，得目标产物粗品，纯化。
优选地，所述催化剂为碘化钾。
优选地，所述反应回流20-26h，优选24h。
优选地，所述维格列汀和维格列汀中间体的摩尔比为1：2-4。
优选地，所述维格列汀和碳酸钾的摩尔比为1：2-5。
优选地，所述纯化步骤如下：将目标产物粗品加饱和食盐水溶解，采用乙酸乙酯萃取，分去乙酸乙酯层，加二氯甲烷萃取，分去水层，合并二氯甲烷层，加饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加乙酸乙酯搅拌析晶，过滤，烘干，即得。
采用本发明的技术方案，其有益效果如下：本发明采用维格列汀和维格列汀中间体(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷作为原料，原料易得，制备工艺简单，反应条件温和，制备的维格列汀杂质收率高，纯度高，其收率达87.0％，纯度达98.5％，可以用于维格列汀生产中的杂质定性和定量分析，从而可以更好的控制维格列汀的质量，提高药品的安全性。
具体实施方式
实施例
本发明提出的一种维格列汀二聚体杂质的制备方法，其合成路线如下：
步骤如下：在碱性条件下，将维格列汀和维格列汀中间体(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷在催化剂作用下反应制得目标产物。
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本发明提出的一种维格列汀二聚体杂质的制备方法，步骤如下：
将碳酸钾、催化剂和维格列汀溶于四氢呋喃中，维格列汀和碳酸钾的摩尔比为1：2，将维格列汀中间体(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷溶于四氢呋喃中，并滴加到维格列汀溶液中，维格列汀和维格列汀中间体(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的摩尔比为1：2，滴加完毕，回流反应20h，过滤，滤液浓缩至干，得目标产物粗品，纯化。
实施例2
本发明提出的一种维格列汀二聚体杂质的制备方法，步骤如下：
将碳酸钾、催化剂和维格列汀溶于四氢呋喃中，维格列汀和碳酸钾的摩尔比为1：4，将维格列汀中间体(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷溶于四氢呋喃中，并滴加到维格列汀溶液中，维格列汀和维格列汀中间体(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的摩尔比为1：3.5，滴加完毕，回流反应22h，过滤，滤液浓缩至干，得目标产物粗品；将目标产物粗品加饱和食盐水溶解，采用乙酸乙酯萃取，分去乙酸乙酯层，加二氯甲烷萃取，分去水层，合并二氯甲烷层，加饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加乙酸乙酯搅拌析晶，过滤，烘干，即得。
实施例3
本发明提出的一种维格列汀二聚体杂质的制备方法，步骤如下：
将碳酸钾、催化剂和维格列汀溶于四氢呋喃中，维格列汀和碳酸钾的摩尔比为1：5，将维格列汀中间体(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷溶于四氢呋喃中，并滴加到维格列汀溶液中，维格列汀和维格列汀中间体(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的摩尔比为1：4，滴加完毕，回流反应26h，过滤，滤液浓缩至干，得目标产物粗品；将目标产物粗品加饱和食盐水溶解，采用乙酸乙酯萃取，分去乙酸乙酯层，加二氯甲烷萃取，分去水层，合并二氯甲烷层，加饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加乙酸乙酯搅拌析晶，过滤，烘干，即得。
实施例4
本发明提出的一种维格列汀二聚体杂质的制备方法，步骤如下：
向250mL三口瓶中加入100mL四氢呋喃，5g维格列汀，6.8g碳酸钾，0.22g碘化钾，室温搅拌溶解；将8.5g维格列汀中间体(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷溶于50mL四氢呋喃中，缓慢滴加至反应瓶中。滴加完毕，回流反应24h，过滤，滤液浓缩至干，加100mL饱和食盐水溶解，加乙酸乙酯萃取三次，分去乙酸乙酯层，加二氯甲烷萃取三次，分去水层，合并二氯甲烷层，加50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加20mL乙酸乙酯搅拌析晶6小时，过滤，烘干，得白色固体维格列汀二聚体杂质6.3g，经检测，收率达87.0％，纯度达98.5％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种如式(Ⅰ)
所示的维格列汀二聚体杂质的制备方法，其特征在于，步骤如下：在碱性条件下，将维格列汀和维格列汀中间体(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷在催化剂作用下反应制得目标产物。
2.如权利要求1所述的一种维格列汀二聚体杂质的制备方法，其特征在于，步骤如下，将碳酸钾、催化剂和维格列汀溶于四氢呋喃中，将维格列汀中间体(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷溶于四氢呋喃中，并滴加到维格列汀溶液中，滴加完毕，回流反应，过滤，滤液浓缩至干，得目标产物粗品，纯化。
3.如权利要求2所述的一种维格列汀二聚体杂质的制备方法，其特征在于，所述催化剂为碘化钾。
4.如权利要求2所述的一种维格列汀二聚体杂质的制备方法，其特征在于，所述反应回流20-26h，优选24h。
5.如权利要求2所述的一种维格列汀二聚体杂质的制备方法，其特征在于，所述维格列汀和维格列汀中间体的摩尔比为1：2-4。
6.如权利要求2所述的一种维格列汀二聚体杂质的制备方法，其特征在于，所述维格列汀和碳酸钾的摩尔比为1：2-5。
7.如权利要求2所述的一种维格列汀二聚体杂质的制备方法，其特征在于，所述纯化步骤如下：将目标产物粗品加饱和食盐水溶解，采用乙酸乙酯萃取，分去乙酸乙酯层，加二氯甲烷萃取，分去水层，合并二氯甲烷层，加饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加乙酸乙酯搅拌析晶，过滤，烘干，即得。
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| CN105330580A (zh) * | 2015-10-27 | 2016-02-17 | 石家庄康贺威药业有限公司 | 一种维格列汀化合物及其制备方法 |
| CN106966974A (zh) * | 2017-03-21 | 2017-07-21 | 上海应用技术大学 | 一种喹啉衍生物的制备方法 |
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