CN107365811A - 利用游动放线菌发酵生产雷帕霉素的工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利用游动放线菌发酵生产雷帕霉素的工艺，具有以下步骤：①将游动放线菌接种至斜面培养基中，经斜面培养，得到斜面菌种；②将斜面菌种接种至一级种子培养基中，经一级种子培养，得到一级种子；③将一级种子接种至二级种子培养基中，经二级种子培养，得到二级种子；④将二级种子接种至基础发酵培养基中，经发酵培养48h或者96h后补加鱼粉0.1～0.5%和丙氨酸0.01～0.05%中的一种或者两种以及葡萄糖0.1～0.2%，继续发酵培养至第10天，得到含有雷帕霉素的发酵液。本发明通过在发酵培养一段时间后补加葡萄糖以及鱼粉和/或丙氨酸，能够更多地合成雷帕霉素，最高可达1000μg/mL以上的含量。

Description

利用游动放线菌发酵生产雷帕霉素的工艺
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种利用游动放线菌发酵生产雷帕霉素的工艺。
背景技术
雷帕霉素（Rapamycin）现称为西罗莫司（Sirolimus），是1975年由Veniza等分离得到的吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）所产的大环内酯类抗生素。经过多年的研究，雷帕霉素现已被开发成为临床使用的强效免疫抑制剂。同时以雷帕霉素为前提，化学修饰合成的一些结构新颖衍生物，被发现免疫抑制、抗癌、抗帕金森氏症与艾滋病等方面上，具有新的治疗作用，其中其合成物Temsirolimus、Everolimus、AP23573已作为抗肿瘤靶向新药进行临床研究，雷帕霉素在医药应用领域具有广泛前景。
目前雷帕霉素的生产主要是微生物发酵法，包括采用吸水链霉菌发酵（参见中国专利文献CN101486976A、CN103555785A等）和采用游动放线菌发酵（参见中国专利文献CN103740614A、CN103740781A）。
期刊文献《“游动放线菌产雷帕霉素的发酵工艺改进”，陈昌发等，中国医药工业杂志，45（10），第925-928页，2014年》公开了一种以游动放线菌Actinoplanes sp.SIPI-8011为出发菌株，通过优化发酵培养基组分及含量，从而提高雷帕霉素产量的工艺。其中，基础发酵培养基为：玉米淀粉1.4%，葡萄糖3.5%，玉米浆干粉0.8%，棉籽蛋白粉0.8%，磷酸二氢钾0.4%，豆油0.4%，泡敌0.3%，碳酸钙0.3%，pH值为6.9。通过在基础发酵培养基中添加甘油0.5%、甘露醇1.5%以及甜菜碱0.1%后得到优化发酵培养基，从而可以提高31.7%的含量，最高含量可达920μg/mL。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种能够获得较高含量的利用游动放线菌发酵生产雷帕霉素的工艺。
实现本发明目的的技术方案是：一种利用游动放线菌发酵生产雷帕霉素的工艺，具有以下步骤：
①将游动放线菌接种至斜面培养基中，经斜面培养，得到斜面菌种；
②将步骤①得到的斜面菌种接种至一级种子培养基中，经一级种子培养，得到一级种子；
③将步骤②得到的一级种子接种至二级种子培养基中，经二级种子培养，得到二级种子；
④将步骤③得到的二级种子接种至基础发酵培养基中，经发酵培养48h或者96h后补加鱼粉0.1～0.5%和丙氨酸0.01～0.05%中的一种或者两种以及葡萄糖0.1～0.2%，继续发酵培养至第10天，得到含有雷帕霉素的发酵液。
上述步骤④中所述的基础发酵培养基包括下述重量百分比的组分：玉米淀粉1.0～2.0%，玉米浆干粉0.1～1.0%，葡萄糖1.5～4.0%，棉籽蛋白粉0.1～1.0%，碳酸钙0.1～0.5%，磷酸二氢钾0.1～0.5%，豆油0.1～0.5%，泡敌0.1～0.5%，其余为纯化水；所述的基础发酵培养基的pH值为6.5～7.0。
上述步骤①中所述的游动放线菌为Actinoplanes sp.SIPI-8011。
上述步骤①中所述的斜面培养基包括下述重量百分比的组分：可溶性淀粉1.5～2.5%，酵母提取物0.1～1.0%，葡萄糖0.5～2.0%，碳酸钙0.1～0.5%，琼脂粉1.5～2.5%，其余为纯化水；所述的斜面培养基的pH值为7.0～7.2。
上述步骤①中所述的斜面培养具体方法如下：将游动放线菌接种至新准备的平板中，接种铲涂抹均匀后再用牙签刮匀，放入25～35℃的生化培养箱中培养7～9天，待斜面完全被孢子覆盖，颜色为浅红色或红色后，得到斜面菌种，即刻使用或贮存于4℃的环境下。
上述步骤②中所述的一级种子培养基包括下述重量百分比的组分：可溶性淀粉1.5～2.5%，玉米浆干粉0.1～1.0%，葡萄糖0.5～2.0%，干酵母粉0.1～1.0%，甘油0.1～0.5%，花生粕0.1～1.0%，碳酸钙0.1～0.5%，其余为纯化水；所述的一级种子培养基的pH值为7.0～7.2。
上述步骤②中所述的一级种子培养具体方法如下：在培养好的斜面菌种上用接种铲刮取拇指大小孢子接入装有20～50mL一级种子培养基的250mL摇瓶中，置25～35℃摇床培养3～5天，摇床转速220～250rpm，待外观红浓稠挂壁良好，镜检菌丝呈网，着色深，分枝多，菌丝粗长。
上述步骤③中所述的二级种子培养基包括下述重量百分比的组分：玉米淀粉1.0～2.0%，玉米浆干粉0.1～1.0%，葡萄糖1.5～4.0%，棉籽蛋白粉0.1～1.0%，碳酸钙0.1～0.5%，磷酸二氢钾0.1～0.5%，其余为纯化水；所述的二级种子培养基的pH值为6.5～7.0。
上述步骤③中所述的二级种子培养具体方法如下：将得到的一级种子按照3%～10%的接种量接入装有20～50mL二级种子培养基的250mL摇瓶中，置25～35℃摇床上培养2～4天，摇床转速220～250rpm，得到二级种子。
本发明具有的积极效果：（1）本发明通过大量实验惊讶地发现在发酵培养一段时间后补加葡萄糖以及鱼粉和/或丙氨酸，能够获得较高含量的雷帕霉素，其中前期的葡萄糖能够使菌种快速增长，达到更高的菌体密度，而补加的葡萄糖则能够有效控制发酵液的pH值，更利于雷帕霉素的产生，而补加鱼粉和/或丙氨酸能够有效调节微生物的生长和代谢，使微生物生长变得缓慢，但次级代谢变得旺盛，从而更多地合成雷帕霉素。（2）另外，补加的时间对于雷帕霉素含量也有一定影响，补加过早效果相对差些，以发酵培养96h补加为最佳，其能够获得1000μg/mL以上的含量。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的利用游动放线菌发酵生产雷帕霉素的工艺具有以下步骤：
①斜面培养：将游动放线菌接种至新准备的平板中，接种铲涂抹均匀后再用牙签刮匀，放入28℃的生化培养箱中培养8天，待斜面完全被孢子覆盖，颜色为浅红色或红色后，得到斜面菌种，即刻使用或贮存于4℃的环境下。
本实施例采用的游动放线菌为Actinoplanes sp.SIPI-8011。
本实施例的斜面培养基包括下述重量百分比的组分：可溶性淀粉2.0%，酵母提取物0.5%，葡萄糖1.0%，碳酸钙0.1%，琼脂粉1.6%，其余为纯化水；该斜面培养基的pH值为7.0。
②一级种子培养：在培养好的斜面菌种上用接种铲刮取拇指大小孢子接入装有30mL一级种子培养基的250mL摇瓶中，置28℃摇床培养4天，摇床转速220rpm，待外观红浓稠挂壁良好，镜检菌丝呈网，着色深，分枝多，菌丝粗长。
本实施例的一级种子培养基包括下述重量百分比的组分：可溶性淀粉1.5%，玉米浆干粉0.5%，葡萄糖1.0%，干酵母粉0.5%，甘油0.5%，花生粕0.5%，碳酸钙0.2%，其余为纯化水；该一级种子培养基的pH值为7.0。
③二级种子培养：将得到的一级种子按照6%的接种量接入装有30mL二级种子培养基的250mL摇瓶中，置28℃摇床上培养3天，摇床转速220rpm，得到二级种子。
本实施例的二级种子培养基包括下述重量百分比的组分：玉米淀粉1.4%，玉米浆干粉1.0%，葡萄糖3.5%，棉籽蛋白粉0.8%，碳酸钙0.3%，磷酸二氢钾0.4%，其余为纯化水；该二级种子培养基的pH值为6.9。
④发酵培养：将得到的二级种子按照6%的接种量接入装有30mL基础发酵培养基的250mL摇瓶中，置28℃摇床上培养，摇床转速220rpm，96h开始添加葡萄糖0.1%、鱼粉0.05%以及丙氨酸0.05%，继续发酵培养6d，得到含有雷帕霉素的发酵液。
本实施例的基础发酵培养基包括下述重量百分比的组分：玉米淀粉1.4%，玉米浆干粉1.0%，葡萄糖3.5%，棉籽蛋白粉0.8%，碳酸钙0.3%，磷酸二氢钾0.4%，豆油0.4%，泡敌0.2%，其余为纯化水；该基础发酵培养基的pH值为6.9。
测量步骤④得到的发酵液的pH值，结果为6.63。
另取发酵液适量，加入等体积丙酮，室温浸泡24h，离心，取上清液，过滤，滤液用HPLC测定雷帕霉素的含量，结果为1065μg/mL。
HPLC色谱条件见表1。
表1
色谱柱 C18柱（4.6mm×150mm，5μm）
流动相 65%乙腈
流速 1mL/min
柱温 50℃
检测波长 278nm
进样量 20μL
（实施例2～实施例6）
各实施例的工艺与实施例1基本相同，不同之处在于步骤④的发酵过程中添加的组分和添加时间，具体见表2。
表2
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例5
添加时间 96h 96h 96h 48h 48h 48h
添加组分 葡萄糖0.1%+鱼粉0.05%+丙氨酸0.05% 葡萄糖0.1%+鱼粉0.05% 葡萄糖0.1%+丙氨酸0.05% 葡萄糖0.1%+鱼粉0.05%+丙氨酸0.05% 葡萄糖0.1%+鱼粉0.05% 葡萄糖0.1%+丙氨酸0.05%
含量 1123μg/mL 1065μg/mL 1088μg/mL 950μg/mL 892μg /mL 922μg/mL
（对比例1）
本对比例的工艺与实施例1基本相同，不同之处在于步骤④的发酵过程不添加任何组分，具体见表3。
（对比例2～对比例7）
各对比例的工艺与实施例1基本相同，不同之处在于步骤④的发酵过程中添加的组分和添加时间，具体见表3。
表3
对比例1 对比例2 对比例3 对比例4 对比例5 对比例6 对比例7
添加时间 不添加 96h 96h 96h 48h 48h 48h
添加组分 不添加 葡萄糖0.1% 鱼粉0.05% 丙氨酸0.05% 葡萄糖0.1% 鱼粉0.05% 丙氨酸0.05%
含量 515μg/mL 712μg/mL 624μg/mL 617μg/mL 637μg/mL 604μg/mL 608μg/mL

Claims (5)

1.一种利用游动放线菌发酵生产雷帕霉素的工艺，其特征在于具有以下步骤：
①将游动放线菌接种至斜面培养基中，经斜面培养，得到斜面菌种；
②将步骤①得到的斜面菌种接种至一级种子培养基中，经一级种子培养，得到一级种子；
③将步骤②得到的一级种子接种至二级种子培养基中，经二级种子培养，得到二级种子；
④将步骤③得到的二级种子接种至基础发酵培养基中，经发酵培养48h或者96h后补加鱼粉0.1～0.5%和丙氨酸0.01～0.05%中的一种或者两种以及葡萄糖0.1～0.2%，继续发酵培养至第10天，得到含有雷帕霉素的发酵液。
2.根据权利要求1所述的利用游动放线菌发酵生产雷帕霉素的工艺，其特征在于：上述步骤①中所述的斜面培养基包括下述重量百分比的组分：可溶性淀粉1.5～2.5%，酵母提取物0.1～1.0%，葡萄糖0.5～2.0%，碳酸钙0.1～0.5%，琼脂粉1.5～2.5%，其余为纯化水；所述的斜面培养基的pH值为7.0～7.2。
3.根据权利要求1所述的利用游动放线菌发酵生产雷帕霉素的工艺，其特征在于：上述步骤②中所述的一级种子培养基包括下述重量百分比的组分：可溶性淀粉1.5～2.5%，玉米浆干粉0.1～1.0%，葡萄糖0.5～2.0%，干酵母粉0.1～1.0%，甘油0.1～0.5%，花生粕0.1～1.0%，碳酸钙0.1～0.5%，其余为纯化水；所述的一级种子培养基的pH值为7.0～7.2。
4.根据权利要求1所述的利用游动放线菌发酵生产雷帕霉素的工艺，其特征在于：上述步骤③中所述的二级种子培养基包括下述重量百分比的组分：玉米淀粉1.0～2.0%，玉米浆干粉0.1～1.0%，葡萄糖1.5～4.0%，棉籽蛋白粉0.1～1.0%，碳酸钙0.1～0.5%，磷酸二氢钾0.1～0.5%，其余为纯化水；所述的二级种子培养基的pH值为6.5～7.0。
5.根据权利要求1至4之一所述的利用游动放线菌发酵生产雷帕霉素的工艺，其特征在于：上述步骤④中所述的基础发酵培养基包括下述重量百分比的组分：玉米淀粉1.0～2.0%，玉米浆干粉0.1～1.0%，葡萄糖1.5～4.0%，棉籽蛋白粉0.1～1.0%，碳酸钙0.1～0.5%，磷酸二氢钾0.1～0.5%，豆油0.1～0.5%，泡敌0.1～0.5%，其余为纯化水；所述的基础发酵培养基的pH值为6.5～7.0。
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